Profilo di prodotto.

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1 Profilo di prodotto

2 Il ruolo della PDE4 nell’infiammazione della BPCO
Inibizione PDE4 P P PDE4 Le fosfodiesterasi(PDE) sono una famiglia di enzimi che catalizza la degradazione di cAMP e cGMP ai loro corrispondenti nucleotidi monofosfati. L’enzima PDE4 regola il metabolismo di cAMP nelle cellule pro-infiammatorie ed immunitarie. L’attivazione dell’adenilato ciclasi (AC) da parte dei recettori della superficie cellulare porta alla formazione di cAMP da ATP. PDE4 catalizza la degradazione di cAMP alla sua forma inattiva, AMP. 1 Inibendo l’enzima PDE4, gli inibitori della PDE4 riducono la degradazione di cAMP, mantenendo elevati i livelli di cAMP e riducendo le funzioni delle cellule pro-infiammatorie.1,2 Bibliografia Rabe KF. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Resp Med 2010;4:543–555. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010;23:235–256. Infiammazione Adapted from Rabe KF. Expert Rev Resp Med 2010;4: 543–555. 2

3 L’enzima PDE4 è espresso nelle cellule infiammatorie coinvolte nella BPCO
Leucociti Isoforme PDE Cellule strutturali Isoforme PDE Mastociti 4, 7 Muscolatura liscia vie aeree 1, 2, 3, 4, 5, 7 Eosinofili 4, 7 Cellule epiteliali 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 Neutrofili 4, 7 Cellule endoteliali 2, 3, 4, 5 Monociti 1, 3, 4, 7 Le PDE sono un gruppo di 11 famiglie. La PDE4 è l’isoforma specifica per il cAMP ed è espressa prevalentemente nelle cellule pro-infiammatorie e immunitarie. È il principale regolatore del metabolismo del cAMP in quasi tutte le cellule pro-infiammatorie e strutturali coinvolte nell’infiammazione cronica responsabile della BPCO. Diversi anni fa è stato individuato nella PDE4 un potenziale bersaglio terapeutico per ridurre l’infiammazione specifica della BPCO. Bibliografia Giembycz MA. Development status of second generation PDE4 inhibitors for asthma and COPD: the story so far. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48–64. Nervi sensoriali 1, 3, 4 Macrofagi 1, 3, 4, 5, 7 Nervi colinergici 1, 3, 4 Linfociti T (CD4+ e CD8+) 3, 4, 7 Adapted from: Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64.

4 I potenziali effetti terapeutici degli inibitori della PDE4
Proliferazione muscolo liscio Broncocostrizione Cellule epiteliali Linfociti T CD4+ Inibitori della PDE4 Cellule pro-inflammatorie Neutrofili Macrofagi alveolari Eosinofili

5 mediatori infiammatori
Roflumilast: riduzione dei livelli di marker infiammatori nell’espettorato Conta leucocitaria totale IL-8 Elastasi neutrofila % variazione del numero dei leucociti mediatori infiammatori % variazione dei In uno studio crossover di 4 settimane, i campioni di espettorato di pazienti trattati con roflumilast presentavano conte leucocitarie significativamente più basse, anche rispetto a eosinofili (p=0.0005) e neutrofili (p=0.0017), di quelle dei pazienti trattati con placebo. Inoltre, rispetto ai pazienti trattati con placebo, sono stati osservati livelli significativamente più bassi di mediatori infiammatori, incluse IL-8 e elastasi neutrofila. Bibliografia Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction in sputum neutrophils and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007;62;1081–1087. Placebo Roflumilast Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax 2007;62;

6 Concetti chiave L’enzima PDE4, espresso in diverse cellule pro-infiammatorie, è stato identificato anni fa quale potenziale bersaglio terapeutico per lo sviluppo di farmaci anti-infiammatori I primi inibitori della PDE4 erano condizionati da una bassa potenza e da gravi effetti collaterali come nausea e vomito Gli attuali inibitori della PDE4 come roflumilast mostrano una maggiore affinità per la PDE4 e minori effetti collaterali rispetto alle prime molecole Roflumilast è il primo inibitore della PDE4 sviluppato con successo per ridurre l’infiammazione nella BPCO

7 Farmacocinetica di roflumilast
Roflumilast N-ossido CYP3A4/1A2 Concentrazioni plasmatiche di roflumilast e roflumilast N-ossido dopo somministrazioni ripetute di roflumilast 500µg-1 (OD) per 7 giorni nell’uomo Inibizione della PDE4 >50% 1 IC50 (PDE4) Roflumilast N-ossido IC50 (PDE4) Roflumilast N-ossido è responsabile dell‘efficacia clinica e della monosomministrazione giornaliera Concentrazioni plasmatiche (nM) 0.1 Inibizione della PDE4 <50% Roflumilast 0.01 4 8 12 16 20 24 Tempo (h) Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010;23:

8 Conclusione degli studi pre-clinici
Roflumilast è un inibitore della PDE4 disponibile in monosomministrazione giornaliera per via orale Favorevole profilo biochimico e farmacocinetico Riduce l’infiammazione polmonare in diversi modelli in vitro e in vivo Riduce lo stress ossidativo in vitro Può migliorare la clearance mucociliare in vitro Riduce la distruzione alveolare in vivo

9 Roflumilast nella BPCO: dal meccanismo d‘azione ai benefici clinici
Tasso di riacutizzazioni acute Limitazione al flusso espiratorio N Cl O F H Disfunzione mucociliare Difesa innata Ispessimento delle piccole vie aeree Distruzione enfisematosa BPCO Stress ossidativo Infiammazione ROFLUMILAST Roflumilast riduce il tasso di riacutizzazioni della BPCO e migliora clinicamente la funzionalità respiratoria. La figura illustra il potenziale impatto sui vari aspetti del pathway infiammatorio, attraverso cui si possono ottenere i benefici clinici di roflumilast. ROFLUMILAST ROFLUMILAST ? ROFLUMILAST

10 Roflumilast: i primi studi di fase III
M2-111 (n=1173) M2-112 (n=1513) Studi cardine3 M2-124 (n=1523) M2-125 (n=1568) Studi supplementari di 6 mesi4 M2-127 in aggiunta a LABA (n=933) M2-128 in aggiunta a LAMA (n=743) Il programma di sviluppo clinico di roflumilast si basa sui risultati di una serie di studi di Fase I, II e Fase III.1-3 I primi studi di Fase III condotti sono due studi paralleli che hanno valutato gli effetti di roflumilast sulla funzionalità respiratoria e sulle riacutizzazioni in pazienti con BPCO grave.1 Bibliografia Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:154–161. Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res 2011,12:18. 3. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. 4. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:695–703. LABA = beta2-agonisti a lunga durata d’azione LAMA = antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione 1. Calverley PMA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;176: Rennard et al. Respiratory Research 2011,12: Calverley PMA, et al. Lancet 2009;374:685–694. 4.Fabbri LM, et al. Lancet 2009;374:

11 Gli studi M2-111 e M2-112: disegno dello studio
Follow-up 30 giorni Roflumilast 500µg o.d. Placebo o.d. Trattamento 52 settimane VE Visita 0 R Follow-up Basale a 4 settimane Due studi identici in doppio cieco randomizzati e controllati verso placebo, a gruppi paralleli sono stati condotti su 2686 pazienti (1173 nello studio M2-111 e 1513 nello studio M2-112) con BPCO grave e molto grave (FEV1 post-broncodilatatore ≤50% del predetto; FEV1/FVC post-broncodilatatore ≤70%) trattati con roflumilast o placebo una volta al giorno per 12 mesi. È importante notare che diversamente dagli studi cardine di Fase III della durata di 12 mesi, i criteri di inclusione dello studio non richiedevano la presenza di sintomi di bronchite cronica o storia di riacutizzazioni. Bibliografia Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:154–161. Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18. Placebo o.d. Farmaci concomitanti consentiti: ICS (≤2000µg BDP o equivalente) Circa il 60% dei pazienti era in trattamento con ICS R = randomizzazione ICS = corticosteroidi inalatori VE = visita finale BDP = Beclometasone dipropionato o.d. = una volta al giorno Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:

12 Gli studi M2-111 e M2-112 Due studi di 12 mesi in doppio-cieco, randomizzati, a gruppi paralleli Dopo un periodo di run-in di 4 settimane i pazienti sono stati randomizzati a roflumilast 500µg o placebo OD per 52 settimane Trattamenti concomitanti consentiti: ICS e SAMA (se utilizzati in dose fissa quotidiana prima dell’inizio dello studio) Criteri di inclusione: Pazienti ≥ 40anni, fumatori o ex-fumatori (≥ 10 pack-year) Gravità della BPCO in base a ATS (M2-111) o GOLD (M2-112) Clinicamente stabili con terapia per la BPCO immodificata nelle 4 settimane del basale FEV1 post-broncodilatore ≤ 50% del teorico; FEV1:FVC ≤ 0.70 post-broncodilatatore Storia di riacutizzazioni non richiesta I due studi in doppio cieco, randomizzati a gruppi paralleli, hanno disegno di studio identico eccetto che per la classificazione di gravità della BPCO utilizzata: ATS per lo studio M2-111, e GOLD per lo studio M2-112 In ogni studio era previsto un periodo di 4 settimane di run-in durante il quale i pazienti ricevevano placebo. Ai pazienti era consentito l’impiego di SAMA e ICS (≤2000µg beclometasone dipropionato o equivalente) se assunti su base regolare a dosi fisse per almeno 3 mesi prima dell’entrata nello studio. Il 60% dei pazienti circa era in trattamento con ICS durante gli studi. Di seguito la definizione di abitudine tabagica uilizzata: Fumatori o ex-fumatori (cessazione fumo di sigaretta ≥1 anno precedente) con una storia ≥10 pack-year). “Clinicamente stabili” è definito come nessuna riacutizazzione né modifica della terapia per la BPCO nelle 4 settimane precedenti la visita basale. Principali criteri di esclusione: Riacutizzazioni della BPCO che richiedevano trattamento con corticosteroidi sistemici non interrotto nelle 4 settimane precedenti la visita al basale Infezioni delle basse vie respiratorie nelle 4 settimane precedenti la visita al basale Diagnosi di asma e/o altra patologia infiammatoria significativa. Bibliografia Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011,12:18. ICS = corticosteroidi inalatori - SAMA = antagonisti antimuscarinici a breve durata d’azione FEV1 = volume espiratorio massimo in 1 secondo - FVC = capacità virale forzata Rennard et al, Respiratory Research 2011; 12: 18.

13 Studi M2-111 e M2-112: demografia e caratteristiche basali dell’analisi congiunta
Roflumilast (n=1327) Placebo (n=1359) Età, anni 64.7 (9.2) 64.4 (8.9) Maschi, n (%) 958 (72) 974 (72) Body mass index, kg m2 25.7 (5.3) 25.7 (5.4) FEV1 pre-broncodilatatore, L 1.00 (0.4) 1.00 (0.3) FEV1 post-broncodilatatore, L 1.13 (0.4) FEV11 broncodilatatore, % del predetto 37.1 (10.5) 36.8 (9.9) FEV1/FVC post-broncodilatatore 41.8 (11.3) 41.8 (10.7) Gravità BPCO, n (%) BPCO grave BPCO molto grave 864 (65.1) 329 (24.8) 909 (66.9) 345 (25.4) Storia di BPCO, n (%) Enfisema Bronchite cronica + Enfisema 352 (26.5) 817 (61.6) 413 (30.4) 847 (62.3) SAMA concomitanti, n (%) 786 (59) 818 (60) ICS concomitanti, n (%) 809 (61) 813 (60) Simile reversibilità del FEV1 al beta 2-agonista a breve durata d’azione in entrambi i gruppi. Solo lo studio M2-112 prevedeva come criterio di inclusione una reversibilità al SABA ≤15%; quindi la reversibilità media nello studio M2-112 (11%) è risultata più bassa rispetto allo studio M2-111 (19%). Tutte le altre caratteristiche erano comparabili tra i gruppi. Bibliografia Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18. I dati sono espressi come media (DS), se non specificato diversamente; SAMA = antagonisti muscarinici a breve durata d’azione FEV1 = Volume respiratorio massimo in 1 secondo; FVC = Capacità vitale forzata Rennard et al, Respiratory Research 2011; 12: 18.

14 Variazione mediana della FEV1 (mL)
Risultati dell’analisi congiunta: miglioramento del FEV1 pre- e post-broncodilatatore FEV1 pre-broncodilatatore FEV1 post-broncodilatatore Variazione mediana della FEV1 (mL) Nella popolazione generale, il FEV1 pre- e post-broncodilatatore è aumentato con roflumilast di 51 mL (p<0.0001) e di 53 mL (p<0.0001) rispetto a placebo. Il miglioramento è evidente fin dalla settimana 4 e si mantiene per tutte le 52 settimane dello studio. Bibliografia Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18. FEV1 = volume espiratorio massimo in 1 secondo Rennard et al, Respiratory Research 2011; 12: 18.

