FARMACI ANTITROMBOTICI Anticoagulanti - Antipiastrinici - Trombolitici

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1 FARMACI ANTITROMBOTICI Anticoagulanti - Antipiastrinici - Trombolitici

2 FARMACI ANTITROMBOTICI Sommario
Obiettivo della terapia con i farmaci anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici e trombolitici è (interferendo sul processo emostatico) di ridurre la morbilità e mortalità da patologie tromboemboliche. Il beneficio dei farmaci antitrombotici nel trattamento della trombosi e dell’embolismo è oggi ben documentato. La terapia con anticoagulanti e antiaggreganti è di tipo profilattico tesa a prevenire la formazione di un trombo o limitare la sua estensione e frammentazione (embolizzazione). I farmaci trombolitici, se somministrati precocemente, possono accelerare la lisi di un trombo preformato.

3 FARMACI ANTITROMBOTICI: Sommario
Gli antiaggreganti piastrinici sono potenzialmente utili nel prevenire la formazione di trombi primariamente nelle arterie ma anche nella circolazione venosa. Particolare enfasi va posta nel riconoscimento dei pazienti a rischio di trombosi, nella diagnosi precoce e nel sollecito trattamento delle trombosi venose profonde (TVP) L’efficacia e la sicurezza degli anticoagulanti dipende dall’attenta regolazione dell’intensità della risposta farmacologica, infatti il margine tra terapia adeguata e rischio emorragico è relativamente ristretto. Ne consegue che la scelta del farmaco e i dosaggi vanno valutati a seconda delle caratteristiche del paziente da trattare. Nei pazienti in trattamento con farmaci anticoagulanti, antipiastrinici o trombolitici gli infermieri devono porre particolare attenzione nel rilevare segni e sintomi indicativi di eventi emorragici,

4 TROMBOSI Coagulazione del sangue che avviene nel tempo e nel luogo sbagliato Trombi venosi, i cosiddetti trombi rossi, con poche piastrine e molti GR Trombi arteriosi, i cosiddetti trombi bianchi, composti prevalentemente da piastrine

5 Patogenesi della Trombosi
3 fattori primari predispongono alla formazione di un trombo Triade di Virchow(1856): Danno endoteliale Stasi Ipercoagulabilità

6 Conseguenze cliniche della trombosi
Ostruzione di arterie e vene Ischemia o necrosi dei tessuti vascolarizzati Embolizzazione Angina Infarto del miocardio Stroke Trombosi vene profonde

7 Trombosi arteriosa Più comune causa di morte nei paesi industrializzati L’infarto del miocardio dovuto ad occlusione trombotica di un’arteria coronarica è la prima causa di morte Danno endoteliale da: Aterosclerosi Ipertensione Ipercolesterolemia Radiazione Endotossine (infezione batterica)

8 Distruzione di una placca aterosclerotica
Figure 1. Atherosclerotic Plaque Disruption and Platelet Activation. The disruption of an atherosclerotic plaque results in exposure of highly thrombogenic material. In patients with atherothrombosis, the activation of platelets and coagulation are inseparable, reciprocally self-amplifying processes. The inhibition of platelets alone does not block the coagulation activators. GP denotes glycoprotein, ADP adenosine diphosphate, and COX-1 cyclooxygenase-1. Mohler E. N Engl J Med 2007;357:

9 Trombo venoso Principalmente si verifica nelle vene superficiali o profonde (TVP) della gamba Trombi superficiali Gonfiore e dolore Raramente embolizzano TVP Dolore, rossore e gonfiore Asintomatici nel 50% casi

10 Embolia Polmonare Figure 1. Pathophysiology of Pulmonary Embolism. Pulmonary embolism usually originates from the deep veins of the legs, most commonly the calf veins. These venous thrombi originate predominantly in venous valve pockets and at other sites of presumed venous stasis (inset, bottom). If a clot propagates to the knee vein or above, or if it originates above the knee, the risk of embolism increases. Thromboemboli travel through the right side of the heart to reach the lungs. LA denotes left atrium, LV left ventricle, RA right atrium, and RV right ventricle. Tapson V. N Engl J Med 2008;358:

11 CAUSE DI TROMBOSI Ereditarie Fattore V di Leiden
Deficit Antitrombina III Deficit proteina C Deficit proteina S Omocisteinuria Acquisite LES Neoplasie Malattie ematologiche Diabete Mellito Scompenso Cardiaco Gravidanza Postoperatorio Immobilizzazione

12 Formazione di un trombo
Fase Vascolare (disfunzione endoteliale) Fase Piastrinica (adesione, attivazione e aggregazione) Fase Coagulativa (attivazione)

