Fisiopatologia del fegato

Presentazione sul tema: "Fisiopatologia del fegato"— Transcript della presentazione:

1 Fisiopatologia del fegato
Biligenesi Omeostasi glicemia Regolazione metabolismo lipidico Metabolismo protidico Regolazione della coagulazione Emopoiesi ed emocateresi Metabolismo ormoni Azione detossificante

2 SINTESI METABOLISMO ACCUMULO DETOSSIFICANTE FUNZIONE ESOCRINA
Produce proteine plasmatiche: albumina ed altre proteine plasmatiche, fattori della coagulazione: protrombina,fibrinogeno e fattore VIII, fosfolipoproteine delle membrane composti azotati non proteici: urea, ac urico, purine, pirimidine, eparina, glutatione, ecc. METABOLISMO Controlla la regolazione del livello glicemico e la capacità gliconeogenica Riceve grassi e li elabora Assorbimento vitamine liposolubili ACCUMULO Glicogeno, trigliceridi, ac grassi, colesterolo, proteine plasmatichi, vitamine, fattori emopoietici quali Fe, Cu, ac folico e vit B12 DETOSSIFICANTE Coniugazione di sostanze con ac glicuronico. glicina, ac solforico, ac acetico e la taurina permettendone l’escrezione FUNZIONE ESOCRINA Produce bile, sali biliari, pigmenti biliari IMMUNITARIA Cellule di Kupffer del sistema reticolo-endoteliale Nella vita fetale svolge anche il compito emopoietico

3 Malattie epatiche

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5 Sintomi : I segni più specifici sono: Ittero
Affaticamento, debolezza, nausea, scarso appetito e un malessere generalizzato Dolore Febbre, artralgia, prurito, rush,fenomeni emorragici I segni più specifici sono: Ittero Urine scure, prurito, dolori addominali

6 Insufficienza epatica Alterazioni metaboliche ed encefalopatia
Alterazioni primarie Alterazioni secondarie: rene, cuore Alterazioni del parenchima Cellule di Kupffer Cellule endoteliali Vie biliari Patologia genetica, malformativa, infiammatoria, immunologica, degenerativa, traumatica, vascolare e tumorale Alterazione coinvolge più del 50% delle cell epatiche Insufficienza epatica Alterazioni metaboliche ed encefalopatia Patologia congestizia ed alcolica sono le più frequenti

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8 Più grande ghiandola dell’organismo (1500gr)
riceve sangue 25% della gittata cardiaca dall’arteria epatica ricco di ossigeno (30%) e dalla vena porta (70%), povero di ossigeno ma ricco di sostanze nutritive provenienti da stomaco, intestino, pancreas e milza che verranno rielaborate nel fegato e riversate nella vena epatica e poi nella vena cava inf Unità funzionale: lobulo esagonale costituito da epatociti disposti a raggi convergenti verso la vena centrolobulare

9 La direzione del flusso sanguigno è centripeta e opposta
al flusso della bile Il sangue scorre dallo spazio portale alla vena centrolobulare Vengono identificate tre zone (periportale, intermedia e centrolobulare) Gli epatociti sono progressivamente meno ossigenati, diversa composizione e funzione Diversa risposta a stimoli patologici

10 Gli epatociti sono le cellule più numerose del fegato,
ne costituiscono l'80% del volume e circa il 60% per numero Hanno organelli molto sviluppati a causa delle elevate necessità metaboliche e della grande varietà di compiti cui devono assolvere Hanno polarità distinte: Basolaterale, endocitosi e pinocitosi, capta sostanze nutritive, proteine Apicale, secerne componenti della bile apicale Le cellule stellate o di Ito, di origine mesenchimale sono poste tra le lamine, alla base degli epatociti hanno forma stellata , citoplasma ricco di vescicole lipidiche contenenti vit A, secernonn le principali sostanze costituenti della matrice, (collagene di tipo III e reticolina) Sono fondamentali nella rigenerazione del fegato basolaterale Le cellule di Kupffer,derivano dai monociti e si collocano nel lume dei sinusoidi venosi. fagocitano eventuali detriti presenti nel sangue in afflusso agli epatociti ma possono anche stimolare il sistema immunitario mediante la secrezione di numerosi fattori e di citochine. Rimuovono gli eritrociti invecchiati o danneggiati agendo in modo complementare alla milza

