HIV e AIDS Patologia Generale Seminario Roberta Musumeci

Presentazione sul tema: "HIV e AIDS Patologia Generale Seminario Roberta Musumeci"— Transcript della presentazione:

1 HIV e AIDS Patologia Generale Seminario Roberta Musumeci
Corso di Laurea in Farmacia prof. Maria Clorinda Mazzarino Seminario Roberta Musumeci Margherita Grasso su HIV e AIDS Collaborazione con LILA Catania Prof. Luciano Nigro (Docente di Malattie Infettive per il CdL in Medicina e Chirurgia e Responsabile della diagnosi e della cura dei pazienti presso l'Istituto di Malattie Infettive dell'Università di Catania/Presidio Ospedaliero Ascoli-Tomaselli di Catania) e Presidente Lila di Catania

2 Famiglia Retroviridae Genere Lentivirus

3 Virus dell’immunodeficienza Umana
HIV Virus dell’immunodeficienza Umana Malattia riconosciuta nel 1981 in USA, ma già dilagante in Africa Fra il momento dell’infezione (HIV positivo) e lo sviluppo della malattia (AIDS) possono passare più di 30 anni

4 Da chi è stato scoperto ? AIDS, malattia recente. Tracce più vecchie:
1880: Leopolville, Congo ? 1930: presunto anno di nascita 1959: campione di sangue positivo in Africa 1976: un marinaio norvegese morto 1981: primi casi negli USA (159) di una grave sindrome da immunodeficienza con linfoadenopatia, Pneumocystis carinii (gay-pneumonia) e Sarcoma di Kaposi Da dove è venuto il virus? 1983: da due gruppi (L.Montagner, Pasteur Parigi e R. Gallo, NIH; Bethesda. Montagner nel 2008 ha avuto il premio Nobel Da chi è stato scoperto ? Due tipi di HIV HIV-1: diffuso in tutto il mondo, comprende tre distinti gruppi: M, N, O. Il gruppo M è responsabile della maggioranza delle infezioni e comprende diversi sottotipi (clades) denominati con le lettere da A a K, associate prevalentemente a specifiche aree geografiche. HIV-2: presente solo in parti dell’Africa, dà una malattia più lenta e meno patogena Gruppo Caratteristiche Sottogruppi o clades M (Major) Gruppo responsabile di più del 90% delle infezioni in tutto il mondo. A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, CRFs (circulating recombinant forms). Esempio CFR A/B è un misto di clade A e B O (Outlier) Gruppo confinato prevalentemente nella regione centro-occidentale dell’Africa N (New) Gruppo scoperto ne 1998 in Camerun ed è molto raro P Gruppo scoperto nel 2009 strettamente correlato con la sinfrome di immunodeficienza del gorilla ed è stato scoperto nelle donne del Camerun

5 L’AIDS nel mondo La sindrome da Immunodeficienza Acquisita è stata riconosciuta per la prima volta negli Stati Uniti nel Dall’inizio della epidemia circa 60 milioni di persone sono state infettate da HIV e 25 milioni sono morte a causa dell’infezione. Dati aggiornati al 2009 da WHO (World Health Organization)/UNAIDS (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS) sull’epidemia di AIDS riportano che nel mondo vivono circa 33.4 milioni di persone con HIV/AIDS, di cui 2,7 milioni di nuove infezioni e circa 2 milioni di morti correlate all’AIDS. Più del 95% degli infetti vivono nelle regioni sottosviluppate del mondo. L’Africa Sub-Sahariana è la regione più colpita nel mondo rappresentando il 67% delle persone con HIV e il 77% dei morti per AIDS nel mondo. In questa regione ed in altri paesi africani .