13 Terapia antitrombotica
Trombogenesi Terapia Danno vascolare Ridurre fattori rischio Adesione, attivazione aggregazione piastrine Antiaggreganti piastrinici Generazione trombina e formazione fibrina Anticoagulanti Learning Outcomes 27.2 Explain the two ways the commonly used anticoagulants inhibit clot formation. Generazione plasmina e fibrinolisi Fibrinolitici

14 Fase piastrinica Le piastrine sono cellule anucleate che derivano dai megacariociti. Vita media 7-10 gg /µl ( ) L’integrità vascolare (endotelio) ne previene l’adesione e la attivazione Dopo danno vascolare (meccanico o chimico) le piastrine aderiscono al sottoendotelio o all’endotelio Subiscono quindi un cambiamento di forma (shape change), il rilascio del contenuto degli alpha-granuli (ADP) e aggregano

15 Ruolo delle piastrine nella formazione di un trombo
CONDIZIONI FISIOLOGICHE LESIONE VASCOLARE 1) Adesione Flusso Flusso EC EC Sottoendotelio GPIb EC GPVI vWF COL : Collageno vWF: Von Willebrand factor GP = glicopreteina di membrana piastrinica

16 2) Attivazione 3) Aggregazione Flusso EC Sottoendotelio Flusso EC
ADP TXA2 GPIIbIIIa GPIb EC GPVI vWF COL vWF Sottoendotelio 3) Aggregazione Flusso TXA2 ADP TXA2 GPIIbIIIa GPIb EC GPVI vWF COL vWF Sottoendotelio

17 Meccanismi dei principali antipiastrinici
Schulman, S. P. JAMA 2004;292:

18 ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
Aspirina (ac. Acetilsalicilico, ASA) (Ascriptin®, Cardioaspirin®, Cardirene®, Aspirinetta®) L’aspirina esplica la sua azione antiaggregante bloccando la sintesi del trombossano A2 (aggregante piastrinico). L’effetto antiaggregante si ottiene con dosi da 75 a 325 mg/die. Dosi superiori sono potenzialmente meno efficaci in quanto si aumenta l’inibizione della prostaciclina (antiaggregante piastrinico), inoltre dosi superiori incrementano la tossicità.

19 Meccanismo antiaggregante dell’Aspirina
Acetilazione irreversibile della cicloossigenasi-1 TXA2 Blocco biosintesi piastrinica di TXA2 vWF, Fn Vn, Tsp Blocco dell'amplificazione della aggregazione piastrinica da TXA2 e da endoperossidi ciclici Collagene PDGF, ßTG, PF4

20 Meccanismo e limiti dell’ aspirina
L’aspirina è l’unico FANS utilizzato come antiaggregante in quanto è l’unico che provoca inibizione irreversibile della cicloossigenasi, la cui conseguenza a livello delle piastrine (prive di nucleo e che quindi non possono sintetizzare COX) è una inibizione dell’attività del TXA2 che permane per ~10 giorni (emivita piastrinica) Non inibisce l’aggregazione indotta da agenti che non utilizzano il metabolismo dell’ac. arachidonico Ipersensibilità e “resistenza” Sanguinamenti gastrointestinali Interazioni con altri farmaci con aumento rischio emorragico

21 Farmaci antiaggreganti: tienopiridine
Profarmaci somministrati per via orale, inibiscono in modo selettivo il P2Y, recettore piastrinico dell’ADP. Usati in associazione con aspirina o in pz intolleranti ADP ADP A2P5P A3P5p A3P5PS Metaboliti delle Tienopiridine Ticagrelor P2Y1 P2Y12 AC PLC - Gaq Gai2 ATP cAMP Ca++ Fasi iniziali (shape change) Amplificazione AGGREGAZIONE PIASTRINICA POTENZIAMENTO DELLA SECREZIONE PIASTRINICA

22 Antiaggreganti piastrinici tienopiridine
Ticlopidina (Generici, Antigreg®, Aplaket®, Tiklid®, etc.) Impedisce il legame del fibrinogeno alle piastrine attivate. Dovrebbe essere usata unicamente nei pazienti intolleranti all’aspirina. Somministrata per via orale. Il suo uso si è notevolmente ridotto per via dei nuovi composti (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, ecc.) Gli effetti avversi più importanti, oltre il rischio emorragico, sono nausea e diarrea (circa 10% dei pazienti) e gravi reazioni ematologiche (neutropenia, porpora trombocitopenica)

