EFFETTO DELL’ETA’ SUL METABOLISMO EPATICO NEL RATTO E NELL’UOMO

Presentazione sul tema: "EFFETTO DELL’ETA’ SUL METABOLISMO EPATICO NEL RATTO E NELL’UOMO"— Transcript della presentazione:

1 EFFETTO DELL’ETA’ SUL METABOLISMO EPATICO NEL RATTO E NELL’UOMO
) C= CYP1A1 nel ratto D= UDPGT II nel ratto

2 Citocromo P450, induttori Il metabolismo puo’ essere la principale clearance di alcuni farmaci e quindi determinarne la durata di azione; il metabolita, inoltre, puo’ avere effetti farmacologici diversi dalla sostanza da cui e’ derivato. Eventuali variazioni dei livelli degli enzimi metabolizzanti possono determinare variazioni quantitative e qualitative dell’effetto dei farmaci. I citocromi P450 possono subire un incremento di sintesi e quindi di attivita’ per somministrazione ad animali e all’uomo di molte sostanze farmacologiche e di xenobiotici. Il pretrattamento con pentobarbital riduce l’effetto, sonno, dell’animale, facendo diminuire piu’ rapidamente (aumento della Ke) la concentrazione ematica del farmaco; questa diminuzione e’ dovuta ad un aumento dell’attivita’ metabolizzante (induzione enzimatica) dei citocromi P450 (CitP450).

3

4 Il fenobarbital che produce anch’esso un aumento di CIP450, riduce la concentrazione ematica e l’effetto farmacologico della bis-idros-sicumarina (anticoagulante). Anche per il benzo(a)pirene, uno dei principali idrocarburi aromatici policiclici, e’ un induttore enzimatico e fu proprio mediante l’uso di questo xenobiotico che fu fatta una prima suddivisione dei CIT450 in due grandi famiglie discriminando fra i citocromi indotti da fenobarbital e quelli indotti dagli idrocarburi aromatici policiclici, anche se erano evidenti reazioni metaboliche indotte da ambedue. Un numero sempre crescente di induttori e’ stato scoperto ed in base a induttori e substrati specifici sono state definite famiglie e sottofamiglie, sono state poi isolate e sequenziate le varie proteine e mediante anticorpi specifici individuati i vari citocromi ed i geni relativi. Gli idrocarburi aromatici policiclici e le diossine inducono la sintesi di citocromi interagendo con un recettore citosolico denominato Ah

5 Locus ed il complesso migra nel nucleo determinando la derepressione di un gene che codifica anche altre proteine. Esistono animali recessivi per l’Ah locus; dominanza e recessivita’ si trasmettono secondo le leggi di Mendel. Dal momento che il metabolismo microsomiale, oltre a trasformare il farmaco in una forma inattiva, puo’ trasformarlo anche in una forma attiva o generare prodotti tossici o mutageni, l’induzione enzimatica deve essere tenuta in considerazione sia in farmacologia che in tossicologia, inoltre la dieta stessa puo’ contenere contaminanti ambientali con proprieta’ di induttori enzimatici.

6

7

8 INDUZIONE ENZIMATICA IN VIVO NEL RATTO

9 INDUZIONE ENZIMATICA IN VIVO SUL RATTO

10

11

12 Inibitori Esistono sostanze che inizialmente formano un complesso con i CitP450, ma per la loro struttura chimica, durante la reazione catalitica generano dei legami covalenti con la proteina, determinan-done l’inattivazione della sua attivita’ catalitica. Tali sostanze sono detti inibitori o substrati suicidi, alcuni sono reversibili.

13

14

15