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La scomparsa del farmaco dall’organismo viene detta
clearance (Cl), definita come la quantita’ di plasma in cui la conc. del farmaco viene eliminata in un minuto un calcolo piu’ appropriato del Vd e’: Vd = Cl/Ke Conoscendo Vd, la dose da somministrare endovena per ottenere un picco ematico X e’: D = Vd x X Se si utilizzano le altre vie di somministrazione e’ necessario tener conto della biodisponibilita’
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In terapia viene considerata una concentrazione
ematica minima di farmaco che e’ necessaria per ottenere l’effetto terapeutico ed una massima oltre la quale insorgono effetti tossici o collaterali o perche’ e’ stato raggiunto l’effetto massimo. Generalmente i livelli ematici del farmaco vengono mantenuti entro questi due limiti, regolando la dose iniziale ed il ritmo posologico. E’ necessario quindi conoscere il volume di distribuzione (Vd) e la clearance (Cl) del farmaco.
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Per ottenere le concentrazioni ematiche
del farmaco costanti: a) picco ematico desiderato con una singola iniezione endovena e mantenimento con perfu- sione endovena lenta ad una velocita’ pari a Vm = X x Cl b) se si inizia direttamente con perfusione alla Vm si otterra’ una conc. ematica uguale a X dopo un tempo inferiore a 5 x t ½
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c) per somministrazioni singole ripetute nel tempo
la con. ematica ha un andamento a dente di sega, il valore medio cresce nel tempo stabilizzandosi dopo 5 x t 1/2 e X = Vm/ (ke x Vd) La concentrazione tissutale rispecchia fedelmente la conc. plasmatica del farmaco solo nel caso che questo sia liberamente diffusibile fra i vari com- partimenti. Per la maggior parte di farmaci il legame al bersa- glio e’ di tipo reversibile e quindi dipendente con- tinuamente dalla conc. del farmaco nel sito di azio- ne.
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Esistono sostanze che agiscono legandosi irreversi-
bilmente ad una struttuta biologica, in questo caso la durata dell’effetto dipende dalla emivita biologica del bersaglio e non dalla t 1/2 del farmaco
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L’AUC (area sotto la curva) rappresenta la quantita’ totale di farmaco assorbito;
Dose somministrata/AUC = biodisponibilita’ del farmaco Cmax: picco ematico o conc. ematica massima La conc. ematica ha una fase di crescita fino alla Cmax, che e’ funzione della cinetica di as-sorbimento ed una fase di diminuzione che dipende dall’eliminazione. Possiamo avere una cinetica di entrata di ordine 0 (velocita’
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costante nel tempo, sistemi a rilascio costante mediante pompe)
Cinetica di eliminazione di ordine 0 quando il farmaco viene eliminato per trasporto attivo e la sua conc. e’ tale da saturare tutti i carriers. Piu’ spesso il farmaco entra ed esce dal plasma con una velocita’ proporzionale alla sua conc. nel sito di somministrazione e nel plasma. I due fenomeni hanno allora un andamento esponenziale di tipo: Ct = Co x e –kt (cinetica di ordine 1)
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Ct = conc. ematica al tempo t Co = conc. ematica al tempo 0
Si possono cosi’ calcolare le rispettive k (ka e ke) conoscendo l’emivita (t1/2) di assorbimento e la t1/2 di eliminazione (tempo necessario per ridurre al 50% la conc. ematica K x t1/2 = 0.693 Le cinetiche di primo ordine sono delle rette se si grafica il logaritmo della conc. in funzione del tempo
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Somministrazioni ripetute
Tempo (emivite) B Somministrazioni ripetute A: Separando le somministrazioni con un intervallo sufficientemente lungo non si ha sommazione degli effetti delle dosi successive
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Somministrazioni ripetute
B: somministrazioni ravvicinate danno luogo ad accumulo. B Tempo (emivite)
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Rappresentazione schematica delle interrelazioni tra
SITO D’AZIONE DEPOSITI TISSUTALI “RECETTORI” TESSUTI (Polmoni) Libero Legato Libero Legato Circolazione Sistemica Farmaco libero ESCREZIONE F Farmaco legato Metaboliti BIOTRASFORMAZIONE ESCREZIONE Rappresentazione schematica delle interrelazioni tra assorbimento, distribuzione, legame, biotrasformazione ed escrezione di un farmaco e dalla sua concentrazione nel suo sito d’azione
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