6 Struttura del virione di HIV-1

7 Geni di HIV-1 e principali funzioni delle proteine virali
TABELLA 4 Geni di HIV-1 e principali funzioni delle proteine virali geni proteine funzione gag (Group-specific antigen) Proteine strutturali: p24, p17, p9, p7 Proteine del capside (p 24), nucleocapside (p 9, p 7), matrice (p17) pol (polymerase) Proteine strutturali: p10, p51, p32 Enzimi virali (trascrittasi inversa, RNAsi, integrasi, proteasi) env (envelope) Proteine strutturali: gp 120, gp41 Proteine dell’envelope: gp120 (SU) lega il CD4 e CCR5; gp41 (TM) è richiesto per la fusione e internalizzazione tat (Trans Activator of Transcription) codifica per una proteina di 14 kD costituita da 86 aminoacidi Proteina regolatoria: p14 Transattivatore trascrizionale. Si lega ad una specifica sequenza (Tat Responsive o Tar) degli mRNA nascenti e ne completa la trascrizione. rev (Regulator of Virion Expression) codifica per una proteina di 19 kD , costituita da 116 aminoacidi p19 Transattivatore post-trascrizionale. Si lega a specifiche sequenze (Rev Responsive Element o RRE) presenti nella regione env degli mRNA nucleari proteggendoli dallo splicing e favorendo il loro trasporto al citoplasma nef (Negative Expression Regulatory Factor) codifica per una fosfoproteina miristilata di 205 aminoacidi p27 Riduce l’espressione di CD4 e MHC I nelle cellule infette aiutando il virus a sfuggire all’immunità cellulo-mediata. Favorisce la replicazione e l’infettività virale. In assenza di nef la progressione della malattia è più lenta. vif (Virion Infectivity Factor) codifica per una proteina di 23kD Proteina accessoria: p23 Neutralizza l’effetto inibitorio di un fattore cellulare (APOBEC3G), con funzione di citosina-deaminasi , promuovendo la replicazione virale. In assenza di vif questo fattore verrebbe incorporato nei virioni ed in seguito all’infezione interagirebbe con il complesso transcriptasico con la produzione di un DNA provirale non funzionante. vpu (Viral Protein U) codifica per una proteina di 17kD p16 Promuove la degradazione di CD4 e facilita il rilascio dei virioni. vpr (Viral Protein R, vpx in HIV-2) codifica per una proteina di 15kD p15 Viene incorporata nel virione e favorisce il trasporto nel nucleo del complesso di pre-integrazione (DNA virale associato a proteine virali)

8 RECETTORI E CO-RECETTORI
Il principale recettore per HIV è il CD4 presente sulla superficie dei linfociti T-helper. Il CD4 è presente anche su altre cellule come: 1. monociti circolanti, 2) macrofagi tissutali, 3) cellule dendritiche, 4) microglia (di origine macrofagica) dell’encefalo. I co-recettori sono il CCR5, recettore per le chemochine RANTES (secreta da cellule T attivate) e MIP/ (proteine infiammatorie macrofagiche). presente sulla superficie dei macrofagi e dei TCD4 della memoria. Il CXCR4, recettore per la chemochina SDF-1 (fattore derivato dalle cellule stromali) ) è presente sui linfociti su tutti i TCD4. Tropismo di HIV

9 RNA(+) Tat Rev Provirus (DNA bicatenario) Tat Rev FIGURA 2
Legame con il co-recettore CCR5 e/o CXCR4 Legame con il CD4 CD4 gp120 gp41 V1-5 Esposizione del peptide di fusione Assemblaggio integrasi RNA(+) Tat Proteine strutturali trascrittasi inversa trascrizione TAR RRE AAAA proteasi poliproteine trascrittasi inversa Rev traduzione traduzione Provirus (DNA bicatenario) Tat Rev FIGURA 2