15 Risultati dell’analisi congiunta: riduzione del tasso di riacutizzazioni
Studio M2-111 Studio M2-112 Analisi aggregata post-hoc Riacutizzazioni*/paziente/anno L’analisi separata degli studi non ha evidenziato una differenza statisticamente significativa nel tasso di riacutizzazioni (moderate o gravi) tra roflumilast e placebo. L’analisi congiunta dei dati ha mostrato una significativa riduzione del 14% (95% CI -25 to -2; p=0.026) del tasso di riacutizzazioni. Bibliografia Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18. *Riacutizzazioni moderate o gravi trattate con steroidi sistemici o che hanno determinato ricovero o morte Rennard et al, Respiratory Research 2011; 12: 18.

16 Le analisi per identificare i pazienti responsivi
Gli endpoint co-primari (FEV1 pre-broncodilatatore e tasso di riacutizzazioni moderate o gravi per paziente per anno) sono stati analizzati in sottogruppi di pazienti stratificati per: Sesso Abitudine tabagica Uso concomitante di ICS Uso concomitante di anticolinergici Stato di completamento dello studio Gravità della BPCO (severa, molto severa) Storia di bronchite cronica o enfisema (diagnosticato dallo sperimentatore) Punteggio di tosse/espettorato nella settimana precedente la randomizzazione Nell’analisi congiunta degli studi M2-111 e M2-112, l’effetto di roflumilast sugli endpoint co-primari (FEV1 pre-broncodilatatore e tasso di riacutizzazioni) è stato analizzato sulla base di una serie di caratteristiche del paziente. Bibliografia Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18. ICS = corticosteroidi inalatori Rennard et al, Respiratory Research 2011; 12: 18.

17 Roflumilast: riduzione delle riacutizzazoni in base ai sottogruppi
Globale Donne Uomini Fumatori correnti No ICS Sì ICS Sì Anticolinergici No Anticolinergici Pz che hanno completato lo studio Pz che non hanno completato lo studio BPCO molto grave BPCO grave Enfisema Bronchite cronica + enfisema Bronchite cronica + enfisema + ICS Bronchite cronica + enfisema – ICS Score tosse > 1 Score tosse < 1 Score espettorato > 1 Score espettorato < 1 Tra le variabili analizzate, la presenza di bronchite cronica (sintomi di tosse ed espettorato cronici) è risultata correlata con una maggiore riduzione nel tasso di riacutizzazioni rispetto all'assenza di questi sintomi Presenza di bronchite cronica con o senza enfisema (diminuzione del 26.2%, p = 0.001) Presenza di tosse (diminuzione del 20.9%, p = 0.006) Presenza di espettorato (diminuzione del 17.8%, p = 0.03) Bibliografia Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18. A favore di roflumilast A favore di placebo Rennard et al, Respiratory Research 2011; 12: 18.

18 Pazienti con bronchite
L’effetto di roflumilast sulle riacutizzazioni nei pazienti con bronchite cronica (tosse ed espettorato) Pazienti con enfisema Pazienti con bronchite cronica con/senza enfisema Tutti i pazienti Riacutizzazioni/paziente/anno Tra le variabili analizzate, la presenza di bronchite cronica (sintomi di tosse ed espettorato cronici) è risultata correlata con una maggiore riduzione nel tasso di riacutizzazioni rispetto all'assenza di questi sintomi. Nel complesso, i pazienti con bronchite cronica hanno presentato una riduzione del 26.2% delle riacutizzazioni rispetto alla riduzione dell’1.1% nei pazienti con solo enfisema e senza bronchite cronica. Bibliografia Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18 . Rennard et al, Respiratory Research 2011; 12: 18.

19 L’evoluzione del programma di sviluppo clinico
IDENTIFICAZIONE DELLA POPOLAZIONE BERSAGLIO Studi cardine di conferma di 1 anno M2-124, M2-125 Analisi per sottogruppi dei primi studi di Fase III M2-111, M2-112 Sulla base dei risultati dei primi studi clinici, i pazienti con bronchite cronica sono stati identificati come popolazione di pazienti bersaglio per gli studi cardine di Fase III. I pazienti presentavano anche una grave limitazione al flusso aereo e una storia di riacutizzazioni, due fattori aggiuntivi noti per aumentare il rischio di riacutizzazioni nei pazienti con BPCO. Formulazione dell’ipotesi Pazienti gravi/molto gravi Storia di tosse ed espettorato cronici Storia di riacutizzazioni

20 Roflumilast: gli studi registrativi
Primi studi di fase III1,2 M2-111 (n=1173) M2-112 (n=1513) Studi cardine3 M2-124 (n=1523) M2-125 (n=1568) Studi supplementari di 6 mesi4 M2-127 in aggiunta a LABA (n=933) M2-128 in aggiunta a LAMA (n=743) Gli studi cardine di Fase III sono stati disegnati per confermare gli effetti di roflumilast nella popolazione di pazienti individuati nell'analisi dei primi studi. Bibliografia Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:154–161. Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res 2011,12:18 3. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. 4. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:695–703. LABA = beta2-agonisti a lunga durata d’azione LAMA = antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione 1. Calverley PMA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;176: Rennard et al. Respiratory Research 2011,12: Calverley PMA, et al. Lancet 2009;374:685–694. 4.Fabbri LM, et al. Lancet 2009;374:

21 Gli studi M2-124 e M2-125 (12 mesi di durata)
Singolo cieco Doppio cieco, randomizzato a gruppi paralleli Follow-up 4 settimane Run-in 4 settimane Roflumilast 500µg o.d. Trattamento 52 settimane Visita 0 R VE Follow-up I pazienti sono stati randomizzati a roflumilast (500 mg una volta al giorno) (n=1537) o placebo (n=1554) per 52 settimane. Dopo la randomizzazione sono stati valutati ogni 4 settimane fino alla settimana 12 e ogni 8 settimane fino alla fine dello studio. I pazienti potevano usare beta2-agonisti a breve durata d’azione al bisogno e potevano continuare il trattamento beta2-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) o con anticolinergici a breve durata d’azione a dosi stabili. Non era consentito l’impiego di ICS e di anticolinergici a lunga durata d’azione. L’analisi è stata effettuata sulla popolazione intention to treat. I pazienti sono stati stratificati in base ad abitudine tabagica, pregresso utilizzo di ICS (interrotto prima dell’inizio dello studio) e al trattamento con LABA. I dati dei due studi sono stati analizzati sia separatamente che congiuntamente. Bibliografia Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. Placebo o.d. Farmaci concomitanti: LABA o anticolinergici a breve durata d‘azione Obiettivo una popolazione di ~ 50% di pazienti in LABA R = randomizzazione VE = visita finale o.d. = una volta al giorno LABA = beta2-agonisti a breve durata d’azione Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009;374:685–694.