23 Antiaggreganti piastrinici tienopiridine
Clopidogrel (Generici, Plavix®, etc.) Appartiene alla stessa famiglia della ticlopidina, sicuramente minori effetti avversi a carico della crasi ematica. Inibizione irreversibile P2Y12 Profarmaco: la frazione attiva (via CYP2C19) è circa il 3% della dose somministrata. Problema interazioni con inibitori dei CYP Prasugrel (Efien®) profarmaco, più potente del clopidogrel, sempre inibizione irreversibile Elinogrel, non ancora in commercio farmaco attivo inibizione reversibile

24 Altri antiaggreganti piastrinici agenti su recettore dell’ADP P2Y12
Ticagrelor (Brilique®) non è una tienopiridina e non è un profarmaco, ha lo stesso meccanismo d’azione delle tienopiridine. Inibitore selettivo e reversibile del recettore ha rapida insorgenza d’azione. Potenzialmente meno effetti emorragici rispetto a clopidogrel e pasugrel. Via orale Cangrelor (Kengrexal®) come ticagrelor via parenterale nei pazienti adulti con cardiopatia coronarica sottoposti a intervento coronarico percutaneo che non possono assumere quelli orali

25 (usati in associazione con ASA ed eparina)
Antiaggreganti piastrinici antagonisti del recettore della glicoproteina IIb/IIIa (usati in associazione con ASA ed eparina) Abciximab: forma chimerica dell’anticorpo monoclonale murino c7E3 Fab diretto contro il complesso glicoproteico IIb/IIIa Eptifibatide: antagonista peptidico della sequenza RGD del fibrinogeno Fibani: composti peptidomimetici che inibiscono in modo competitivo il complesso GP IIb/IIIa

26 (usati in associazione con ASA ed eparina)
Antiaggreganti piastrinici antagonisti del recettore della glicoproteina IIb/IIIa (usati in associazione con ASA ed eparina) Abciximab (Reopro®), ev Eptifibatide (Integrilin®), ev Tirofiban (Aggrastat®), ev

27 Antiaggreganti piastrinici inibitori del recettore PAR-1
Nell’uomo il principale recettore che media l’attivazione piastrinica in risposta alla trombina è la proteina PAR-1. Antagonisti di questo recettore della trombina bloccano questa via di attivazione con effetto antiaggregante ma non interferiscono con le vie dell’ADP e dell’acido arachidonico o del collagene, hanno così potenzialmente meno effetti di sanguinamento Vorapaxar (Zontivity®), potente antagonista orale Atopaxar non ancora in commercio

28 Antiaggreganti piastrinici inibitori del recettore PAR-1

29 Indicazioni per la terapia antiaggregante
Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico (ASA, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) Prevenzione dell’infarto miocardico in pazienti con angina stabile o vasculopatie periferiche, soprattutto in quei pazienti con molti fattori di rischio (ASA, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) Prevenzione dell’ictus e dei TIA (ASA usato spesso in associazione con dipiridamolo) Dopo fibrinolisi o angioplastica percutanea (prasugrel, abciximab ed altri inibitori dei recettori GPIIb/IIIA)

30 Farmaci antipiastrinici
Reazioni avverse: Emorragie Cefalea Vomito Rash cutanei Vertigini Diarrea Ticlopidina e clopidogrel (prasugrel più raramente) possono causare: Trombocitopenia Learning Outcomes 27.2 Explain the two ways the commonly used anticoagulants inhibit clot formation. 27.7 Describe the adverse effects of anticoagulants and fibrinolytic drugs. 27.8 Explain terminology associated with drugs that affect coagulation.

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32 FASE COAGULATIVA DELL’EMOSTASI
Subito dopo che si è formato il tappo piastrinico viene attivata la cascata coagulativa. Questa porta alla conversione del fibrinogeno in fibrina. Questa via è regolata da cofattori cellulari e plasmatici.

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34 Produzione di eparina

35 Molecular weight distributions of LMWHs and heparin
Due tipi di eparina Molecular weight distributions of LMWHs and heparin Hirsh, J. et al. Chest 2004;126:188S-203S

36 Target azione eparina non frazionata o standard (UFH)
Eparina UFH

37 Target azione eparine basso peso molecolare (EBPM)

38 Meccanismo azione: differenza UFH vs EBPM

39 Eparina non frazionata
Generici, Calciparina®, Reoflus®, Ateroclar®, Clarisco®, etc. Mucopolisaccaride acido ad alto peso molecolare. L’eparina convenzionale viene estratta dall’intestino del maiale o dal polmone bovino. Nei preparati commerciali si trova sotto forma di sale sodico o calcico. L’eparina viene misurata in unità mediante dosaggio biologico (1 unità di eparina è quella quantità che impedisce ad 1 ml di plasma di montone di coagulare, per 1 ora, dopo aggiunta di 0.2 ml di CaCl2 all’1%). L’eparina agisce aumentando l’effetto dell’inibitore plasmatico ANTITROMBINA III. L’antitrombina III inibisce diversi fattori della coagulazione in particolare la trombina (fatt. IIa) e il fattore Xa. Il legame dell’eparina con l’antitrombina aumenta di 1000 volte la velocità della reazione trombina-antitrombina