10 Elementi genici e fattori cellulari che controllano la replicazione di HIV: TAT e REV

11 Ciclo vitale del virus https://youtu.be/lvAFbEB-El8

12 Trascrizione e traduzione del genoma di HIV

13 Dati aggiornati Hiv/Aids in Italia
In base ai dati trasmessi dalle Regioni, nel 2013, aumentano le diagnosi tra i maschi che fanno sesso con maschi, mentre negli stranieri la prima via di trasmissione è attraverso rapporti eterosessuali. Questa la fotografia scattata dall'ultimo aggiornamento dell'Istituto Superiore di Sanità sull'andamento delle infezioni da HIV in Italia. Non varia il numero delle nuove diagnosi di HIV in Italia, che nel 2013 sono state 3.608, e aumenta l'età mediana della diagnosi che è 39 anni per i maschi e 36 per le femmine; ma il dato preoccupante e' che più della metà delle nuove diagnosi avviene molto tempo dopo l'avvenuta infezione, quando il virus ha già iniziato a danneggiare seriamente il sistema immunitario o dopo la comparsa dei primi sintomi. Tra gli italiani aumentano le diagnosi nei maschi che fanno sesso con maschi, che costituiscono quasi la metà delle nuove diagnosi, mentre tra gli stranieri è quella dei rapporti eterosessuali la modalità di trasmissione più frequente. Stabile ancora il numero dei casi di AIDS, che nel 2013 sono stati Le persone che hanno scoperto di essere HIV positive, nel 2013, sono maschi nel 72,2% dei casi. L'incidenza più alta è stata osservata tra le persone di anni (15,6 nuovi casi ogni residenti). Nel 2013, la maggioranza delle nuove diagnosi di HIV è attribuibile a rapporti sessuali non protetti, che costituiscono l'83,9% di tutte le segnalazioni (maschi eterosessuali 25,8% e femmine eterosessuali 12,2% MSM 39,4%).

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17 Sorveglianza dell’Aids
La sorveglianza dell’Aids, riporta i dati delle persone con una nuova diagnosi di Aids. Dall’inizio dell’epidemia, nel 1982, a oggi sono stati segnalati oltre casi di Aids, di cui circa deceduti. Nel 2013 l’incidenza è stata di 1,9 casi per residenti. È diminuita negli ultimi dieci anni la proporzione di persone che alla diagnosi di Aids presentano un’infezione fungina, mentre è aumentata la quota di pazienti che presentano un’infezione virale o un tumore. Nel 2013 poco meno di un quarto delle persone diagnosticate con Aids ha eseguito una terapia antiretrovirale prima della diagnosi. Il fattore principale che determina la probabilità di avere eseguito una terapia antiretrovirale prima della diagnosi è la consapevolezza della propria sieropositività: tra il 2006 e il 2013 è aumentata costantemente la quota di persone che è arrivata allo stadio di Aids ignorando la propria sieropositività. Nel 2013 questa proporzione è del 68,2%.

18 Trasmissione dell’infezione
La maggior parte dei fluidi corporei delle persone sieropositive contiene una quantità di virus sufficiente a trasmettere l’infezione ad altre persone. Questi fluidi corporei comprendono il sangue, le secrezioni vaginali, lo sperma e il latte materno. Non sono mai stati segnalati casi di trasmissione dell’HIV attraverso le lacrime e la saliva. Nei vari materiali biologici il virus si può trovare sotto forma di particelle virali o di virioni contenuti in cellule mononucleate infette del sangue periferico. Queste ultime sono il maggior veicolo di trasmissione poiché il virus intracellulare è più resistente all’inattivazione al di fuori dell’organismo.

19 Trasmissione dell’infezione
Le attività a rischio di trasmissione dell’HIV, e le relative vie di trasmissione, sono: Rapporti sessuali non protetti dove la trasmissione è facilitata da microtraumi e microlesioni anche di natura infettiva (ad es. concomitanza con infezioni da herpes genitale) Utilizzo di aghi contaminati per il consumo di droga Gravidanza o allattamento da parte di donne sieropositive. Trasfusioni di sangue. In occidente, l’infezione tramite trasfusione è ora estremamente rara grazie alle nuove tecniche diagnostiche ed ai controlli delle banche del sangue. Rischio occupazionale per il personale sanitario a contatto con pazienti infetti.

