Meccanismi di resistenza alle terapie “targeted”

Presentazione sul tema: "Meccanismi di resistenza alle terapie “targeted”"— Transcript della presentazione:

1 Meccanismi di resistenza alle terapie “targeted”

2 Concetto di medicina personalizzata
(valido sopratutto al momento in oncologia) Approccio mirato del trattamento dei pazienti: Diagnosi molecolare: identificazione del bersaglio Farmaco contro il bersaglio Esempio: mutazioni attivanti chinasi nei tumori EGFR, HER2, BCR-ABL, ALK, JAK2, BRAF Small molecule dirette contro la chinasi Trattamento dei pazienti con quella specifica mutazione Remissione clinica

3 “targeted therapy” e resistenza
In alcuni casi (esempio leucemia mieloide cronica causata da BCR-ABL) la terapia contro l’oncogene attivato causa remissione durevole della malattia o guarigione Nella maggior parte dei casi purtroppo si verifica acquisizione di resistenza al farmaco ed il tumore progredisce Fenomeno simile si è osservato anche in passato con I trattamenti antitumorali basati sulla chemioterapia

4 Modalità di resistenza
Innata Il paziente è intrinsecamente resistente Dovuta ad una rapida risposta adattativa Acquisita Selezione di una rara cellula intrinsecamente resistente Induzione di mutazioni de novo che portano a resistenza

5 Differenza fra resistenza alla chemioterapia e resistenza alla terapia “targeted”
Chemioterapici: meccanismo d’azione molto “vago” (antimitotici, inibitori della replicazione del DNA ecc…) Vari meccanismi di resistenza descritti, nessuno ha portato alla generazione di farmaci anti-resistenza Targeted therapy: identificati meccanismi di resistenza, in alcuni casi generati farmaci anti-resistenza di 2 generazione usati in clinica

6 Strategie per l’identificazione di meccanismi di resistenza
Studi in modelli cellulari Generazione di linee farmaco-resistenti da linee sensibili, comparazione Screening genetici Studi su materiale da pazienti Confronto fra materiale del tumore primario e quello post-trattamento e recidiva Questi studi hanno generato risultati sovrapponibili in diversi casi meccanismi genetici meccanismi epigenetici

7 Meccanismi generali di resistenza

8 Meccanismi genetici

9 Tumori esprimenti EGFR attivato
Tumori polmonari: una piccola frazione ha mutazioni attivanti del recettore dell’EGF (EGFR), che li rende sensibili all’inibizione di questo recettore da farmaci (erlotinib, gefitinib) Nella maggior parte dei casi, entro 12 mesi I pazienti diventano resistenti al trattamento: Alterazioni a carico dell’EGFR Attivazione compensatoria di altri RTK (receptor tyrosine kinase)

10 Alterazioni dell’EGFR
EGFRT790M: la mutazione aumenta l’affinità del recettore per ATP -> inibitori (che sono competitori per legame dell’ATP) sono molto meno efficaci nell’inibire l’attività chinasica Soluzione: nuove molecole inibitori irreversibili di EGFR (quindi in grado di inibire EGFRT790M malgrado la sua maggiore affinità per l’ATP) Nuovo problema: il trattamento con inibitori irreversibili porta all’amplificazione dell’allele T790M che causa resistenza

11 Altre alterazioni EGFR attivato è a monte di un circuito di trasduzione del segnale che include le chinasi PI3K-AKT Mutazioni attivanti di HER2 possono determinare la resistenza ad inibitori di EGFR, by-passando la necessità di attivare EGFR in quanto esse stesse portano ad attivazione di PI3K-AKT Potenziale soluzione: inibitori di HER2

12 Alterazioni della chinasi ALK
5% dei tumori polmonari: presenza delle proteina di fusione ELM4-ALK che porta ad attivazione della chinasi ALK Crizotinib: inibitore di ALK, effetti clinici fortissimi e selettivi nei pazienti con questo tipo di alterazione Resistenza: Mutazioni in ALK che bloccano il legame all’inibitore Amplificazioni di ALK Soluzioni: strategia di favorire la degradazione della proteina di fusione inibendo la chaperonina hsp90 che stabilizza la proteina di fusione stessa

13 Resistenza ad inibitori di MET
MET è un oncogene coinvolto nel processo di metastatizzazione, inibitori di MET sono in sperimentazione clinica Resistenza: Mutazioni di MET Iperespressione di EGFR (segnale a monte), oppure mutazioni che portano all’attività di BRAF (segnale a valle) Soluzione: In modelli preclinici la combinazione di inibitori di MET e EGFR blocca la emergenza di resistenza

14 Inibitori di HER2 Amplificazione di HER2 definisce un subset di tumori mammari Anticorpi o piccole molecole contro HER2 sono approvati in clinica >50% dei tumori con amplificazioni di HER2 sono resistenti ad inibitori Resistenza: Forma tronca di HER2 che non può essere bloccata da anticorpi Attivazione di PI3K da mutazione della chinasi stessa o da inattivazione di PTEN

15 Resistenza ad inibitori di RAF ed il circuito ras-raf-mapk
RAF agisce a valle di ras ed a monte delle MAPK Mutazioni di RAF sono presenti nel 50% dei melanomi Inibitori di RAF inducono risposte iniziali molto forti nei pazienti, seguite da resistenza Resistenza Mutazioni di RAF Mutazioni a monte o a valle di RAF

16 Resistenza

17 Meccanismi non genetici

18

19 Come superare la resistenza