FEOCROMOCITOMA “MALIGNO”: gestione clinica e nuove terapia

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1 FEOCROMOCITOMA “MALIGNO”: gestione clinica e nuove terapia
Torino 22 giugno 2011

2 Malignant ACC Malignant Pheocromocytoma
FEO: malattia rara: incidenza 2-8 casi milione/anno % nei pazienti ipertesi 10% degli incidentalomi surrenalici FEO maligno: % dei casi Feo + Paraganglioma: 35% dei casi Sopravvivenza a 5 anni: %

3 Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

4 CASO CLINICO Uomo di 49 anni
Familiarità: positiva per tumori maligni; negativa per endocrinopatie ed ipertensione Fumatore (20 sigarette die) Nel 2000 ricovero per: perdita di peso, algie in ipocondrio dx e rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo. ECT e poi CT/RMN addome: massa surrenalica dx di 10 cm, disomogenea

5 123 I-MIBG: positiva Diagnosi biochimica di feocromocitoma:
pNE=7050 ng/l (n.v. < 500) uNE=2700 mg/24h (n.v. <120) CgA=1190 ng/ml, (n.v ) 123 I-MIBG: positiva

6 Terapia medica: doxazosina
Intervento (accesso laparotomico): asportazione radicale di voluminosa massa retroperitoneale ad estensione retrocavale Istologia: Feocromocitoma. Ki-67= 1 % Test genetici (SDHB, SDHD, SDHC, RET, VHL)= negativi Post-intervento: benessere soggettivo, normalizzazione delle catecolamine e dei livelli tensivi Il paziente è guarito ?

7 Ki-67= 1%

8 Che tipo di feocromocitoma è stato asportato?
Benigno Maligno A rischio di malignità ?

9 Criteri di definizione “Feo maligno”
Grogan RH, Cancer Control 2011 The 2004 WHO criteria define malignancy by the presence of metastases, not local invasion. Even extensive invasion—although potentially lethal—is a poor predictor of metastases, and a lack of apparent invasion does not preclude the development of metastases. PacaK K, Nat Clin Practice 2007

10 Fattori clinici di rischio per malignità
SEDE Pgl vs Feo Mediastino/ area paraaortica DIMENSIONI Ayala-Ramirez M. et al JCEM 2010

11 Mutazioni genetiche (FEO/PGL)
VHL von HIPPEL LINDAU RET MEN2 NF1 NEUROFIBROMATOSI 1 FEO PGL TMEM127 FEO SDHD PGL 1 SDHAF2 PGL 2 SDHx SDHC PGL 3 SDHB PGL 4 SDHA sPGL (5 ?) Nuove sindromi KIF1Bbeta (PGL simpatico + eritrocitosi) PHD2 (PGL simpatico): 11

12 Mutazioni genetiche (FEO/PGL)
Rischio malignità % VHL VHL 5% RET MEN2 < 5% NF1 NF 1 5 - 10% Pheos PGLs TMEM127 PHEOs 5 % ? SDHD PGL 1 3- 4% SDHAF2 PGL 2 ? SDHx SDHC PGL 3 - SDHB PGL 4 50 % SDHA sPGL ? 12

13 Fattori genetici e malignità

14 Fattori predittivi di malignità
Localizzazione extra-surrenalica Dimensioni: > 5 cm Marcato incremento dei livelli di CgA e/o di VMA e/o DA  Caratteristiche istologiche: a) nodularietà “grossolana”, necrosi confluente ed assenza di corpi ialini b) Atipie cellulari con alto indice mitotico (>10 mitosi/ mm2) ed elevato indice proliferativo (Ki- 67 > 10%) c) Invasione vascolare o capsulare. Familiarità per neoplasie maligne extra-surrenaliche Mutazioni genetiche (es. SDH B)

15 Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

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17 Caso Clinico Nel 2001 (6 months post-adrenalectomy):
Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali Cromogranina A= normale TC surreni: negativa per recidive Nel ( mesi post- intervento): Cromogranina A: normale

18 Esami ormonali: diagnosi di recidiva Feo
Caso Clinico 2003 (dopo 3 anni dall’intervento): Rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo e algie al fianco dx EO: PA=160/100 mmHg, FC= 98/min R Emaochimici di routine= nella norma Fundu oculi: RI 2° grado, ECG, Ecocardiogramma= nn Eco addome: negativa salvo colelitiasi Esami ormonali: diagnosi di recidiva Feo

19 ESAMI ORMONALI Valori Range
Plasma norepinefrina (ng/L) Plasma epinefrina (ng/L) Plasma normetanefrina (pg/ml) < 200 Plasma metanefrina (pg/ml) < 90 Urine: norepinefrina (mg/24h) Urine: epinefrina (mg/24h) Urine: dopamina (mg/24h) Urine: normetanefrine (mg/24h) < 600 Urine: metanefrine (mg/24h) < 350 Cromogranina A (ng/ml)