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21 Linfociti T Possono essere paragonati a tante sentinelle, ognuna delle quali possiede un numero esiguo di cloni capaci di riconoscere un ben preciso antigene grazie alla presenza di recettori (anticorpi) sulla propria membrana esterna. Quando un linfocita B incontra un antigene, prolifera diverse volte dando origine a cellule figlie dette plasmacellule, che sintetizzano in gran quantità gli anticorpi specifici presenti sulla membrana del loro precursore; la rimanente quota funge da serbatoio di memoria contro future infezioni, che verranno contrastate in maniera più rapida ed efficace.

22 Linfociti T Il modo in cui i linfociti T riconoscono le cellule anomale è complesso: il segnale è dato da marcatori, detti MHC (o complesso maggiore di istocompatibilità), che contengono frammenti di antigene riconosciuti come estranei dai recettori del linfocita T. Le cellule T si legano soltanto ad altre cellule umane che presentano frammenti di antigene, vuoi perché infettate (MHC di classe I), vuoi perché deputate alla digestione dell'estraneo (MHC di classe II). Nel primo caso, l'intervento dei linfociti T citotossici porta alla distruzione della cellula infettata, nel secondo l'intervento dei linfociti T helper aumenta la risposta immunitaria.

23 Infezione ed evoluzione clinica
Le tipiche vie d’ingresso del virus sono le mucose dove le prime cellule ad essere infettate sono soprattutto i linfociti T della memoria effettori (TEM), che esprimono il co-recettore CCR5, dove il provirus va in latenza. Questo spiega perché l’infezione primaria sia quasi sempre causata da ceppi di HIV CCR5-tropici. I TEM sono le cellule del sistema immunitario maggiormente presenti nella sede mucosale e la fase acuta dell’infezione da HIV-1 è infatti caratterizzata da una perdita massiva di cellule della memoria CD4+.

24 Infezione ed evoluzione clinica
I linfociti T CD4+ della memoria, sono suscettibili all’infezione che può portare: (a) alla replicazione di HIV-1 con la produzione di particelle virali infettanti, che si riversano in circolo con conseguente morte cellulare (ne consegue che negli individui sieropositivi infezioni ricorrenti potenziano la replicazione virale ed aumentano la diffusione dell’infezione) o (b) alla differenziazione in cellule della memoria lungo-sopravviventi (che formano un importante reservoir di cellule portatrici del genoma virale integrato dove il HIV può persistere per anni al riparo degli effettori della risposta immune e dai farmaci antivirali). Anche i macrofagi e le cellule dendritiche sono probabilmente fra le cellule infettate nelle prima fase dell’infezione

25 Evoluzione clinica La malattia da HIV inizia con un’infezione acuta, che il sistema immunitario adattativo riesce a controllare solo in parte, ed evolve in un’infezione cronica progressiva dei tessuti linfatici periferici. Il susseguirsi degli eventi patogenetici ed i quadri clinici conseguenti all’infezione possono essere suddivisi in tre fasi (vedi figura): (1) infezione “primaria” e sindrome retrovirale acuta; (2) latenza clinica e fase cronica intermedia, asintomatica nella maggior parte dei casi; (3) AIDS conclamata. Il periodo immediatamente successivo al contagio fino alla comparsa di una risposta anticorpale è rappresentato dall’infezione “primaria” che dopo circa 3-6 settimane, si manifesta nell’80% dei casi, in una sindrome acuta con una sintomatologia simile a quella della mononucleosi infettiva. Le sigle più usate oggi, per una semplice descrizione sono: PGL (linfoadenopatia persistente generalizzata), o LAS (linfoadenopatia sistemica), e ARC (AIDS Related Complex). Per PGL o LAS s'intende una situazione clinica caratterizzata da ingrossamento persistente e generalizzato dei linfonodi, senza altri particolari segni; la PGL non costituisce un fattore prognostico sfavorevole nel decorso della malattia. In altre parole, non sono state evidenziate differenze significative - nel progredire verso FAIDS - tra soggetti sieropositivi asintomatici e quelli con PGL. L'ARC è invece una situazione clinica più grave della precedente, in cui si ha una serie di sintomi (diminuzione cospicua del peso corporeo non attribuibile a dieta o ad aumento dell'esercizio fisico, febbre persistente, diarrea per varie settimane, ecc.), accompagnati da alterazioni del sangue (es. diminuzione di un particolare tipo di cellule deputate alla difesa: i linfociti Thelper).