22 Studi M2-124 e M2-125: popolazione in studio ed endpoint clinici
DUE STUDI CARDINE DI 12 MESI PAZIENTI (POPOLAZIONE CONGIUNTA N=3091): BPCO associata a bronchite cronica* Storia di riacutizzazioni Grave limitazione al flusso aereo (FEV1 ≤50% del teorico) TRATTAMENTI: Roflumilast 500µg una volta al giorno o placebo Permesso l’uso concomitante di LABA o di broncodilatatori a breve durata d’azione su base regolare ENDPOINT PRIMARI: FEV1 pre-broncodilatatore Tasso di riacutizzazioni (moderate e gravi) Gli studi cardine di 12 mesi2 sono stati disegnati per valutare gli effetti di roflumilast nei pazienti con BPCO grave, sintomi di tosse ed espettorato cronici, e storia di riacutizzazioni in seguito ai risultati degli studi iniziali. I criteri di inclusione erano: diagnosi di BPCO, grave limitazione al flusso aereo, età ≥ 40 anni, sintomi di bronchite e storia di riacutizzazioni. I pazienti sono stati randomizzati a roflumilast (500 μg una volta al giorno) (n=1537) o placebo (n=1554) per 52 settimane. Gli endpoint primari erano: FEV1 pre-broncodilatatore e tasso di riacutizzazioni moderate (che richiedevano trattamento con corticosteroidi) o gravi. L’analisi è stata effettuata sulla popolazione intention to treat. I pazienti sono stati stratificati in base a abitudine tabagica, uso pregresso di ICS (terminato prima dell’inizio dello studio) e trattamento con LABA. I dati dei due studi sono stati analizzati sia separatamente che con analisi congiunta. Bibliografia Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. *Tosse cronica produttiva per almeno 3 mesi nei 2 anni precedenti la visita basale LABA: beta2-agonisti a lunga durata d’azione FEV1 = volume espiratorio massimo in 1 secondo Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009;374:685–694.

23 Demografia e caratteristiche dei pazienti al basale
Roflumilast (n=1537) Placebo (n=1554) Età mediana in anni 64 (9) Maschi, n (%) 1150 (75) 1186 (76) Sigarette (pack-years) 48 (25) 47 (23) Fumatore corrente, n (%) 635 (41) 643 (41) FEV1 pre-broncodilatatore, L 1.01 1.02 FEV1 post-broncodilatatore, L 1.10 1.11 FEV1 pre-broncodilatatore, % del predetto 33.0 33.4 FEV1 post-broncodilatatore, % del predetto 36.1 36.4 FEV/FVC post-broncodilatatore, % 42.3 42.0 Gravità BPCO BPCO grave, n (%) BPCO molto grave, n (%) 943 (61) 463 (30) 989 (54) 440 (28) BMI, Kg/m2 25.8 25.7 Le caratteristiche basali dei pazienti del gruppo roflumilast e placebo nei due studi di 12 mesi sono sovrapponibili. Il 60% circa dei pazienti aveva BPCO grave; di questi il 30% circa aveva BPCO molto grave, in base alla stadiazione GOLD. Bibliografia Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. Dati espressi in media (DS) se non specificato FEV1 = volume espiratorio massima in 1 secondo FVC = capacità vitale forzata Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009;374:685–694.

24 FEV1 pre-broncodilatatore FEV1 post-broncodilatatore
Roflumilast: miglioramento significativo della funzionalità respiratoria dopo 12 mesi di terapia con roflumilast FEV1 pre-broncodilatatore FEV1 post-broncodilatatore Variazione media del FEV1 (mL) All’analisi congiunta dei due studi a 12 mesi, roflumilast ha dimostrato un miglioramento pari a 48mL del FEV1 pre-broncodilatatore (endpoint co-primario) rispetto a placebo (p<0.0001). Inoltre, roflumilast ha migliorato significativamente il FEV1 post-broncodilatatore (variazione media di 55mL, p<0.0001) rispetto a placebo. Roflumilast mostra un’azione antinfiammatoria diversa rispetto ai broncodilatatori, e associata a benefici additivi in aggiunta ai broncodilatatori. Bibliografia Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009;374:685–694.

25 Roflumilast: riduzione significativa del tasso di riacutizzazioni moderate e gravi
End point co-primario: tasso di riacutizzazione Tasso medio di riacutizzazioni per paziente per anno All’analisi congiunta sulla popolazione totale dei due studi di 12 mesi, roflumilast ha significativamente ridotto il tasso di riacutizzazioni moderate o gravi del 17% rispetto a placebo (p=0.0003). Oltre al marcato effetto sul tasso di riacutizzazioni, il trattamento con roflumilast ha significativamente prolungato il tempo allo sviluppo delle riacutizzazioni rispetto a placebo (Hazard ratio 0.89, p=0.0185). Bibliografia Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009;374:685–694.

26 Roflumilast: vantaggi clinici superiori nei pazienti con storia di frequenti riacutizzazioni
Analisi aggregata degli studi M2-124 e M2-125 Tasso medio di riacutizzazioni/ moderate o gravi/anno I dati si riferiscono ai risultati dell’analisi post hoc congiunta degli studi di 12 mesi con roflumilast. Roflumilast ha ridotto significativamente il tasso medio di riacutizzazioni (per paziente per anno) in tutti i gruppi di pazienti. L’effetto di roflumilast era maggiore nei pazienti con ≥2 riacutizzazioni nell’anno precedente. Questi risultati confermano i superiori benefici di roflumilast nei pazienti con storia di riacutizzazioni frequenti. Bibliografia Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, et al. Roflumilast with long-acting β2-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur Respir J 2011, erj d; accepted manuscript, DOI: / Tutti i pazienti Pazienti senza storia di frequenti riacutizzazioni <2 riacutizzazioni negli anni precedenti Pazienti con storia di frequenti riacutizzazioni >2 riacutizzazioni negli anni precedenti Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, et al. Eur Respir J 2011, 38: 553–560

27 Gli studi M2-124 e M2-125: roflumilast nei pazienti trattati con LABA
Singolo-cieco Doppio-cieco, randomizzato, a gruppi paralleli Follow-up di 4 settimane Run-in di 4 settimane Roflumilast 500µg o.d. Terapia di 52 settimane Visita 0 R Follow-up VE Ai pazienti arruolati negli studi di 12 mesi era permesso l‘uso concomitante di farmaci incluso anticolinergici a breve durata d‘azione su base regolare e LABA in modo da riprodurre la pratica clinica. I pazienti sono stati stratificati in base al trattamento con LABA. Il 50% circa dei pazienti usava LABA oltre al farmaco in studio. Il 40% circa dei pazienti nei due bracci di trattamento usava broncodilatatori a breve durata d‘azione. Bibliografia Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. Placebo o.d. Farmaci concomitanti: LABA o anticolinergici a breve durata d‘azione Obiettivo: trattare una proporzione di circa il 50% di tutti i pazienti che ricevono LABA VE= visita finale o.d. = una volta al giorno LABA = beta2-agonisti a lunga durata d’azione Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009;374:685–694.