20 Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

21 Localizzazione recidiva Feo  TERAPIA
Imaging morfologico (TC/RMN) Imaging funzionale SPECIFICO: marcatori del metabolismo delle catecolamine NON SPECIFICO: marcatori recettori NET; studio metabolismo del glucosio Scintigrafia / SPECT /SPECT-TC Scintigrafia / SPECT /SPECT-TC ¹¹¹In-Pentetreotide (Octreoscan) ¹¹¹In- DOTA-TOC ¹¹¹In- DOTA-NOC, DOTA-TATE 177Lu o 90Y DOTA-TOC... ¹³¹I / ¹²³I- MIBG PET / PET-TC PET / PET/TC 18F- DA (dopamina) 18F -DOPA (diidrossifenilalanina) 11C-HED (idrossiefedrina) 11C-E (epinefrina) 68Ga - DOTA-TOC 68Ga - DOTA-NOC…. 18F-FDG

22 Tomo TC- MIBG Bernini, 2010 22

23 Tomo TC- Octreoscan Bernini, 2010 23

24 Localizzazione Feocromocitoma
PHEO Localized THERAPY 123I MIBG or 18F-fluorodopamine + CT/MRI Octreoscan FDG PET scan Venous Sampling + Observation and repeat work-up in 2-6 months Pacak, ENDO meeting 2004

25 Localizzazione Feocromocitoma- 2011
PHEO Localized THERAPY 123I MIBG or 18F- DA PET + CT/MRI 177Lu DOTA-TOC scintigrafia Octreoscan 18 FDG -PET scan Venous Sampling + 68Ga - DOTA-TOC- PET Observation and repeat work-up in 2-6 months

26 Caso Clinico Nel 2004: TC collo, torace, addome= negativa
Scinti MIBG= negativa Octreoscan: negativo 18 FDG- PET / TAC: risultato dubbio (focale captazione in ipocondrio dx, in corrispondenza di clips chirurgica) Sampling vena cava: suggestivo per recidiva in loggia renale dx

27 18 FDG -PET

28 Venous Sampling R. Renal vein NE=14944 ng/L F= 184 mg/dl R. Kidney
NE=1935 F=9.6 NE=1935 F=9.6 NE= F=11 L. Adrenal vein NE=4080 ng/L F= 710 mg/dl R. Renal vein NE=14944 ng/L F= 184 mg/dl NE= F=10 R. Kidney NE= F=20 NE= F=8.2 =Inferior Vena cava

29 Caso Clinico Recettori somatostatina:
Aprile 2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1 cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma. Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno Immunoistochimica: positiva per CgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10% Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo

30 Terapia radiometabolica ?
Quale terapia ? Terapia medica sintomatica CMT Terapia radiometabolica ?

31 Caso Clinico Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi
Aprile 2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma. Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno Immunoistochimica: positiva per CgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10% Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo TERAPIA MEDICA RADIOMETABOLICA doxazosina Lu- DOTATATE nebivololo (c/o IEO, Milano) amlodipina octreotide LAR im

32 Management of malignant pheochromocytomas/paragangliomas
SURGERY Radical Non Radical Local regional therapies and Wait and see policy Radionuclide therapy (MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms + Embolization Follow-up Progression Consider clinical trials Chemotherapy CVD, cisplatin containing schemes EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011 32

33 Management of malignant pheochromocytomas/paragangliomas
SURGERY Radical Non Radical Local regional therapies and Wait and see policy Radionuclide therapy (MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms + Embolization Rx therapy (cyberknife) Radiofrequency ablation TAE/ TACE Follow-up Progression Consider clinical trials Chemotherapy CVD, cisplatin containing schemes EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011 33

34 Surgery Surgery is the main treatment for both benign and malignant pheochromocytoma. For malignant disease, a regimen of resection and debulking is recommended to reduce the tumor burden and symptoms of catecholamine excess, but recurrence rates are high. Grogan RH, Cancer Control 2011 34

35 Terapia radiometabolica
131I- MIBG terapia: alcune segnalazioni di risposte complete - risposte obiettive circa 30% - risposta biochimica 45%; sintomatica= 76% Grogan RH, 2011 NB: trattamento con MIBG è inefficace se il tumore viene irradiato 131I- MIBG ad alte dosi: studio di fase II - risposte obiettive (CR+PR + MR)= 57% - risposta biochimica del 74 % - sopravvivenza a 5 anni= 64% NB: prelievo cellule staminali pre-terapia Gonias S, J Clin Oncol 2009

36 Terapia radiometabolica
Trials in corso con analoghi somatostatina + lutezio o yttrio - 177Lu - DOTATOC Lu- DOTANOC Lu- DOTATATE - 90 Y - DOTATOC Y- DOTATATE Valutazione risposta: criteri RECIST e criteri  SUV Prospettive future terapia radiometabolica con MIBG/ analoghi SMS: valutazione timing e dosi - Meglio piccole dosi ripetute o terapia ad alte dosi? - Meglio da sola o in associazione con CMT?

37 Chemioterapia Grogan RH, 2011 Pochi studi prospettici. Schema CVD scelto per l’efficacia nel neuroblastoma Risposte obiettive nel 50 % dei casi, ma di breve durata. Preferibile in casi MIBG/octreoscan negativi, rapidamente evolutivi Ruolo come terapia neoadiuvante, es. in caso di tumore molto esteso?