26 Per tentare di prevedere il decorso della malattia è possibile misurare la proliferazione del virus HIV nell’organismo e quindi in maniera indiretta la velocità dei danni arrecati al sistema immunitario: si individua così la carica virale (viremia plasmatica o viral load), cioé la quantità di virus per millilitro di sangue. Più elevata è la carica virale, più veloce sarà la distruzione del sistema immunitario. Similmente, la misurazione della concentrazione dei linfociti T-CD4 per millilitro di sangue, ossia il così detto valore CD4, fornisce informazioni sulle condizioni del sistema immunitario: meno numerosi i linfociti e più avanzata è la deficienza immunitaria.

27 Classificazione delle infezioni e malattie da HIV dell'OMS:
Stadio I: l'infezione da HIV è asintomatica e non categorizzata come AIDS Stadio II: include minori manifestazioni mucocutanee e ricorrenti infezioni del tratto respiratorio superiore Stadio III: include diarrea cronica prolungata per oltre un mese, gravi infezioni batteriche e tubercolosi Stadio IV: include toxoplasmosi del cervello, candidosi di esofago, trachea, bronchi o polmoni e sarcoma di Kaposi; queste patologie sono usate come indicatori dell'AIDS. Il sarcoma di Kaposi è un cancro piuttosto raro,  causato dall'Herpesvirus umano 8  noto anche come KSHV (sigla inglese che sta per Kaposi Sarcoma-associated Herpes Virus, ossia Herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi).I tumori appaiono come macchie rosse e viola su pelle, bocca, polmoni, fegato, o nel tratto gastrointestinale. AIDS-KS (forma AIDS-correlata): compare nel 20% dei casi di AIDS: multifocale, coinvolge le regioni di testa e collo, ma dà anche lesioni viscerali e del tratto gastroenterico. La toxoplasmosi è una malattia infettiva, causata dal protozoo Toxoplasma gondii, parassita intracellulare obbligato diffuso tra i mammiferi Nelle forme più gravi, soprattutto in soggetti immunodepressi si possono manifestare meningoencefalite, polmoniti atipiche, retinocoroidite, miocardite ed epatite.

28 Latenza e Riattivazione
Il DNA provirale integrato entra in uno stato di quiescenza e può rimanere silente (infezione latente), anche per lunghi periodi di tempo, duplicandosi solo con la replicazione della cellula stessa, prima di riattivarsi ed iniziare un ciclo di replicazione virale (infezione produttiva). L’integrazione del provirus nel genoma cellulare e la successiva latenza comportano cambiamenti conformazionali nella cromatina e l’attivazione di fattori di trascrizione negativi e di enzimi, definiti “complesso proteico di latenza”, che portano al silenziamento delle sequenze promotore/enhancer dell’LTR virale e al blocco della trascrizione, con l’entrata del virus in una fase definita di “latenza virale”. La riattivazione di HIV dalla latenza è determinata dalla presenza di fattori trascrizionali cellulari positivi, indotti da stimoli antigenici, che determinano cambiamenti nella cromatina e l’allontanamento del “complesso di latenza”, con conseguente attivazione della RNA-polimerasi II cellulare ed inizio della trascrizione

29 Malattie associate all’AIDS

30 Fattori dell’ospite e fattori virali in grado di influenzare il decorso della malattia
I soggetti che acquisiscono l’infezione in età avanzata e i neonati che contraggono l’infezione dalla madre infetta hanno una progressione più rapida. La presenza di mutazioni nei geni che codificano i co-recettori (in particolare CCR5) influenzano sia la suscettibilità all’infezione che la progressione della malattia. I soggetti omozigoti per la mutazione CCR5--35 presentano resistenza all’infezione. Una piccola percentuale di pazienti (4-5%) infetti da HIV, per motivi ancora sconosciuti, sopravvivono senza manifestazioni patologiche clinicamente evidenti e con un corredo normale di linfociti T CD4 circolanti e sono definiti long term non-progressors. Un particolare tipo di HLA (HLA B5701) si ritrova in questi pazienti.