28 FEV1 pre-broncodilatatore FEV1 post-broncodilatatore
Miglioramento della funzionalità respiratoria nei pazienti trattati con roflumilast in aggiunta a LABA FEV1 pre-broncodilatatore FEV1 post-broncodilatatore Variazione media del FEV1 (mL) L’analisi congiunta degli studi cardine M2-124 e M2-125 ha valutato gli effetti di roflumilast sulla funzionalità respiratoria nel sottogruppo di pazienti che assumevano LABA. Rispetto a placebo, il trattamento con roflumilast ha determinato un miglioramento significativo del FEV1 pre- and post-broncodilatatore in tutti i pazienti, indipendentemente dall’uso concomitante di LABA, suggerendo un effetto benefico di roflumilast sulla funzionalità respiratoria additivo a quello dei broncodilatatori. Bibliografia Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. LABA = beta2 -agonisti a lunga durata d’azione FEV1 = Volume espiratorio massimo in 1 secondo Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009;374:685–694.

29 Riduzione delle riacutizzazioni moderate e gravi
M2-124 & M2-125 – analisi aggregata Tutti LABA: si LABA: no 2  = % (CI -25;-8) p =  = % (CI -31;-9) p=0.0011  = % (CI -26;-1) p=0.0387 placebo roflumilast Tasso medio di riacutizzazioni (moderate o gravi) per paziente/anno 1 Roflumilast ha ridotto il tasso di riacutizzazioni moderate e gravi rispetto a placebo in tutti i pazienti trattati indipendentemente dall’impiego concomitante di broncodilatatori a lunga durata d’azione. I LABA sono stati impiegati da 749 (49%) pazienti del gruppo roflumilast e da 793 (51%) pazienti del gruppo placebo nell’analisi congiunta. La variazione media del tasso di riacutizzazioni con roflumilast vs placebo è stata pari a –16.9% nella popolazione generale e non influenzata dall’impiego di LABA, con variazioni pari a –20.7% e –14.6% rispettivamente nei sottogruppi di pazienti trattati con e senza LABA. La riduzione delle riacutizzazioni più marcata nei pazienti trattati con LABA potrebbe dipendere dal fatto che questi pazienti sono più sintomatici e a maggior rischio di riacutizzare. Questa osservazione è avvalorata dal più alto tasso di riacutizzazioni osservato nel pazienti del gruppo placebo trattati con LABA rispetto non trattati con LABA (1.55 vs 1.17) da cui emerge che è più semplice dimostrare gli effetti terapeutici sulle riacutizzazioni in questi pazienti. 1.37 1.14 1.55 1.23 1.17 1.00 n: Rabe KF BrJ Pharmacol 2011.

30 Tasso medio di riacutizzazioni (moderate o gravi) per paziente/anno
Roflumilast in aggiunta a LABA: maggiore riduzione delle riacutizzazioni moderate e gravi Analisi pre-specificata del tasso di riacutizzazioni nel sottogruppo con LABA Tasso medio di riacutizzazioni (moderate o gravi) per paziente/anno Il 50% circa dei pazienti dei due studi di 12 mesi ha continuato ad utilizzare LABA durante il periodo di trattamento con roflumilast.1 Roflumilast ha ridotto la frequenza di riacutizzazioni indipendentemente dall’impiego concomitante con LABA.1 L’analisi pre-specificata degli effetti di roflumilast nel sottogruppo di pazienti trattati con LABA ha rivelato una riduzione del tasso di riacutizzazioni del 21% nei pazienti trattati con roflumilast rispetto al placebo (p=0.0011).2 Bibliografia Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685– 694. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharm 2011;163:53-67. LABA = beta2-agonisti a lunga durata d’azione Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, et al. Eur Respir J 2011, 38: 553–560.

31 Roflumilast: gli studi registrativi
Primi studi di fase III1,2 M2-111 (n=1173) M2-112 (n=1513) Studi cardine3 M2-124 (n=1523) M2-125 (n=1568) Studi supplementari di 6 mesi4 M2-127 in aggiunta a LABA (n=933) M2-128 in aggiunta a LAMA (n=743) Gli studi supplementari di Fase III sono stati disegnati per valutare gli effetti di roflumilast in aggiunta al trattamento con broncodilatatori a lunga durata d’azione. Bibliografia Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:154–161. Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res 2011;12:18. 3. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. 4. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long-acting bronchodilators: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:695–703. LABA = beta2-agonisti a lunga durata d’azione LAMA = antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione 1. Calverley PMA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;176: Rennard et al. Respiratory Research 2011,12: Calverley PMA, et al. Lancet 2009;374:685–694. 4.Fabbri LM, et al. Lancet 2009;374:

32 Studio M2-127: roflumilast e salmeterolo
Singolo-cieco Doppio-cieco, randomizzato, a gruppi paralleli Follow-up di 4 settimane Salmeterolo 50µg b.i.d. + roflumilast 500µg o.d. Run-in di 4 settimane Terapia di 24 settimane Visita 0 R Follow-up VE I pazienti sono stati randomizzati a ricevere roflumilast 500μg (n=466) o placebo (n=467) una volta al giorno in aggiunta a salmeterolo per 24 settimane. Bibliografia Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long-acting bronchodilators: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:695–703. Salmeterolo 50µg b.i.d. + placebo o.d. VE = visita finale R = randomizzazione Bid = 2 volte/die o.d. = 1 volta/die Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL , et al. Lancet 2009;374:

33 Studio M2-128: roflumilast e tiotropio
Singolo-cieco Doppio-cieco, randomizzato, a gruppi paralleli Follow-up di 4 settimane Tiotropio 18µg + roflumilast 500µg o.d. Run-in di 4 settimane Terapia di 24 settimane Visita 0 R Follow-up VE I pazienti sono stati randomizzati a ricevere roflumilast 500μg (n=371) o placebo (n=472) una volta al giorno in aggiunta a tiotropio per 24 settimane. Bibliografia Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long-acting bronchodilators: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:695–703. Tiotropio 18µg + placebo o.d. VE = visita finale R = randomizzazione Bid = 2 volte/die o.d. = 1 volta/die Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL , et al. Lancet 2009;374:

34 Studi M2-127 e M2-128: aumento del FEV1 post-broncodilatatore
M2-127 salmeterolo M2-128 tiotropio 100  = 60 ml (CI 38;82) p <  = 81 ml (CI 51;110) p < 80 n=364 n=452 60 Variazione media del FEV1 post-broncodilatarore [ml] 40 L’impiego di roflumilast in aggiunta a salmeterolo o tiotropio determina significativi miglioramenti della funzionalità respiratoria rispetto al solo broncodilatatore a lunga durata d’azione. La variazione media nel FEV1 post-broncodilatore con roflumilast negli studi M2-127 e M2-128 è stata rispettivamente di 68ml di 74ml con una differenza tra roflumilast e placebo di 60ml nello studio M2-127 e di 81ml nello studio M2-128. 20 n=460 8 68 n=363 74 -20 -7 Salmeterolo o tiotropio + placebo Salmeterolo o tiotropio + roflumilast 500 µg Fabbri LM, Calverley PMA et al. Lancet 2009;374:695–703.

