Neurofisiopatologia nabissi 2017.

Presentazione sul tema: "Neurofisiopatologia nabissi 2017."— Transcript della presentazione:

1 Neurofisiopatologia nabissi 2017

2 Malattia di Alzheimer Patologia neuro-degenerativa del sistema nervoso centrale, progressivamente disabilitante. Esordio: - AD INSORGENZA PRECOCE (<65 anni), più rara AD INSORGENZA TARDIVA, più diffusa Eziologia: - fattori genetici 5-10% sporadica, multifattoriale Quadro clinico: perdita della memoria, disturbi conportamentali e dell’orientamento temporo-spaziale, deficit cognitivo che si aggrava fino all’incapacità di svolgere in modo autonomo anche le funzioni piu’ semplici. nabissi 2017

3 Aspetti Neuropatologici
Alterazioni morfologiche quantitative: - riduzione di peso e di volume dell’organo - dilatazione cavità ventricolari ampliamento dei solchi e delle scissure a livello della corteccia - maggiore atrofia nabissi 2017

4 Quadro anatomo-patologico
Accumulo intracellulare di materiale fibrillare (grovigli neurofibrillari) costituito da filamenti elicoidali appaiati formati dalla proteina TAU in forma iperfosforilata. Placche amiloidi in sede extracellulare costituite da materiale b-fibrillare che presenta le caratteristiche dell’amiloide (insolubile, resistente a proteasi) costituito in prevalenza da Ab4 (42-43 aa) derivanti da anomala proteolisi del suo precursore APP (Amyloid Protein Precursor). nabissi 2017

5 Mutazioni nelle preseniline, a-, b-, e g-secretasi o nella APP stessa
Proteina APP Proteina di membrana con diverse funzioni ( molecola d’adesione, controllo dell’attività proteolitica e dell’integrità dei canali ionici). Presenti 3 varianti (gene su 21q221.1-q22.1) di splicing di 695, 751 e 770 aa. Il residuo Ab4 corrisponde ai residui della APP ed è collocata per 2/3 all’esterno della membrana e per 1/3 nel doppio strato lipidico. APP viene tagliata dalla a-secretasi a livello del residuo 687, poi la b e g-secretasi tagliano i due estremi e permettendo la liberazione del peptide che assume la configurazione b-fibrillare amiloidogenetica. Queste proteasi sono sotto il controllo di due altre proteasi: le preseniline 1 e 2 Mutazioni nelle preseniline, a-, b-, e g-secretasi o nella APP stessa determinano l’accumulo extracellulare di Ab sono causa di malattia. nabissi 2017

6 Il gene codifica per tre varianti proteiche: apoE2, apoE3 e apoE4.
Apolipoproteina E Secreta dagli astrociti ha un ruolo nel trasporto transmembrana del colesterolo. Il gene codifica per tre varianti proteiche: apoE2, apoE3 e apoE4. Il fenotipo genetico che codifica per apoE4 è presente nel 50% dei casi di AD familiare. apoE4 favorisce l’iperfosforilazione della proteina tau e quindi la formazione di filamenti elioidali appaiati, inoltre accelera la formazione della conformazione b-fibrillare da parte del peptide Ab4. nabissi 2017

7 TERAPIA Allo stato delle attuali conoscenze per la terapia farmacologica della malattia di Alzheimer non disponiamo di un trattamento causale (cioè consistente nella rimozione della causa della malattia), ma soltanto di farmaci “sintomatici” (cioè finalizzati all’attenuazione delle manifestazioni cliniche della malattia). Si possono distinguere in farmaci per la malattia di Alzheimer e farmaci per i disturbi del comportamento. Inibitori dell’acetilcolinesterasi (donepezil, galantamina e rivastigmina) Tali farmaci sono indicati nella malattia di Alzheimer in fase lieve e moderata. Il presupposto teorico del loro impiego risiede nel riscontro nella malattia di Alzheimer di una carenza cerebrale della sostanza chimica acetilcolina, importante per la memoria e il pensiero. Memantina La memantina è indicata nella malattia di Alzheimer in fase moderatamente severa e severa. Memantina agisce compensando gli effetti tossici derivanti dall’eccessiva eccitazione delle cellule nervose causata dal glutammato: esso ha un ruolo essenziale dell’apprendimento e nella memoria, ma il suo eccesso produce una quantità abnorme di calcio nelle cellule nervose provocandone la morte. La memantina può proteggere le cellule da questo eccesso. Si ritiene che il farmaco abbia un duplice effetto: sintomatico, migliorando in alcuni casi i sintomi cognitivi e comportamentali, e neuroprotettivo. Antiossidanti (selegilina, vitamina E, gingko-biloba) Si ritiene che questi farmaci intervengano nei processi ossidativi che caratterizzano l’invecchiamento. Il loro impiego contribuirebbe a “rallentare” i meccanismi che portano alla perdita delle cellule cerebrali. nabissi 2017