40 Eparina non frazionata
L’eparina standard non viene assorbita per via orale e si somministra per via endovenosa (bolo o infusione) o sottocutanea. Quando somministrata per e.v. l’azione anticoagulante dell’eparina compare immediatamente, quando si somministra per via s.c. l’insorgenza dell’azione è ritardata di 1-2 ore. Non supera la barriera emato-encefalica e difficilmente quella placentare, pertanto l’eparina non è controindicata durante la gravidanza. La terapia con eparina standard per via ev va monitorizzata tramite la misurazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). I valori normali di aPTT sono generalmente tra i 24 e 37 secondi (possono variare da pz a pz). Durante terapia con eparina l’aPTT deve essere mantenuto in un range di 1,5-2,5 volte i valori di controllo.

41 Eparina non frazionata
Oltre ai fenomeni emorragici, che sono i principali e più frequenti (5-20%) eventi avversi dell’eparina, altre reazioni avverse da ricordare sono: trombocitopenia, febbre, orticaria, alopecia transitoria, iperlipidemia, priapismo, alterazioni test epatici. Più raramente può provocare asma, riniti, reazioni anafilattiche ed osteoporosi (solo a dosi elevate) Si ricorda che pazienti a maggior rischio emorragico sono quelli con età superiore ai 60 anni, con patologie concomitanti, forti bevitori di alcool. Nel caso di emorragie da eparina generalmente può essere sufficiente interrompere la terapia, tuttavia nei casi più gravi si può somministrare l’antagonista chimico specifico: il solfato di protamina

42 Eparine a basso peso molecolare (EBPM)
Dalteparina (Fragmin®) Enoxaparina (Clexane®) Nadroparina (Fraxiparina®, Fraxodi®, Seledie®, Seleparina®) Parnaparina (Fluxum®) Reviparina (Clivarina®) Bemiparina (Ivor®)

43 Eparine a basso peso molecolare (EBPM)
Le eparine a basso peso molecolare sono isolate dall’eparina standard. Differiscono da questa sia per le proprietà farmacocinetiche che per il meccanismo d’azione (azione solo sul fattore Xa). Sono misurate in unità di attività anti-fattore Xa Si somministrano per via sottocutanea. Hanno un’emivita più lunga rispetto all’eparina standard e questo riduce il numero di iniezioni/die (generalmente 1 o 2 al giorno). Con le eparine a basso peso molecolare non è necessario monitorare il tempo di tromboplastina parziale. Dimostrano pari efficacia rispetto all’eparina standard ma con minore rischio di eventi emorragici.

44 Sintesi differenze UFH vs EBPM
Caratteristica UFH EBPM Peso molecolare 15.000 5.000 Attività anti-Xa/anti-IIa 1/1 2-4/1 Monitoraggio aPTT SI NO Inattivazione Xa legato alle piastrine Biodisponibilità 20% 90% Clearance dose dipendente Emivita eliminazione min 2-5 volte più lunga

45 Usi terapeutici dell’eparina
Usata per: Trattamento acuto di (eparina UFH ev) Trombosi Venose Profonde Embolia Polmonare Profilassi di (EBPM sottocute) Post-PTCA (Angioplastica Coronarica Transluminale Percutanea) 

46 Reazioni avverse eparina (confronto UFH vs EBPM)
Eparina UFH EBPM Emorragie ++ + Trombocitopenia Osteoporosi Ipersensibilità

47 FONDAPARINUX (Arixtra®)
Porzione pentasaccaridica dell’eparina Via somministrazione: sottocutanea Inibitore fattore Xa Non inattiva trombina Trattamento e profilassi TVP e infarto del miocardio Monitoraggio non richiesto

48 FONDAPARINUX

49 Anticoagulanti Orali Antagonisti Vit. K (AVK)
Appartengono alla famiglia dei cumarinici. Il meccanismo d’azione consiste nel blocco dell’attivazione della vitamina K a livello epatico e impedendo quindi la sintesi dei fattori della coagulazione vitamino-K dipendenti (II, VII, IX, X) Warfarin (Coumadin®) L’azione anticoagulante non è immediata ma si osserva dopo ore (tempo necessario alla scomparsa dei fattori coagulazione già presenti nel plasma). La durata dell’effetto è di 2-5 giorni. Non possono essere usati per una scoagulazione immediata del paziente ma utilizzati per terapie a lungo termine I livelli terapeutici si valutano con l’International Normalized Ratio (INR) che vanno mantenuti entro l’intervallo 2-3. Acenocumarolo (Sintrom®) stesso meccanismo d’azione con efficacia e rischi comparabili, è meno utilizzato rispetto al warfarin che avendo un’emivita più lunga ha una maggiore stabilità d’azione