11 Cenni di Fisiologia

12 La secrezione di bile varia da 700 a 1200 ml / 24 ore.
FUNZIONE SECRETIVA Formazione bile La secrezione di bile varia da 700 a 1200 ml / 24 ore. La bile e' composta principalmente da acqua, colesterolo, sali biliari, bilirubina (quasi esclusivamente coniugata), acidi grassi liberi, proteine ed elettroliti Si concentra nella cistifellea dotto epatico Dotto cistico coledoco

13 Funzioni della bile a livello dell’intestino favorisce l’emulsione dei grassi, la stimolazione della lipasi e delle tripsine pancreatiche favorisce i meccanismi di digestione ed assorbimento intestinale di nutrienti, vitamine liposolubili (D, E, K e A) e calcio regola l’eliminazione dall'organismo ed il pool corporeo di colesterolo, bilirubina, sali biliari (circolo entero-epatico) elimina farmaci e cataboliti ormonali il cui accumulo sarebbe dannoso

14 I sali biliari La secrezione della bile è fondamentale per la digestione e l'assorbimento dei lipidi, per la presenza dei sali biliari I sali biliari, sali sodici degli acidi biliari con gli aa: taurina e glicina vanno ad inserirsi nelle gocce lipidiche con la loro porzione liposolubile. Colesterolo Acido colanico Ac. Colico Ac. Chenodeossicolico Riducono la coesione tra i vari trigliceridi, emulsionando i globuli di grasso in piccole micelle ed aumentando l’area accessibile alle lipasi pancreatiche,

15 Formazione e metabolismo
della bilirubina Globuli rossi invecchiati + Eritopoiesi inefficace libera o non - coniugata, liposolubile coniugata, idrosolubile circolo entero - epatico

16 Metabolismo delle proteine e degli aminoacidi
Metabolismo dei carboidrati sintesi ed immagazzinamento degli idrati di carbonio (gluconeogenesi e glicogenosintesi) e loro mobilizzazione dai depositi (glicogenolisi) Metabolismo delle proteine e degli aminoacidi sintesi di proteine a partire da Aacdi essenziali introdotti con la dieta e da Aacidi non essenziali sintetizzati dal fegato e catabolismo proteico con produzione di ammoniaca successivamente eliminata con le urine Metabolismo dei lipidi gli acidi grassi non esterificati (NEFA) possono essere degradati ad acetil-CoA di cui il fegato rappresenta la sede quasi esclusiva oppure utilizzati per la sintesi di trigliceridi e fosfolipidi Il colesterolo deriva in parte dall’assorbimento intestinale ed in parte dalla sintesi endogena epatica a partire dall’acetil-CoA viene immesso nel sangue come colesterolo libero o coniugato ad acidi grassi (esterificato) una parte viene eliminata con la bile ed un’ultima aliquota utilizzata per la sintesi dei sali biliari.

17 Organo di riserva Glicogeno Vitamine: B12, A, D, E, K Ferro Rame

18 Funzione detossificante
Le cellule di Kupffer fagocitano e distruggono molti elementi corpuscolati presenti nel sangue in ingresso. Epatociti Detossicazione enzimatica di fase I. Il citocromo P450 neutralizza molte sostanze nocive, trasformando le rimanenti in sostanze pronte per le reazioni di fase II Detossicazione enzimatica di fase II serie di reazioni biochimiche (coniugazione, metilazione, solfatazione, ecc.), che permettono la neutralizzazione di sostanze tossiche Sostanze esogene Farmaci Tossine vegetali, batteriche,micotiche Composti chimici Additivi alimentari Sostanze endogene si formano nel normale metabolismo fenolo, ac. Benzoico, amine biogene NH UREA