31 Fattori virali Gli stipiti macrofago-tropici sono presenti frequentemente nelle prime fasi dell’infezione, mentre gli stipiti linfo-tropici prevalgono nel corso della malattia Diversi stipiti virali possiedono un diverso fitness (capacità di replicazione del virus in un determinato ambiente). La ipermutabilità del genoma virale consente la comparsa di quasi specie con antigeni di superficie diversi che permettono di evadere la risposta immune conferendo al virus un vantaggio rispetto alla popolazione originale, in presenza di una intensa risposta immune dell’organismo. La comparsa di mutanti farmaco-resistenti

32 Patogenesi Nella fase iniziale dell’infezione il soggetto mostra una specifica risposta umorale (anticorpi) e cellulo-mediata (CTL) attivata dal contatto dei T helper con le cellule APC e con la produzione di specifiche citochine. Gli specifici linfociti citotossici CD8 sono in grado di contrastare l’infezione sia direttamente, sia indirettamente producendo citochine con azione antivirale. La risposta umorale è meno efficace nel contrastare la viremia ed è scarsa la presenza di anticorpi neutralizzanti, per l’ipermutabilità di env. Ciononostante, HIV continua a replicarsi sequestrato negli organi linfoidi secondari e al riparo dalla risposta immune, con la produzione di nuovi virioni (circa al giorno) che, per l’ipermutabilità del genoma (soprattutto env), sfuggono alla risposta immune.

33 Patogenesi Intensificazione ed erronea regolazione nella produzione di chemochine e citochine dovuta a proteine virali come Tat HIV, dopo l’integrazione nel genoma cellulare, avvia il suo ciclo di replicazione virale produttiva solo nei linfociti T CD4 “attivati”. I T CD4 “attivati e infetti si differenziano in cellule della memoria non più attivate ma che formano un importante reservoir di cellule portatrici del genoma integrato dove il virus può persistere per anni al riparo degli effettori della risposta immune e dai farmaci antivirali

34 Patogenesi e meccanismo alla base della progressiva diminuzione dei linfociti T CD4
Uccisione diretta a causa dell’infezione virale (circa il 30% dei T CD4) Induzione nei linfociti non infetti dei meccanismi di apoptosi e/o autofagia innescati dall’interazione di gp120 (presente sul pericapside o liberata dalle cellule infette) con il corecettore CXCR4 presente sui T CD4. Fusione di cellule infettate con cellule non infette. Citotossicità delle cellule NK mediata da anticorpi anti-HIV (ADCC). Distruzione periferica dei T CD4 associata ad una diminuita produzione di nuovi linfociti dovuta al danno indiretto dei progenitori linfocitari mediato da prodotti virali.

35 Patogenesi e meccanismo alla base della progressiva diminuzione dei linfociti T CD4
Azione immunosoppressiva, apoptotica ed oncogena di Tat Intensificazione ed erronea regolazione nella produzione di chemochine e citochine dovuta a proteine virali come Tat. Distruzione dei neuroni, che anche se non sono infettati dal virus vengono danneggiati da prodotti virali (gp120 e Tat) e fattori solubili (IL-1, TNF, IL-6) liberati dalle cellule accessorie presenti nei tessuti di sostegno che HIV può infettare (macrofagi, microglia e astrociti)

36 Diagnosi

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39 Farmaci anti HIV-1 Attualmente, per il trattamento delle infezioni da HIV-1, sono stati approvati dalla Food and Drug Amministration (FDA) e dall’European Medicines Agency (EMEA) 6 classi di farmaci: inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI/NtRT); inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRT); inibitori della integrasi; inibitori della proteasi; inibitori della fusione; inibitori del co-recettore.