38 Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

39 Cancer Control April 2011; Vol 18, No 2

40 Meccanismi tumorigenesi:
 Angiogenesi,  proliferazione cellulare,  apoptosi FEO/ PGLs: alto grado di vascolarizzzione HIF=hypoxia -inducible factor VEGF = vascular endothelial growh factor 40

41 Meccanismi di tumorigenesi nel FEO/PGL ereditario
condizioni normali Mutazione VHL condizioni ipossia Mutazione SDH Grogan RH, Cancer Control 2011 HIF= fattore ipossia-inducibile; è regolato dalla tensione di O2 nella cellula PHD= prolyl hydrossilasi, idrossila HIF  HIF-OH è degradato da un processo VHL-mediato

42 Meccanismi tumorigenesi:
HIF attivato  sintesi VEGF... 42

43 Meccanismi d’azione di alcuni farmaci antiangiogenetici
Ab anti-recettore Inibitori m-TOR Inibitori attività TK Boehm S. et al. Gerontology; 56: , 2010 43

44 “Targeted” terapia VHL, SDHB e D= alterata degradazione HIF
TK-Inibitori RAD001 Inibitori HIF VHL, SDHB e D= alterata degradazione HIF RET, NF 1 = anormale attivazione RAS  MAPK KIF1Bbeta= alterata regolazione mTOR ?

45 Ongoing clinical trials in malignant pheochromocytomas/paragangliomas
Study Of Sunitinib In Patients With Recurrent Paraganglioma/Pheochromocytoma Phase: Phase II Type: Treatment Status: Active Age: 18 and over Sponsor: Other Protocol IDs: SNIPP, NCT PI Cristina Palmieri, Toronto Western Hospital RAD001 in Pheochromocytoma or Nonfunctioning Carcinoid Phase: Phase II Type: Treatment Status: Active Age: 18 and over Sponsor: Other Protocol IDs: H , NCT PI Yung-Jue Bang Seoul National University Hospital ClinicalTrials.gov

46 Disegnato studio FIRSTMAPP
studio internazionale multicentrico randomizzato di fase II, doppio cieco con crossover (sunitinib versus placebo) Coordinatore Internazionale E. Baudin Coordinatore Europeo G. Eisenhofer Coordinatore Nord America c. Jimenez Coordinatori nazionali: Francia PF Plouin Germania G. Eisenhofer Italia M. Mannelli Svezia B. Skogseid Olanda H. Timmers UK A. Grossman EORTC ENDOCRINE TUMOUR TASK FORCE - Brussel, marzo 2011

47 Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

48 Prospettive future Biologia molecolare Genetica
Caratterizzazione genotipo-fenotipo Individuazione markers prognostici Scelta terapeutica “mirata”

49 Prospettive future Genetica Familiarità Target Therapy
Forme sindromiche Follow-up

50 Endocrinology, June 2011, 152: 2133–2140

51 Linee Guida 2006 europee: - test in tutti i pazienti con FEO o PGL
AP Gimenez-Roqueplo Linee Guida USA: - test in pz di età < 20anni - nei pz con Feo bilat. o extrasurrenalico RF Gagel Posizione intermedia: - test in tutti i pz di età < 20 anni (analisi completa 1700 € ) - raccomandato in pz di età < 50 anni - non indicato nei pz di età > 50 anni  Forme bilaterali  PGL TMEM127

52 Trial multicentrici internazionali
FEO maligno: gestione multidisciplinare Radiologo interventista Endocrinologo Medico Nucleare Patologo Chirurgo Oncologo Genetista Radioterapista Trial multicentrici internazionali

53 Messaggi Unico criterio certo di malignità è la presenza di MTS. Necessario follow-up a lungo termine. In caso di FEO apparentemente sporadico utile valutazione genetica. Scelta dei test (SDX, TMEM127, VHL, RET..) in base a: 1) Età 2) Modalità di presentazione (surrenalico/bilaterale/ PGL) L’approccio terapeutico in caso di feo maligno deve considerare l’imaging funzionale. In corso trial clinici con “targeted therapy”. Indispensabile un approccio multidisciplinare e studi multicentrici

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57 SHDx e S. Paraganglioma / Feocromocitoma
Forma di FEO e PGL familiare associato a mutazioni germinali nei geni che codificano per le subunità dell’enzima succinato deidrogenasi (SDH), complesso mitocondriale II PGL PGL FEO SDH-D SDH-C SDH-B SDH- A PGL FEO altre neoplasie Mutazione germinale responsabile di disordine neurologico ereditario (Leigh syndrome), atassia, miopatia….

58 S. Paraganglioma (PGL) e/o Feocromocitoma
NB: Mutazioni SDH-D e SDH- B possono presentarsi inizialmente con PGL testa/collo o con Feocromocitoma surrenalico o extrasurrenalico Rischio di FEO in pazienti SDHD e B +: ~ 20%

59 Quali test genetici considerare ?
Normeta/DA SDH- C: non richiedere in caso di feo surrenalico Modificato da Bryant et al, 2003