19 Reazioni che avvengono a livello epatico
Inattivazione di ormoni (steroidi, tiroxina e triiodotironina) Catabolismo dell’alcool etilico

20 Le diverse funzioni epatiche non vengono svolte in modo uniforme da tutti gli epatociti
Dipende: dall’ossigenazione, dalla ricchezza dei substrati Quindi Le diverse patologie non colpiscono uniformemente tutti gli epatocoti

21 Pattern di danno Zonale: tossici Bridging : virale Interfaccia: Immune
Apoptosi: Viral

22 Patologie primitive del fegato
Patologia ereditaria Deficit o alterata sintesi di una sostanza che agisce a livello extraepatico o coinvolge direttamente il fegato Patologia malformativa Anomalie legate ai dotti biliari e ai vasi Patologie primitive del fegato Patologia immunitaria Epatiti autoimmuni Epatiti virali Patologia infiammatoria Forme microbiche interessano principalmente le vie biliari Colelitiasi Patologia degenerativa Torbida, vacuolare, grassa Patologia vascolare Ostruzione totale o parziale dell’efflusso Venoso (rare) Patologia neoplastica

23 Modalità di danno Degenerazione degli epatociti e accumuli intracellulari (rigonfiamento, Steatosi) Necrosi ed apoptosi Infiammazione Rigenerazione Fibrosi

24 Patologia degenerativa
Cause tossiche Ipossia Infezioni Degenerazione: Torbida Vacuolare Ialina Grassa

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26 Diagnostica per immagini
Esame obiettivo Esami di laboratorio

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28 Esami di laboratorio

29 Valutazione delle capacità di secrezione e coniugazione
La bilirubina totale presente nel sangue è rappresentata per la maggior parte dalla bilirubina non coniugata (o indiretta) e in piccola parte da quella coniugata (o diretta), l’aumento di bilirubina diretta e/o indiretta nel sangue ( > 2 mg/dL) determina una colorazione giallastra delle cute e mucose definita ittero. EPATICO - aumento bilirubina non coniugata nel sangue eccesso produzione (itteri emolitici) difetto di captazione (ittero dei neonatie dei prematuri e sindrome di Gilbert) difetto di attività glicuronil – transferasica (ittero di Crigler-Najjar) POST-EPATICO - aumento bilirubina coniugata nel sangue e bilirubina nelle urine difetto di escrezione (ittero di Dubin-Johnson ereditario) colestasi intraepatica (es. gravidica o da farmaci) o extraepatica (es. calcolosi)

30 Enzimi epatici indicatori di sofferenza e/o necrosi
ALT o GPT (transaminasi glutammico – piruvica) localizzata nel citosol dell’epatocita; v. n: Donne: meno di 19 U/l; Uomini: meno di 23 U/l AST o GOT (transaminasi glutammico – ossalacetica) localizzata a livello mitocondriale, è rilevabile in concentrazioni molto elevate nel plasma sanguigno in seguito a danno acuto nel fegato (si tratta di un enzima tipico degli epatociti) e nei muscoli i; v.n:10 a 45 U./litro, nelle donne tra 5 e 31 U./litro. LDH (lattico – deidrogenasi) enzima costituito da 5 isoenzimi separabili mediante elettroforesi, aumenti consistenti sono indice di colestasi ed epatopatie (aumento LDH5).