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51 Fattori coagulazione vitamina K-dipendenti
VII IX X II

52 X (VKORC1)

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54 Warfarin e INR La prima tappa è misurare il tempo di protrombina (PT), che viene misurato aggiungendo calcio e tromboplastina tissutale al plasma del paziente (dopo centrifugazione per eliminare le piastrine). Il PT normale è di circa 12 secondi. L’INR si calcola secondo la seguente formula che tiene in considerazione l’indice di sensibilità della tromboplastina impiegata (ISI), in modo da potere normalizzare i dati tra laboratori diversi:

55 Indicazione INR

56 Gestione terapia warfarin
INR elevato, senza emorragia, aggiustare dosaggio EMORRAGIA stop warfarin somministrare vitamina K1 trasfusioni somministrare fattori coagulazione INR sottoterapeutico aumentare lentamente dose warfarin

57 Warfarin Non esiste una dose fissa, la dose iniziale generalmente è tra 2,5-5 mg/die, dose che va aggiustata in base ai valori di INR, da monitorare costantemente. Obiettivo della terapia mantenere i pazienti almeno per il 60-70% del tempo entro il range terapeutico Esistono varianti genetiche del CYP2C9 (enzima che metabolizza il warfarin). Nei pazienti con dette varianti alleliche (10-20% caucasici), la dose deve essere diminuita per ottenere un INR tra 2 e 3. In questi pazienti aumenta il rischio di emorragie. Altro rilevante polimorfismo che influenza l’azione del warfarin è legato al gene VKORC1. Persone con un polimorfismo (37% caucasici, 14% africani) di questo tipo devono avere una dose di warfarin più bassa.

58 Influenze genetiche sul dosaggio del warfarin
SENSITIVITY CYP2C9 coding SNPs - *3/*3 RESISTANCE VKORC1 nonsynonymous coding SNPs Frequency Common VKORC1 non-coding SNPs? 0.5 5 15 Warfarin maintenance dose (mg/day)

59 TEMPO in RANGE TERAPEUTICO
48% degli eventi tromboembolici 44% degli eventi emorragici TTR ~ 60% Oake N et al. CMAJ 2007;176:

60 Motivi della variabilità individuale di risposta al warfarin
With the strong replication of the efffects of 2C9 and VKORC1 there has been much interest in adapting these finding into clinical applications. Several groups ( a representative set shown here) have published full algorithms (essentially regression equations) that describe quantitiatev effects of both clinical and genetic effect in determining dose. All of these in Europeans tend to explain approximately 50% of the dose variance. Extending this work has been the recently formed IWPC which has collected data from worldwide warfarin studies - work is now in progress for determined a common algorithm from these patients for potential use in prospective studies. Finally, to study the utility of prospective warfarin dosing the NHLBI has launched a …. Tx: The typical breakdown of variance for these dosing algorithms…..

61 Indicazioni terapeutiche warfarin

62 Incidenza Fibrillazione Atriale (FA)
Incidenza FA: 2,4 nuovi casi ogni 1000 persone (> con età) Prevalenza FA: 1-2% della popolazione generale Aumento del rischio tromboembolico di 5 volte: varia da 0,4% a 12% a seconda del profilo di rischio del paziente Fattori di rischio e disturbi Cardiovascolari (CV) o non CV, che incrementano il rischio di complicanze (ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, valvulopatie, disfunzione del nodo SA, pericardite, cardiomiopatie) Cause extracardiache di FA (diabete mellito, patologie polmonari, ipertiroidismo, obesità, abuso di alcol e fumo)

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64 Indicazioni terapeutiche warfarin
Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare Tromboembolie arteriose Profilassi trombosi nei pazienti con valvole cardiache o malattie valvolari Infarto miocardio acuto (esteso) Ictus tromboembolico Cardiomiopatia dilatativa

65 Reazioni avverse warfarin
Emorragie (5%) Nausea e diarrea Ipotensione Fatica Alopecia Attraversa la placenta: Può provocare emorragie nel feto Learning Outcomes 27.2 Explain the two ways the commonly used anticoagulants inhibit clot formation. 27.5 Explain when clot dissolution is clinically useful.

66 Controindicazioni warfarin
Emorragie in atto Discrasie ematiche Chirurgia maggiore (es. SNC, occhio) Ulcere attive Punture spinali Gravidanza Impossibilità test laboratorio Alcolismo Learning Outcomes 27.2 Explain the two ways the commonly used anticoagulants inhibit clot formation. 27.5 Explain when clot dissolution is clinically useful.