35 Variazione media del FEV1 pre-broncodilatarore [ml]
Miglioramento della funzionalità respiratoria con roflumilast in aggiunta ai broncodilatatori a lunga durata d’azione M2-124+M2-125 Dati aggregati M2-127 M2-128 Variazione media del FEV1 pre-broncodilatarore [ml] In ogni studio, roflumilast ha prodotto un effetto additivo sul miglioramento della funzionalità respiratoria rispetto al trattamento con broncodilatatori a lunga durata d’azione. Bibliografia Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharm 2011;163:53-67. M2-124/125 Tutti I pazienti Sottogruppo SAMA Sottogruppo LAMA Studio + salmeterolo Studio + tiotropio LABA = beta2- agonisti a lunga durata d’azione SAMA = antagonisti muscarinici a breve durata d’azione Rabe KF. Br J Pharm 2011;163:53-67.

36 Trattamento concomitante con ICS
Studi M2-111 e M2-112: analisi del sottogruppo di pazienti trattati con ICS Trattamento concomitante con ICS No trattamento con ICS Placebo (n=813) Roflumilast (n=809) Placebo (n=546) Roflumilast (n=518) Età, anni (range) 64 (40-89) 65 (40-87) 65 (41-86) 64 (40-88) FEV1 pre-broncodilatatore, % del predetto 32 (+9%) 32 (+10%) 34 (+10%) 34 (+11%) FEV1 post-broncodilatatore, % del predetto 36 (+10%) 38 (+10%) 38 (+11%) FEV1/FVC post-broncodilatatore, % del predetto 41 (+11%) 43 (+11%) All’analisi congiunta degli studi M2-111 e M2-112, 1622 pazienti assumevano corticosteroidi inalatori. Le caratteristiche basali dei pazienti erano sovrapponibili. I pazienti trattati con ICS avevano una malattia leggermente più severa, come dimostrato dalla funzionalità respiratoria più compromessa. Ciò è in parte spiegabile dal fatto che l’uso concomitante di ICS seleziona i pazienti con malattia più grave. Bibliografia Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18. I dati sono espressi in media (DS) se non specificato altrimenti FEV1 = volume espiratorio massimo in 1 secondo FVC = capacità vitale forzata Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, et al. Respiratory Research 2011; 12: 18.

37 Roflumilast e ICS: riduzione del tasso di riacutizzazioni
M2-111 e M2-112 analisi post-hoc Tutti i pazienti ICS sì ICS no Tasso medio di riacutizzazioni per paziente/anno All’analisi congiunta degli studi M2-111 e M2-112, roflumilast ha ridotto il tasso di riacutizzazioni moderate e gravi del 18.8% nei pazienti che assumevano ICS. Ciò a sostegno del fatto che l’azione antinfiammatoria di roflumilast è diversa da quella degli ICS. La tendenza verso un maggior beneficio nei pazienti trattati con ICS può essere parzialmente spiegato dal fatto che il trattamento con ICS seleziona pazienti con BPCO più avanzata. Questi pazienti sono a rischio elevato di riacutizzare, indicato dal più alto tasso di riacutizzazioni riscontrato nel gruppo placebo tra i pazienti trattati con ICS versus non trattati con ICS (0.89 versus 0.46) e, quindi, gli effetti del trattamento sulle riacutizzazioni sono più facili da dimostrare. Bibliografia Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18. ICS = corticosteroidi per via inalatoria Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, et al. Respiratory Research 2011; 12: 18.

38 Tasso medio di riacutizzazioni per paziente/anno
Roflumilast e ICS: maggiore riduzione delle riacutizzazioni nei pazienti con bronchite cronica M2-111 e M2-112 analisi aggregata post-hoc del sottogruppo con bronchite cronica +/- ICS Tutti i pazienti ICS sì ICS no Nei pazienti con BPCO grave associata a bronchite cronica, roflumilast ha ridotto il tasso di riacutizzazioni moderate o gravi di -30.2%, rispetto a placebo nel gruppo trattato con ICS. Bibliografia Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. Exacerbation reduction by roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18. Tasso medio di riacutizzazioni per paziente/anno ICS = corticosteroidi per via inalatoria Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, et al. Respiratory Research 2011; 12: 18.

39 Roflumilast: il profilo di tollerabilità emerso dagli studi clinici
Gli eventi avversi alla terapia con roflumilast sono stati generalmente lievi-moderati Si sono verificati soprattutto nelle prime settimane di terapia e nella maggior parte dei casi si sono risolti continuando il trattamento Le variazioni di peso dovrebbero essere monitorate Reazioni avverse riportate più di frequente* Diarrea 5.9% Riduzione di peso 3.4% Nausea 2.9% Dolori addominali 1.9% Cefalea 1.7% Negli studi clinici, il 16% circa dei pazienti in trattamento con roflumilast ha manifestato eventi avversi rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, perdita di peso, nausea, dolore addominale e cefalea. La maggior parte di questi eventi avversi erano lievi o moderati. Si sono verificati soprattutto entro le prime settimane di terapia e si sono risolti per lo più continuando la terapia. I cambiamenti di peso devono essere monitorati durante in trattamento con roflumilast. Il peso corporeo dei pazienti sottopeso deve essere controllato ad ogni visita. I pazienti devono essere incoraggiati a monitorare il peso regolarmente e a registrare il dato sulla scheda informativa. Nel caso di una perdita di peso inspiegata o clinicamente preoccupante, l’assunzione di roflumilast deve essere sospesa ed il peso corporeo ulteriormente monitorato. I pazienti devono essere monitorati per il cambiamento dell’umore e il comportamento psichiatrico. Bibliografia Daxas® European Summary of Product Characteristics. Available at the end of this slide kit and at *Espresse come percentuali della popolazione totale di studio Daxas® EU SmPC. Available at

40 Concetti chiave Eventi avversi vengono riportati frequentemente ma senza differenza globale nel numero di eventi tra bracci di terapia Non sono state registrate differenze nel tasso di eventi avversi gravi o nella mortalità con roflumilast Più pazienti hanno interrotto gli studi mentre assumevano roflumilast (5%) soprattutto a causa di effetti collaterali

41 Eventi avversi gastrointestinali: la maggior parte si risolve in 4 settimane
Diarrea Nausea 69% risolto 69% resolved 74% risolto 74% resolved % pazienti Il profilo di sicurezza di roflumilast si riferisce ai dati di 14 studi controllati verso placebo, in doppio cieco, di Fase II/III in cui roflumilast è stato assunto alla dose di 500µg una volta al giorno (n=5766) versus placebo (n=5491), in pazienti con BPCO da moderata a severa. A parte la perdita di peso, gli eventi avversi più comuni (come la diarrea e la nausea) si sono risolti entro le prime 4 settimane. Bibliografia Gross N, Calverley P, Fabbri LM et al. Characterization of safety with roflumilast, an oral phosphodiesterase-4 inhibitor for the treatment of COPD Chest. 2010; 138:466A (Abstract+ Poster). Totale <1 <4 <13 <26 >26 Totale <1 <4 <13 <26 >26 Settimane Settimane Roflumilast Placebo GI=Gastrointestinale Adapted from Gross N, Calverley P, Fabbri LM, et al. Chest. 2010; 138:466A (Abstract+ Poster).