31 Enzimi epatici indicatori di colestasi
FOSFATASI ALCALINA enzima ubiquitario (isoenzima ALP1 biliare, 2 osseo/epatico, 3 placentare, intestinale) aumenta fisiologicamente nell'accrescimento e in gravidanza Valori elevati in bambini e adolescenti sono dovuti al maggiore ricambio osseo. Valori superiori alla norma possono essere indice di artrite deformante, carcinoma biliare,epatiti, malattia di Paget, metastasi epatiche e ossee, alterazioni delle vie biliari, mieloma, mononucleosi, osteomielite, rachitismo, sarcoidosi, fratture ossee, insufficienza renale, sarcoma osteogenico, diete iperproteiche. Valori normali: bambini fino a 15 anni <300 UI/L; ragazzi da 15 a 18 anni <400 UI/L; adulti <170 UI/L. GGT (gamma – glutamil – transpeptidasi) è un enzima contenuto a livello microsomiale in molti organi: fegato, intestino tenue, milza, pancreas e reni. Un aumento dei valori si osserva nell'alcolismo, la cirrosi, la colestasi epatica e le epatopatie in genere (steatosi in particolare), la pancreatite e alcune forme tumoralinonchè la somministrazione di alcuni farmaci (barbiturici). I valori variano normalmente fra 1 e 30 UI/l per gli uomini, fra 1 e 20 UI/l per le donne.

32 Valutazione delle proteine del siero
Nel plasma sono state identificate e caratterizzate oltre 300 proteine che differiscono notevolmente riguardo la concentrazione e l’importanza clinica. Condizioni morbose diverse alterano la concentrazione delle diverse proteine. Determinazione della concentrazione globale (proteinemia totale VN g/100 ml) e rapporto fra le varie frazioni separabili mediante elettroforesi ALBUMINA rappresenta il 50-60% delle PT, è importante per il mantenimento della pressione oncotica è coinvolta nel trasporto di bilirubina, acidi grassi, calcio, tiroxina Ipoalbuminemia non è specifica di un’alterazione epatica perché si riscontra anche nella sindrome nefrosica, nella cachessia neoplastica e nelle enteropatie proteino – disperdenti per meccanismi diversi; ALFA-GLOBULINE alfa1 ed alfa2 BETA-GLOBULINE GAMMA-GLOBULINE la frazione gamma è costituta da varie immunoglobuline che però possono aumentare in un numero vastissimo di affezioni extraepatiche e pertanto le loro variazioni devono essere considerate non specifiche di patologia epatica.

33 Elettroforesi: tecnica separativa basata essenzialmente sulle differenze di carica netta delle diverse proteine

34 Principali proteine sieriche e loro significato
Alfa-1-Antitripsina Glicoproteina migrante in zona alfa-1 globuline, appartiene agli inibitori delle proteasi i rappresenta più del 90% dell’attività. Sintetizzata prevalentemente a livello epatico, aumenta in corso di infiammazioni acute, interventi chirurgici e processi neoplastici, l’assenza è frequentemente associata a cirrosi epatica. Ceruloplasmina Glicoproteina della regione alfa1-alfa2, trasporta circa il 95% del rame del nostro organismo (il rame in forma libera risulterebbe tossico); incrementi fisiologici si osservano in gravidanza. Alfa-2-Macroglobulina Sintetizzata da epatociti e macrofagi, è principalmente un inibitore delle proteasi; aumenta nella cirrosi, nei processi infiammatori acuti , nel diabete e fisiologicamente in gravidanza o dopo terapia con estrogeni.

35 Complemento (Fattore C3)
Transferrina Glicoproteina della regione beta-1, trasporta il ferro assorbito a livello intestinale o proveniente dal catabolismo dell’emoglobina fino alle cellule dove sarà utilizzato o depositato. Complemento (Fattore C3) unico fattore del complemento ad essere evidenziato, in estrema regione beta, per la sua maggiore concentrazione sierica rispetto a tutti gli altri Proteina C reattiva Proteina sintetizzata a livello epatico, tra le più utilizzate per il monitoraggio dei processi infiammatori nella fase acuta. Fibrinogeno Glicoproteina sintetizzata in gran parte a livello epatico ed in piccola quota nelle piastrine, si evidenzia solo su campioni di plasma e non nel siero. Ruolo fondamentale nel processo coagulativo. Livelli aumentati si riscontrano in gravidanza, in patologie infiammatorie e neoplastiche; livelli diminuiti si hanno in corso di CID e di terapia fibrinolitica (urochinasi, streptochinasi)