67 Potenziano azione warfarin Inibiscono azione warfarin
Interazioni warfarin Potenziano azione warfarin Inibitori enzimi citocromo P450 es. (cimetidina, cotrimoxazolo, imipramina, amiodarone) Antiaggreganti (aspirina, etc.) Cefalosporine III generazione Farmaci con elevato legame proteico (FANS) Farmaci riducenti la disponibilità vitamina K Malattie epatiche, ipertiroidismo (↑ metabolismo basale) Inibiscono azione warfarin Vitamina K in nutrizione enterale Diuretici Ipotiroidismo Induttori enzimi citocromo P450 (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, etc.)

68 Nuovi anticoagulanti orali (NAO o in inglese NOA) o Anticoagulanti Orali Diretti (in inglese DOAC)

69 PM: 436 dalton PM: 628 dalton PM: 460 dalton Edoxaban PM: 548 dalton

70 Gonsalves WI. Mayo Clin Proc 2013;88(5):495-511 (Supplemental Figure)

71 Heidbuchel H et al. Europace 2013; 15: 625–51

72 Interazioni farmacologiche: effetti sull’AUC dei NAO
Via Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Atorvastatina P-gp (compet.) +18% Nessuno No dati Digossina Verapamil Pgp (compet.), CYP3A4 (debole inib.) % Effetto minore Diltiazem +40% Chinidina +50% Amiodarone +12-60% Dronedarone Pgp (compet.), CYP3A4 (inibizione) % Ketoconazolo, itraconazolo, altri imidazolici Pgp e BCRP (comp.), CYP3A4 (inibizione) % oltre +160% +100% Controindicato/non raccomandato Ridurre la dose Considerare la riduzione della dose Cautela se CrCl ml/min Heidbuchel H et al. Europace 2013; 15: 625–51

73 Interazioni farmacologiche: effetti sull’AUC dei NAO
Via Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Fluconazolo CYP3A4 (mod. inib.) No dati +42% Ciclosporina, tacrolimus P-gp (competizione) +50% Claritromicina, eritromicina Pgp (competizione), CYP3A4 (inibizione) +15-20% +30-54% Inibitori proteasi HIV Pgp e BCRP (comp.), CYP3A4 (inibizione) oltre +153% Forte incr. Rifampicina, iperico, fenitoina carbamazepina P-gp, BCRP, CYP3A4, CYP2J2 (induzione) -66% fino a -50% -54% Antiacidi Assorbimento GI -12-30% Nessuno Controindicato/non raccomandato Ridurre la dose Considerare la riduzione della dose Heidbuchel H et al. Europace 2013; 15: 625–51

74 Gong IY et al. Can J Cardiol 2013;29(7 Suppl): S24-33

75 Provvedimenti in caso di emorragie da NAO
Nel 2016 si è reso disponibile in commercio un inattivatore del dabigatran: idarucizumab (Praxibind®) da usare nel sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato per inattivare rapidamente gli effetti anticoagulanti. A breve dovrebbe rendersi disponibile anche andrexanet alfa per le emorragie da inibitori del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban)

76 Primary Endpoints Atrial Fibrillation Trials
Study NOAC VKA Outcome RE-LY Dabigatran 1.1% Warfarin 1.7% RR 0.66 95% CI P < 0.001 superiority ARISTOTLE Apixaban 1.3% 1.6% HR 0.79 95% CI P= < Non- I P= 0.01 Superiority ROCKET-AF Rivaroxaban 2.2% 95% CI P = <0.001 Non-Inferiority

77 EFFICACY Eriksson BIet al. Annu Rev Med 2011; 62: 41-57

78 Indicazioni terapeutiche registrate e modalità di prescrizione dei DOAC

79 Indicazioni terapeutiche registrate Principio attivo Specialità
Classe SSN Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II) Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Pradaxa cps mg Xarelto cpr mg Eliquis cpr 2,5-5 mg Lixiana cpr 60 mg A (h-t)* Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio cps cpr 10 mg cpr 2,5 A (h-t) * Prontuario Distribuzione diretta per continuità assistenziale Ospedale-Territorio

80 Modalità di prescrizione dei DOAC (SSN)
La prescrizione a carico del SSN dei DOAC prevede la compilazione on-line, da parte dei medici specialisti operanti nei Centri autorizzati dalle Regioni, di: scheda raccolta dati di arruolamento che indica i pazienti eleggibili piano terapeutico della validità di 1 anno scheda di follow-up obbligatoria per il rinnovo del piano terapeutico stesso I criteri che determinano l'eleggibilità al trattamento con i DOAC per i pazienti con FA differiscono a seconda dei singoli principi attivi e prevedono che: il punteggio CHA2DS2-VASc sia > 1 per Pradaxa® (> 3 per Xarelto®) e il punteggio HAS-BLED sia > 3; oppure nei pazienti già in terapia con AVK il TTR (tempo in range terapeutico) negli ultimi 6 mesi sia < 70% per Pradaxa® ( < 60% per Xarelto®); il trattamento anticoagulante non sia attuabile per difficoltà oggettiva ad eseguire i controlli di INR.