8 Malattia di Parkinson Le lesioni neurodegenerative principali della malattia consistono nella perdita di neuroni dopaminergici associata a gliosi (proliferazione di astrociti in aree danneggiate) a livello della sustantia nigra, con presenza di inclusioni ialine nel citoplasma neuronale (corpi di Lewy). Il quadro clinico è caratterizzato da tremore a riposo, rigidità muscolare, bradicinesia. nabissi 2017

9 a-sinucleina Proteina che lega i lipidi associati alle sinapsi, ma è anche la componente piu’ importante dei corpi di Lewy. La comparsa della malattia è associata all’aumento del numero di copie di del gene o a mutazioni del suo promotore. Parkina; mutazioni con perdita di funzione sono associati a forme autosomiche dominanti. La parkina è una ubiquitina ligasi E3 e sembra associata alla formazione dei corpi di Lewy. nabissi 2017

10 I chaperon possono alterare la conformazione delle fibrille e ridurre la loro tossicità attraverso cambiamenti della struttura. Mediante la modulazione della struttura della a-sinucleina, i chaperon inibiscono la loro interazione con altre proteine neurotossiche che possono attivare pathways di morte. Nelle sinucleinopatie i chaperon sono sequestrati nei corpi di Lewy portando a deplezione delle chaperon, meccanismo che potrebbe essere responsabile della morte della cellula. nabissi 2017

11 L’accumolo di a-sinucleina comporta produzione di ROS
Mutazioni in  SNCA (il gene che codifica per -synuclein) incrementa l’accumolo citoplasmatico di a-sinucleina. Il neurono risponde degradandola mediante il proteosoma o endosoma/lisosoma o aggregandola. a-sinucleina mutata non viene veicolata nelle vescicole e libera inibisce la tirosina iddrossilasi, che è coinvolto nella biosintesi di  L-DOPA. L’accumolo di a-sinucleina comporta produzione di ROS nabissi 2017

12 Alto infiltrato infiammatorio alla base della distruzione mielinica.
SCLEROSI MULTIPLA Malattie demielinizzante autoimmune caratterizzata da episodi di deficit neurologici, distribuiti nel tempo, attribuibili a lesioni focali della sostanza bianca, causata da risposta autoimmune contro le componenti della guaina mielinica. Polimorfismi dei geni IL-2 (importante nella profiilerazione e nella capacità di discriminazione fra self e non self) e IL-7 (differenziamento delle cellule ematopoietiche) sembrano coinvolti nell’equilibri fra linfociti patogeni e protettivi. Alto infiltrato infiammatorio alla base della distruzione mielinica. I linfociti CD4+ Th1 e Th17 reagiscono contro gli antigeni self della mielina e producono citochine. Th1= attivazione dei macrofagi Th17= reclutamento leucocitario nabissi 2017

13 MIELINA La mielina è una sostanza isolante a struttura lamellare, costituita prevalentemente da lipidi e proteine. Alla vista bianco-grigiastra, la mielina riveste esternamente gli assoni dei neuroni; tale rivestimento può essere semplice (monostratificato), oppure composto da vari strati concentrici, che danno origine ad una sorta di guaina o manicotto. A seconda degli strati di mielina che avvolgono l'assone, si parla di fibre nervose amieliniche (un solo strato con mancanza di una vera e propria guaina) e di fibre nervose mieliniche (manicotto multistrato). Dove c'è mielina, il tessuto nervoso appare biancastro; si parla quindi di sostanza bianca. Dove non c'è mielina, il tessuto nervoso appare grigiastro; si parla quindi di sostanza grigia. Nel sistema nervoso centrale gli assoni sono generalmente mielinizzati, mentre a livello periferico la guaina mielinica manca attorno alla maggior parte delle fibre simpatiche. nabissi 2017

14 Terapia biologica Il Natalizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro l'integrina α4β1 (detta anche VLA-4) e agisce impedendo l'adesione e la migrazione linfocitaria dal letto vascolare alla sede di infiammazione. L'interferone beta (IFNb) influenza i processi immunitari coinvolti nella SM ("immunomodulatore"), agendo maggiormente sulla reazione infiammatoria e in minor misura sulla reazione di demielinizzazione. In particolare agisce sui linfociti T inibendone la migrazione, l'attivazione e riducendo la produzione di particolari molecole coinvolte nel processo infiammatorio (citochine). nabissi 2017

15 Metodo Zamboni insufficienza venosa cronica cerebrospinale
I dati conclusivi di CoSMo, sopra riportati, frutto della sintesi delle letture centrali e delle letture locali, evidenziano la CCSVI nel 3% delle persone con SM, nel 2, % dei controlli sani, nel 3% di persone con altre malattie neurologiche. Se si considera, invece, il dato complessivo  delle letture locali si riscontra una presenza di CCSVI nel 16% delle persone con SM, nel 15% delle persone con altre patologie e nel 12%dei controlli sani. Le differenze non sono significative. È evidente pertanto come, pur con valori differenti a livello locale rispetto al dato finale di CoSMo, la CCSVI sia riscontrata sempre con percentuali simili in tutti e tre gruppi studiati (SM, controlli sani, altre patologie neurodegenerative). Questo significa che, da qualsiasi punto di vista si osservino i risultati di CoSMo, non esiste correlazione tra CCSVI e SM. nabissi 2017