36 Marcatori di epatite EPATITE A EPATITE B EPATITE C
L’epatite acuta virale è un processo infiammatorio e necrotico diffuso del fegato che colpisce con elevata frequenza soggetti di giovane età e che può presentarsi in forma sporadica, endemica o epidemica. EPATITE A caratterizzata da un breve periodo di incubazione (15-38 gg) si trasmette attraverso la via alimentare (acqua , verdura , molluschi). Presenza di anticorpi anti – HAV nel siero. EPATITE B caratterizzata da un periodo di incubazione più lungo ( gg) si trasmette per via parenterale, attraverso microtraumi cutanei ed adeguato contatto con materiale infettante e per passaggio trans-placentare. EPATITE C è la principale forma di epatite post-trasfusionale, presenza di anticorpi anti – HCV. Per la diagnosi di epatite C cronica, dopo aver escluso altre forme di epatite, può essere utile la ricerca dell’RNA virale mediante PCR.

37 Controllo delle complicanze: emorragia da varici, ca epatocellulare
Aspetti non specifici nel trattamento dei pazienti epatopatici Evitare alcolici Devono essere cauti con qualunque farmaco, eccetto gli indispensabili Vaccinazioni: Epatite A e B, Influenza e pneumococco Controllo delle complicanze: emorragia da varici, ca epatocellulare

38 Segni clinici insufficienza epatica
Ittero Ipoalbuminemia Iperammonemia Apparato respiratorio (alito mercaptani) Apparato gastroenterico (anoressia nausea) Apparato cutaneo Sangue (anemia e linfopenia, alterata emostasi) Apparato circolatorio: (ipotensione, tachicardia, aumento GC) Apparato renale Sistema nervoso (Tremori, aprassia, iperiflessia, sonnolenza, confusione e coma) ammoniaca, mercaptani, triptofano, ecc

39 Ittero Termine clinico
che indica la comparsa di colorito giallo a livello delle sclere, delle mucose e della cute associato ad aumento dei livelli sierici di bilirubina (2.5mg/100ml) Segno comune a diverse malattie epatobiliari Bilirubina non coniugata Bilirubina coniugata

40 libera o non – coniugata liposolubile
CELLULA RETICOLO ENDOTELIALE libera o non – coniugata liposolubile FEGATO coniugata, idrosolubile INTESTINO

41 Tipi di bilirubina presente nel sangue
Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1 mg/dl Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl Subittero: bilirubinemia > 1,5 mg/dl Ittero: bilirubinemia > 2,5 mg/dl

42 Ittero epatico Ittero postepatico
Aumento di bilirubina non coniugata nel sangue Cause: emolisi, difetti di coniugazione Liposolubile Tossiità Ittero preepatico Eccessiva produzione Ridotta captazione Alterata coniugazione Ostruzione Alterata funzione dell’epatocita Aumenta la bilirubina sia coniugata che non coniugata Cause: genetiche, processi degenerativi, epatiti Ittero epatico Aumenta la bilirubina coniugata Cause: ostacolo al deflusso biliare Ittero postepatico

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44 Ittero prepatico Aumento della bilirubina non coniugata nel siero
conseguente ad eccessiva emolisi Acquisita: Immunitarie Tossiche Infettive Neoplastiche Congenita: Anemie Nel neonato: Ridotta capacità epatica Minore flora intestinale. Le elevate concentrazioni di bilirubina sono tossiche per lo sviluppo del sistema nervoso e causano Kernittero Ittero fisiologico, MEN, Incompatibilità AB0, Latte materno Fegato-normofunzionante

45 ITTERO EPATICO (difetto captazione-coniugazione) ITTERO COLESTATICO
ITTERO EPATOCELLULARE (difetto captazione-coniugazione) GILBERT ITTERO DEL NEONATO SINDROME DI LUCEY DRIISCOLL LATTE MATERNO DUBIN JOHNSON ROTOR FARMACI ITTERO GRAVIDICO EPATITI CIRROSI BILIARE INFEZIONI AMILOIDOSI

