MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

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1 MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
E’ un gas. La sua concentrazione è circa nM. E’ un radicale. Effetti biologici Dilatazione vasi sanguigni (abbassamento della pressione sanguigna) Inibizione aggregazione piastrinica Contrazione muscolatura liscia Risposta infiammatoria ed immune Neurotrasmissione

2 “Il Sandwich di Furchgott”

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4 Metabolismo del GMPc

5 NO-sintasi epiteliale (NOe)

6 Metabolismo dell’NO

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9 NO-Sintasi neuronale (NOSn)
NMDA: n-metil-dAspartato uno dei tre recettori ionotropi postsinaptici per il glutammato Il recettore noNMDA è attivato da glutammato, AMPA e kainato

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12 Attivatori sintesi NO ACH , Adenin nucleotidi , Trombina, Sostanza P, Bradichinina, Arginina e Peptidi, Colecistochinina, Insulina, VIP, Vasopressina, Glicina, β-adrenergici, Prostaciclina, Leukotrieni, Acido arachidonico, Serotonina, Istamina, Noradrenalina (α2 ), NMDA, Quisqualato, Kainato, Pentilentetrazolo, Mellitina, Palitossina, Acidi Grassi, Nitrati e Nitriti, Ergonovina , Armalina Farmaci che liberano NO: trinitrina, amilnitrito.. Ipossia, Aumento di flusso, Farmaci che prolungano l’azione dell’NO: inibitori delle fosfodiesterasi (sindenafil..)

13 OSSIDO NITRICO (NO) Esistono varie isoforme di NOS, con differente distribuzione tessutale: nNOS = NOS neuronale,costitutiva; la sua attività è legate alle alte concentrazioni cellulari di ioni calcio; eNOS = NOS endoteliale, costitutiva. La sua azione dipende dalla concentrazione di ioni calcio, che a sua volte è influenzata da altri fattori (es. bradichinina). 3. iNOS = NOS inducibile; presente in molti tipi cellulari, quali epatociti, cellule cardiache, epitelio respiratorio. iNOS è anche rappresentato nell’endotelio, nelle cellule muscolari lisce e nei macrofagi.

14 Costitutiva Inducibile
Differenze e similitudini fra le diverse NO sintasi Costitutiva Inducibile Citoplasmatica Citoplasmatica NADPH dipendente NADPH dipendente Diossigenasi Diossigenasi Inibita analoghi arginina Inibita analoghi arginina Ca++/calmudulina dipend Ca++/calmudulina indip. Libera picomoli di NO Libera nanomoli di NO Rilascio short-lasting Rilascio long-lasting Insensibile ai glucocorti Induzione inibita dai glu- coidi cocoticoidi

15 EFFETTI FISIOLOGICI NELL’OSSIDO NITRICO
Sistema muscolare: miorilassante (liscio) Sistema circolatorio: vasodilatatore Sistema nervoso: molecola segnale-memoria a lungo termine Sistema immunitario: agente battericida; inibitore della replicazione virale Sistema digestivo: media la dilatazione stomaco

16 SISTEMA IMMUNITARIO

17 A livello vascolare

18 A livello centrale

19 MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEI LIVELLI DI OSSIDO NITRICO
Farmaci che potenziano la trasmissione nitrinergica 1) Precursori L-arginina, l-ornitina 2) Rilascianti NO: a) per aumento del [Ca2+]i Agonisti di R accoppiati a generazione di IP3, calcio ionofori b)per stimolazione della iNOS LPS, IL-1b, TNF-a, interferone g 3) Farmaci che liberano NO Na nitroprussiato, nitriti e nitrati organici Farmaci che inibiscono la trasmissione nitrinergica 1) F. che inibiscono la NOS 2) F. che inibiscono la guanilato ciclasi 3) F che inibiscono la G chinasi

20 Nitrovasodilatatori Solido Liquido Liquido volatile Profarmaco