81 CHA2DS2-VASc score (punteggio)
Fattore di rischio tromboembolico CHA2DS2-VASc score (punteggio) C Insufficienza cardiaca congestizia (frazione d’eiezione del ventricolo sinistro  40%) 1 H Ipertensione arteriosa sistemica (valori costanti al di sopra di 140/90 mmHg o ipertensione trattata) A Età ≥ 75 anni 2 D Diabete mellito S2 Precedente ictus/TIA/TE V Malattia cardiovascolare (si intende un precedente infarto del miocardio o una malattia arteriosa periferica o una placca aortica) Età 65 – 74 anni Sc Sesso femminile Punteggio - CHA2DS2-VASc score Basso 1 Moderato/intermedio ≥ 2 Alto

82 Fattore di rischio emorragico HAS-BLED score (punteggio)
Ipertensione sistolica ≥160 mmHg 1 A Funzione epatica e renale anormali quali qualsiasi malattia epatica cronica (es. cirrosi), squilibri biochimici epatici (es. bilirubina >2x rispetto ai valori normali associata ad AST, ALT e ALP >3x rispetto ai limiti normali), dialisi cronica, trapianto renale, creatinina sierica ≥200 μmol/L 1 o 2* S Precedente ictus B Sanguinamento che richiede ospedalizzazione o una trasfusione o che causa una diminuzione di Hb >2 g/dL L INR labile con tempo medio trascorso nel range terapeutico <60% E Età >65 anni D Farmaci e alcool ovvero assunzione di antipiastrinici o FANS e/o abuso di alcool *1 punto se presente un fattore di rischio, 2 punti se presenti entrambi i fattori di rischio Punteggio - HAS-BLED 0 - 2 Basso ≥ 3 Alto

83 Sicurezza e costi dei DOAC

84 Major Bleeding Atrial Fibrillation Trials
Study NOAC VKA Outcome RE-LY Dabigatran 3.3% Warfarin 3.6% RR 0.93 95% CI P = 0.31 ARISTOTLE Apixaban 2.1% 3.1% HR 0.69 95% CI P = < 0.001 ROCKET-AF Rivaroxaban 5.6% 5.4% HR 1.04 95% CI P = 0.58

85 Intracranial Hemorrhage Atrial Fibrillation Trials
Study NOAC VKA Outcome RE-LY Dabigatran 0.3% Warfarin 0.7% RR 0.40 95% CI P= <0.001 ARISTOTLE Apixaban 0.8% HR 0.42 95% CI P = <0.001 ROCKET-AF Rivaroxaban 0.5% HR 0.67 95% CI P = 0.02

86 BLEEDING RISK Eriksson BIet al. Annu Rev Med 2011; 62: 41-57

87 Il rischio emorragico dei DOAC: dai dati degli studi clinici alla pratica clinica quotidiana
MONDO IRREALE MONDO REALE Numero illimitato di pazienti Durata variabile Pazienti non selezionati Patologie multiple Politerapia Pratica medica quotidiana Numero limitato di pazienti Durata limitata e stabilita Pazienti selezionati Sperimentazioni cliniche premarketing

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91 Analisi costo per FA con dabigatran vs warfarin (pz seguiti in Centri TAO con distribuzione diretta)
Farmaco Costo annuo monitoraggio INR Costo sanitario Totale NAO € 803,00 € - Warfarin§ € 14,80 € 160 € 174,80 ∆ costi Sanitari Totali (NAO – warfarin) + € 628,20 Coordinamento Regionale Unico sul Farmaco

92 Analisi costo per TVP con rivaroxaban vs EBPM/warfarin (durata terapia 7 mesi)
Farmaco Schedula Costo Farmaco Costo Monitor Costo Totale* Rivaroxaban 1 cpr 15 mg BID per 3 sett. 1 cpr da 20 mg/die per le restanti sett. € 475,73 € 0 EBPM + Warfarin EBPM: 1 iniezione da U.I. aXa/0,8 ml BID per 10 giorni Warfarin: 2,5 – 10 mg/die € 73,23 € 89 €162,23 ∆ (Rivaroxaban – EBPM/warfarin) +313,50 Coordinamento Regionale Unico sul Farmaco