40 Linee guida internazionali per la terapia antiretrovirale

41 Terapia antiretrovirale combinata potente - HAART
Inizialmente il trattamento degli individui infetti veniva praticato mediante la monoterapia che prevedeva l’uso di una singola classe di inibitori. La notevole variabilità di HIV dovuta alla velocità di replicazione, agli innumerevoli errori introdotti durante la retrotrascrizione e all’elevata capacità da parte di questi virus di mutare e ricombinare hanno portato all’insorgenza di resistenze verso i farmaci antiretrovirali utilizzati nella monoterapia. Nel 1996 è stato introdotto una terapia antiretrovirale che comprende un regime farmacologico HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) nel quale si utilizzano opportune combinazioni di farmaci antiretrovirali (da due a cinque farmaci contemporaneamente). Normalmente si combinano almeno 2 NRTI + 1 IP o + 1 NNRTI. Dalla combinazione di vari agenti antiretrovirali, la replicazione virale viene soppressa a così bassi livelli che la comparsa di varianti di HIV-1 farmaco-resistenti, se non prevenuta, viene almeno ritardata. La HAART ha completamente cambiato la storia naturale dell’infezione da HIV, determinando un significativo incremento della sopravvivenza media dei pazienti e una riduzione dei tassi di morbilità

42 Problemi legati al fallimento terapeutico
La farmaco-resistenza è una conseguenza di una non completa soppressione della replicazione virale dovuta alla velocità di replicazione di HIV e alla ipermutabilità del suo genoma. L’aderenza dei pazienti al trattamento. E’ ancora necessario assumere farmaci 1-2 volte al giorno per molti anni e il non rispetto di questo regime può portare alla comparsa di resistenza.

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44 Vaccini Sono trascorsi più di 25 anni da quando HIV-1 è stato identificato come l’agente responsabile dell’AIDS. Più di 60 milioni di persone sono state infettate nel mondo, la maggior parte delle quali proviene dai paesi in via di sviluppo, e circa la metà di queste persone è deceduta. Lo sviluppo di un vaccino sicuro ed efficace sarebbe indubbiamente la soluzione migliore per il controllo della pandemia da HIV, ma sfortunatamente gli sforzi per lo sviluppo di un vaccino anti HIV-1 non hanno avuto, a tutt’oggi, successo. La straordinaria diversità delle varianti di HIV-1, la capacità del virus di evadere la risposta immune adattativa, l’incapacità di indurre un’ampia risposta anticorpale neutralizzante, la capacità di stabilire nelle prime fasi dell’infezione reservoirs di virus latente e la mancanza di una chiara conoscenza del ruolo che le due parti dell’immunità adattativa, umorale e cellulare, svolgono nel prevenire o modificare il decorso dell’infezione virale rappresentano ostacoli senza precedenti per lo sviluppo di un vaccino. L’obiettivo di un vaccino ideale per bloccare completamente l’infezione e dare una immunità sterilizzante (vaccino preventivo) non è stato ancora raggiunto, mentre per alcuni vaccini si è potuto dimostrare una loro efficacia nel controllare la replicazione virale subclinica e nel prevenire la malattia. Sulla base della sperimentazione preclinica, sembra più realistico sviluppare un vaccino sub-ottimale che non previene l’infezione ma che controlla la replicazione virale in seguito all’infezione (vaccino terapeutico). E’ concepibile un vaccino terapeutico associato alla terapia HAART possa avere un sostanziale impatto sulla popolazione sieropositiva. Due di questi vaccini di tipo terapeutico sono attualmente in sperimentazione clinica, di fase 1 e 2, in Italia, dove il primo è basato su un peptide (At20) che mima la parte attiva della p17, proteina del tegumento, e il secondo sulla sub-unità proteica Tat. Il primo neutralizza l’attività biologica della proteina p17, che possiede un effetto tossico su linfociti T e monociti, potenziando le difese immunitarie. Il secondo agisce contro la proteina Tat, principale modulatore della replicazione di HIV, favorendo la rigenerazione del sistema immunitario. Questi due vaccini possono essere somministrati sia nella fase iniziale dell’infezione, ai sieropositivi, che nei pazienti con terapia antiretrovirale, rafforzando l’effetto della HAART.