42 La perdita di peso si manifesta nei primi 6 mesi di trattamento
Peso corporeo medio (kg) La perdita di peso media negli studi ad 1 anno è stata di kg nei pazienti che assumevano roflumilast. Nei pazienti in trattamento con placebo è stato osservato un aumento di peso di 0.08 kg. La differenza media di peso riscontrata nei pazienti trattati con roflumilast rispetto al gruppo placebo è stata pari a kg (95% CI -2.4 to -1.9, p<0.0001).1 La riduzione del peso corporeo si è verificata nei primi 6 mesi di trattamento e si è attenuata in seguito.1 In uno studio di follow-up di 12 settimane, i pazienti che hanno manifestato una perdita di peso durante la fase di trattamento sono stati monitorati per valutare ulteriori cambiamenti di peso (n=126; roflumilast, 91; placebo, 35). La maggior parte dei pazienti trattati con roflumilast ha riacquistato peso nel periodo di follow-up, dimostrando che la perdita di peso è reversibile dopo l’interruzione del trattamento.2 Bibliografia Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. Martinez FJ, Rabe KF, Wouters EFM, et al. Time course and reversibility of weight decrease with roflumilast, a phosphodiesterase inhibitor. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A4441. Settimane Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Lancet 2009;374:685–694.

43 La perdita di peso è più evidente nei pazienti obesi
Tutti i pazienti Sottopeso Normale Sovrappeso Obesi Variazione mediana del peso corporeo (kg) Nell’analisi congiunta dei due studi clinici di 12 mesi, i pazienti sono stati stratificati in base all’Indice di massa corporea-BMI come segue: Sottopeso ≤18 Normopeso 18 a ≤25 Sovrappeso 25 a ≤30 Obeso >30 kg/m2. La più importante perdita di peso assoluta si è verificata in pazienti obesi (BMI > 30 kg/m2) trattati con roflumilast. Bibliografia Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–694. (Supplementary webappendix) Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM, et al. Lancet 2009;374:685–694. (supplementary webappendix).

44 La perdita di peso è a carico della massa grassa
Tiotropio + placebo (BMI) Tiotropio + placebo (FFMI) Tiotropio + roflumilast (FFMI) Indici di massa (kg/m2) Tiotropio + roflumilast (BMI) Nello studio di 6 mesi in cui i pazienti sono stati trattati con roflumilast o placebo in aggiunta a tiotropio, la perdita di peso media era maggiore di 2.1kg nel braccio roflumilast rispetto al gruppo placebo (95% CI -2.5, -1.7; p<0.0001).1,2 Il BMI è diminuito gradualmente nei pazienti trattati con roflumilast, fino a raggiungere un plateau alla 18° settimana di trattamento (diminuzione media 0.73 kg/m2). Non sono state osservate variazioni di peso significative nei pazienti trattati con placebo durante le 24 settimane dello studio (riduzione media 0.03 kg/m2).2 La differenza complessiva media di BMI tra i pazienti trattati con roflumilast e quelli trattati con placebo è stata di kg/m2 (95% CI –0.89, –0.62; p<0.0001).2 Le misurazioni di bioimpedenza hanno evidenziato variazioni minime nell’Indice di Massa libera da grasso (FFMI) a seguito del trattamento con roflumilast o placebo. C’è stato un iniziale declino del FFMI nel gruppo roflumilast, ma non sono stati osservati ulteriori cambiamenti in entrambi i gruppi (>0.2 kg). Non vi sono differenze significative del FFMI tra i pazienti trattati con placebo o roflumilast (differenza media kg/m2, 95% CI a ; p=0.0059).2 Questi dati indicano che la perdita di peso associata a roflumilast è soprattutto a carico della massa grassa e non dipende da una costante perdita di massa muscolare. Bibliografia Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:695–703. Wouters EFM, Teichmann P, Brose M, et al. Effects of roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor, on body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A4473. Settimane FFMI = Indice di massa libera da grasso BMI = Indice di massa corporea Wouters EFM, Teichmann P, Brose M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A4473.

45 Variazione mediana del peso corporeo [kg]
Studi M2-124 e M2-125: recupero del peso corporeo alla sospensione del trattamento Periodo di trattamento in doppio cieco Periodo di follow up Variazione mediana del peso corporeo [kg] Eccetto la perdita di peso corporeo, la maggior parte di eventi avversi di comune riscontro (come diarrea e nausea) si è risolta in 4 settimane. Bibliografia Gross N, Calverley P, Fabbri LM et al. Characterization of safety with roflumilast, an oral phosphodiesterase-4 inhibitor for the treatment of COPD Chest. 2010; 138:466A (Abstract+ Poster). Settimane roflumilast, n= placebo, n= 91 35 90 34 88 34 87 33 84 32 83 31 Martinez FM, et al.  Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A4441.

46 Concetti chiave I primi studi clinici condotti in un’ampia popolazione di pazienti hanno suggerito un chiaro potenziale per l’utilizzo di roflumilast come terapia per la BPCO Le analisi post-hoc indicano che i benefici più importanti sono stati osservati in pazienti con BPCO grave associata a bronchite cronica Gli studi cardine di Fase III hanno confermato l’efficacia di roflumilast in questa popolazione di pazienti, dimostrando il miglioramento della funzionalità respiratoria e la riduzione del tasso di riacutizzazioni quando il farmaco viene aggiunto alla terapia di mantenimento con broncodilatatori o ICS

47 Il trattamento con roflumilast
Terapia di mantenimento in aggiunta ai broncodilatatori a lunga durata d’azione nel paziente con: FEV1 post-broncodilatatore < 50% del teorico storia di riacutizzazioni frequenti sintomi di bronchite cronica (tosse ed espettorato)