93 Analisi costo per TVP con rivaroxaban vs EBPM
Farmaco Schedula Durata terapia Costo Farmaco Rivaroxaban 1 cpr 15 mg BID per 3 sett. 1 cpr da 20 mg/die per le restanti sett. 7 mesi € 475,73 EBPM 1 iniezione da U.I. aXa/0,8 ml BID per 10 giorni DD = 3 mese Conv = 1 mese € 1.005,43 Δ (Rivaroxaban – EBPM) - € 529,70 Coordinamento Regionale Unico sul Farmaco

94 TAO= Terapia Anticoagulante Orale

95 Alcune considerazioni finali
I DOAC sono una delle poche interessanti novità terapeutiche degli ultimi anni (a parte gli anticorpi monoclonali) Hanno vantaggi e svantaggi rispetto alla terapia anticoagulante tradizionale che vanno attentamente valutati Un eccessiva fiducia sulla loro sicurezza con una mancata attenzione nel monitoraggio dei pazienti (che non è solo attività anticoagulante) potrebbe “rovinare” dei farmaci importanti

96 Inibitori diretti trombina parenterali

97 Inibitori diretti trombina parenterali (ev)
Inibizione trombina indipendentemente da altri fattori Inibiscono la trombina sia libera che legata al coagulo Non hanno effetti diretti sulla funzione piastrinica Monitoraggio tramite aPTT Nessun antidoto disponibile (finora ma ci sono ricerche in atto)

98 Inibitori diretti trombina parenterali: ARGATROBAN (Novastan®)
Derivato sintetico della L-arginina Indicazioni terapeutiche: anticoagulazione in pz adulti con trombocitopenia indotta da eparina che necessitano di terapia antitrombotica La diagnosi deve essere confermata mediante il test HIPAA (test dell’attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente. Dosaggio variabile in base al peso corporeo. Mantenere aPTT tra 1,5-2,5 Reazioni avverse più frequenti sono le emorragie maggiori (5,5%) e minori (38,9%). Altre ADR: nausea, porpora, anemia, rash cutaneo

99 Inibitori diretti trombina parenterali: BIVALIRUDINA (Angiox®)
Indicazioni terapeutiche: trattamento pazienti con sindrome coronarica acuta (angina instabile/infarto miocardio) nel caso di intervento di urgenza ed immediato, in associazione con aspirina e clopidogrel. Anche indicato in pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo . Reazioni avverse: emorragie (minori e gravi), cefalea, ipersensibilità con shock anafilattico, trombocitopenia

100 Fibrinolisi Subito dopo l’emostasi secondaria iniziano:
La riparazione del vaso La lisi del coagulo Attivatori della fibrinolisi sono: frammenti del fattore di Hageman attivatore urochinasico del plasminogeno (uPA) attivitore tissutale del plasminogeno (tPA)

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104 Onset of Action and Route of administration
Agents Mechanism of Action Onset of Action and Route of administration Application Controindications Streptokinase Activates plasminogen, dissolves fibrin; degrades fibrinogen and several other plasma proteins Immediate IV Treatment of severe or life-threatening PE or DVT Active bleeding; recent surgery; stroke; or severe trauma; any hemorrhagic disease; recent streptococcal infection or treatment with streptokinase documented hypersensitivity Urokinase Active bleeding; recent surgery; severe trauma; any hemorrhagic disease t-PA, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase Activates plasminogen bound to fibrin; dissolves fibrin Active bleeding; intracranial pathologic condition; recent surgery; severe trauma; any hemorrhagic disease

105 FIBRINOLITICI Urochinasi (Generico) Alteplasi (Actilyse®) Reteplase(Rapilysin®) Tenecteplase (Metalyse®) Streptochinasi (Streptase®, etc.) CONTROINDICAZIONI AI TROMBOLITICI Intervento chirurgico nei 10 giorni precedenti Emorragia intestinale importante nei tre mesi precedenti Anamnesi di ipertensione (diastolica > 110 mmHg) Emorragia in atto o malattia emorragica Pregresso incidente cerebrovascolare Dissezione aortica Pericardite acuta

106 Possibili indicazioni fibrinolitici
Occlusione acuta coranarie (IM, stroke ischemico) Occlusione acuta arterie periferiche Embolia polmonare grave con ipotensione e ipossia severa Trombosi venosa (ascellare, ileofemorale) Occlusione di cannule arteriose o venose (basse dosi diretta infusione nella cannula) Malattie veno-occlusive epatiche

107 Reazioni avverse fibrinolitici
Emorragie e sanguinamento Ipotensione Reazioni allergiche (streptochinasi)