16 ENCEFALOPATIA SPONGIFORME TRASMISSIBILE
Buchi nel tessuto cerebrale che identificano le zone colpite dai prioni, causando una struttura di tipo spugnoso. nabissi 2017

17 LA PROTEINA PRIONICA PrPC S. Prusiner 1981 Cromosoma 20 253 aa
3-α eliche e 1-β foglietto nabissi 2017

18 FUNZIONI PrPC Regolazione concentrazione di rame in ambito presinaptico Omeostasi intracellulare del calcio Attivazione e proliferazione di linfociti e astrociti Trasduzione del segnale Azione antiapoptotica Regolazione ritmo circadiano nabissi 2017

19 CONVERSIONE A FORMA ABERRANTE DELLA PROTEINA PRIONICA
PrPc PrPSC nabissi 2017

20 CAUSE CONVERSIONE ENDOGENE ESOGENE Mutazione genetica del gene PRNP
Tramite introduzione dall’ambiente esterno della PrPSC tramite inoculazione o ingestione nabissi 2017

21 FORME DI MALATTIE DA PRIONE
FORME ANIMALI Scrapie: pecore e ovini Encefalopatia spongiforme bovina (BSE): bovini nabissi 2017

22 ENCEFALOPATIA SPONGIFORME BOVINA
BSE: Mucca pazza 1986 Paese più colpito Regno Unito con picco epidemico nel 1992. Sintomi: aggressione, atassia, contrazioni muscolari. nabissi 2017

23 FORME DI MALATTIE DA PRIONE
FORME UMANE sCJD: rappresenta l’85% delle malattie umane da prione. Colpisce persone di medio-tarda età. Causa incerta. Durata: 4-5 mesi. Forme genetiche: 15% malattie da prione. Mutazione codone 129 del gene PRNP il quale codifica metionina o valina. Iatrogena: pratiche neurochirurgiche, trapianto cornea, trasfusioni di sangue, hCG, hCH. vCJD: causata dallo stesso ceppo prionico della BSE. Età media: 28 anni. Durata di 14 mesi. nabissi 2017

24 vCJD e BARRIERE DI TRASMISSIONE
Primi casi descritti nel 1995 Picco epidemico nel 2000 Prioni di BSE hanno superato la barriera di specie e sono l’agente infettivo della vCJD Il superamento della barriera di trasmissione risiede nel livello di omologia della sequenza amminoacidica tra PrPc e PrPSC nabissi 2017

25 SINTOMATOLOGIA Lungo periodo d’incubazione asintomatico
Decadimento cognitivo progressivo e caratteristiche comportamentali Demenza con perdita di memoria e allucinazioni, segni neurologici Disfunzioni motorie: alterazione tono muscolare e coordinazione motoria Evolve verso uno stato di coma e morte entro pochi mesi dall’esordio dei sintomi nabissi 2017

26 DIAGNOSI Esame istologico Biopsia tonsille Biopsia cervello
Test genetico: esame del sangue nabissi 2017

27 SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA O MALATTIA DEL MOTONEURONE)
SCLEROSI: atrofia dei motoneuroni LATERALE: motoneuroni inferiori del midollo spinale e del tronco e motoneuroni superiori che proiettano ai fasci corticospinali AMIOTROFICA: riduzione della massa muscolare SLA NORMALE nabissi 2017

28 Rappresenta circa il 10% dei casi SLA;
SLA FAMILIARE Rappresenta circa il 10% dei casi SLA; Trasmissione autosomico dominante; Mutazione del loci del gene: Superossidodismutasi legante Cu++/Zn++ (SOD1) Dinactina (coinvolta nel trasporto neuronale) Proteina B associata a VAMP ( trasporto vescicolare) nabissi 2017

29 SLA: caratteristiche cliniche
Motoneurone corticale (1°MN): deficit di forza; spasticità; labilità emotiva; ROT vivaci; Babinski positivo. Motoneurone spinale (2°MN) atrofia; fascicolazioni; ROT ridotti/assenti; crampi; disfagia; disartria; insufficienza respiratoria. nabissi 2017

30 I primi sintomi sono usualmente:
difficoltà a pronunciare fonemi: consonantici; labiali; linguali. ipotrofia e fascicolazioni alla lingua. In fase più avanzata: protrusione della lingua impossibile; voce nasale; disartria e/o anartria; ridotta motilità del velo palatino; difficoltà della deglutizione inizialmente per i liquidi, fino alla totale incapacità a deglutire; nabissi 2017

31 compromissione delle corde vocali con disfonia fino all’afonia;
TERAPIA In fase più avanzata: compromissione delle corde vocali con disfonia fino all’afonia; compromissione della funzione respiratoria; difficoltà nella tosse; sonno disturbato; ridotta capacità vitale forzata, dato prognosticamente negativo predittivo di una ridotta aspettativa di vita. nabissi 2017