48 (C) (D) (B) (A) Rischio Rischio Sintomi (mMRC o punteggio CAT)
Strategie globali per la diagnosi, gestione e prevenzione della BPCO Valutazione combinata della BPCO 4 (C) (D) > 2 3 della limitazione al flusso aereo) (Classificazione GOLD Rischio Rischio (Storia di riacutizzazioni) 2 (A) (B) 1 1 mMRC 0-1 CAT < 10 mMRC > 2 CAT > 10 Sintomi (mMRC o punteggio CAT)

49 Riacutizzazioni per anno
Strategie globali per la diagnosi, gestione e prevenzione della BPCO Gestione della BPCO stabile: terapia farmacologica Prima scelta C D GOLD 4 ICS + LABA o LAMA ICS + LABA o LAMA > 2 GOLD 3 Riacutizzazioni per anno A B GOLD 2 SAMA al bisogno o SABA al bisogno LABA o LAMA 1 GOLD 1 mMRC 0-1 CAT < 10 mMRC > 2 CAT > 10

50 Riacutizzazioni per anno
Strategie globali per la diagnosi, gestione e prevenzione della BPCO Gestione della BPCO stabile: terapia farmacologica Seconda scelta C D ICS e LAMA o ICS + LABA e LAMA o ICS + LABA e PDE4-i o LAMA e LABA o LAMA e PDE4-i GOLD 4 LAMA e LABA > 2 GOLD 3 Riacutizzazioni per anno A B GOLD 2 LAMA o LABA o SABA e SAMA 1 LABA e LAMA GOLD 1 mMRC 0-1 CAT < 10 mMRC > 2 CAT > 10

51 Riacutizzazioni per anno
Strategie globali per la diagnosi, gestione e prevenzione della BPCO Gestione della BPCO stabile: terapia farmacologica Scelte alternative C D GOLD 4 PDE4-i SABA e/o SAMA Teofillina Carbocisteina SABA e/o SAMA Teofillina > 2 GOLD 3 Riacutizzazioni per anno A B GOLD 2 1 SABA e/o SAMA Teofillina Teofillina GOLD 1 mMRC 0-1 CAT < 10 mMRC > 2 CAT > 10

52 Un nuovo paradigma per la ‘cura ottimale’ del paziente con BPCO
Caratteristiche dei pazienti Piano di gestione Riduzione di rischio futuro Miglior controllo attuale Riacutizzazioni Di recente è stato proposto un nuovo paradigma per la gestione della BPCO, che si basa sul concetto che gli obiettivi “immediati”, stabiliti con lo scopo di minimizzare l’impatto della malattia sul singolo individuo, devono essere integrati con l’obiettivo di ottenere risultati migliori a lungo termine riducendo i rischi futuri I termini introdotti nel lavoro di Postma e coll. di “cura ottimale della BPCO”, “migliore controllo nel momento”, e ‘”riduzione dei rischi futuri” riflettono il concetto che, per il paziente con BPCO, la prevenzione dei rischi futuri ha la stessa importanza del risultato immediato che si ottine nel trattare i sintomi. L’impatto clinico che si può avere sulla progressione della malattia nel lungo termine è a volte indipendente da qualsiasi effetto sia possibile ottenere nell’immediato sui sintomi. L’approccio medico ai fattori di rischio è già stato adottato nella cura dell’ipertensione arteriosa e dell’ipercolesterolemia. Le terapia per ridurre la pressione arteriosa e il colesterolo sono ormai prescritti indipendentemente dagli effetti acuti sulla sintomatologia in atto. Questo approccio potrebbe essere considerato anche per la BPCO. Le riacutizzazioni possono costituire il egame tra il migliore controllo immediato e la riduzione dei rischi futuri. La frequenza delle riacutizzazioni è legata alla progressione della BPCO. Studi recenti indicano che il rischio di riacutizzare dipende da una storia di riacutizzazioni frequenti.I trattamenti attuali possono ridurre la frequenza di future riacutizzazioni. Qundi, sono auspicabili interventi mirati a ridurre la frequenza delle riacutizzazioni indipendentemente dal loro impatto sul controllo immediato dei sintomi. Bibliografia Postma D, Anzueto A, Calverley P, et al. A new perspective on optimal care for patients with COPD. Prim Care Respir J 2011; 20: Postma D, et al. Prim Care Respir J 2011; 20:

53 Back up

54 Vv (N° volte di aumento vs controllo)
Roflumilast: riduzione dell‘infiammazione polmonare in topi esposti al fumo di tabacco Vv (N° volte di aumento vs controllo) Le cellule infiammatorie [ascisse] rispondono alle tossine del fumo di sigaretta. Roflumilast [ROF] inibisce la risposta infiammatoria indotta dal fumo di sigaretta. La dose più alta [ROF5] è più efficace della dose più bassa [ROF1]. Neutrofili Macrofagi DC B CD4 CD4 Martorana PA, et al. BMC Pulm Med 2008;8:17.

55 Roflumilast: effetto favorevole sulla funzione mucociliare in vitro
Frequenza Battito Ciliare Proteina Mucina MUC5AC Proteina MUC5AC Unità arbitrarie Veicolo Controlli La disfunzione mucociliare è caratteristica della BPCO. Roflumilast ha dimostato, in vitro, di possedere il potenziale di migliorare la clearance mucociliare in diversi modi. Tempo (min) Cellule epitelio nasale umano (biopsie) Bronchi umani Milara J, et al. Eur Respir J Suppl S, P3691. Mata M, et al. Thorax 2005;60:

56 Roflumilast: inibizione della progressione enfisematosa nei topi
Aria Fumo di sigaretta (TS) ROFLUMILAST (ROF) * TS or Air TS + TS + ROF5 Intersezione Lineare Media Aria Aria Mesi ROF 5 – Roflumilast 5 mg kg-1 d-1 Lungarella & Mortorana, unpublished.

57 N° pazienti con eventi, % Mediana (range 68%), giorni
Roflumilast e LABA: significativo aumento dell’intervallo di tempo tra riacutizzazioni N° pazienti con eventi, % Mediana (range 68%), giorni Hazard ratio (95% CI) P-value Roflumilast Placebo Con LABA I 376 (50.2) 463 (58.4) 74.5 ( ) 67.0 ( ) 0.863 ( ) 0.0349 II 180 (24.0) 250 (31.5) 16.5 ( ) 148.0 ( ) 0.792 ( ) 0.0179 III 82 (10.9) 133 (16.8) 222.5 ( ) 201.0 ( ) 0.684 ( ) 0.0075 Il tempo di insorgenza alla riacutizzazione è significativamente aumentato nei pazienti trattati con roflumilast e LABA rispetto a placebo e LABA. Bibliografia Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, et al. Roflumilast with long-acting β2-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur Respir J 2011, erj d; accepted manuscript, DOI: / LABA = β2-agonisti a lunga durata d’azione Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, et al. Eur Respir J 2011, 38: 553–560.