46 non coniugata e/o coniugata
Aumento di bilirubina non coniugata e/o coniugata Sindrome di Gilbert: ridotta captazione o più spesso difettosa coniugazione della bilirubina Ridotta espressione del gene UGT1 (aggiunta di due nucleotidi nel promoter) e deficit parziale di uridin-difosfoglicuroniltransferasi ridotta (-30%) capacità glicuronazione) Deficit di glicuronosil transferasi Totale: Sindrome Criggler-Naiiar tipo I Rara malattia autosomica recessiva, mutazione del gene UGT1 a livello della regione comune 3’ Bilirubina mg/dl, danni neurologici Letale entro il primo anno di vita Parziale: Sindrome di Criggler-Najjar tipo II Trasmissione autosomica dominante, la bilirubina indiretta è meno elevata (6-24mg/dl) Decorso benigno

47 Colestasi intraepatica
Cause: Epatiti acute e croniche Farmaci e ormoni Patologie dei dotti intraepatici Infezioni sistemiche Infiltrazioni parenchimali Meccanismi: 1)Occlusioni dei canalicoli per ispessimento della bile 2)Occlusione dei canalicoli biliari per compressione da parte degli epatociti rigonfi 3)Ostruzione dei dotti biliari intraepatici da parte delle cellule infiammatorie 4)Alterata permeabilità degli epatociti 5)Inibizione specifica delle proteine di trasporto transmembrana

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49 Ittero post-epaico (extraepatico) Malattie che ostacolano il flusso:
1)Atresia delle vie biliari extraepatiche 2)Cisti del coledoco 3)Calcolosi delle vie biliari 4)Colangite sclerosante 5)Malattie pancreatiche 6)Neoplasie periampollari 7)Linfomi 8)Carcinomi metastatici

50 Epatiti croniche Insieme di patologie caratterizzata da necrosi e infiammazione che perdurano per oltre 6 mesi Combinazione di informazioni: clinche, sierologiche e istologiche Grado : attività necrotico-infiammatoria Stadio: estensione della fibrosi

51 Insufficienza epatica
Si instaura quando il parenchima funzionale è ridotto al 15-20% Nel fegato esiste un’alternanza funzionale Il 50% assicura una completa attività Alcune lesioni non alterano la funzione Risulta da un improvvisa e massiva distruzione epatica o da ondate ripetute di danno Epatiti da virus o intossicazione acuta

52 Segni clinici insufficienza epatica
Ittero Ipoalbuminemia Iperammonemia Apparato respiratorio (alito mercaptani) Apparato gastroenterico (anoressia nausea) Apparato cutaneo Sangue (anemia e linfopenia, alterata emostasi) Apparato circolatorio: (ipotensione, tachicardia, aumento GC) Apparato renale Ipoglicemia Malassorbimento Osteoporosi Sistema nervoso (Tremori, aprassia, iperiflessia, sonnolenza, confusione e coma) ammoniaca, mercaptani, triptofano, ecc

53 Diminuzione dei fattori della coagulazione
Deficit protidosintetici Emorragie Ipoalbuminemia Ipertensione portale Varici esofagee Edema Ascite Ritensione idro-salina Coma Insufficienza globale Encefalopatia apatica

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55 raggiungono il sistema nervoso
Ridotta attività detossificante, alcune tossine prodotte nell’intestino raggiungono il sistema nervoso Tremori, asterix, iperiflessia, sonnolenza, confusione e coma

56 Cosa è la Cirrosi? è una malattia cronica degenerativa,
gli epatociti vengono distrutti e sostituiti da tessuto fibroso Turbe del flusso ematico: con neoangiogenesi e formazione di connessioni anomale tra i rami terminali della vena porta e le vene sovraepatiche. Causa di morte

57 matrice extracellulare Riorganizzazione vascolare
Morte degli epatociti Deposizione di matrice extracellulare Riorganizzazione vascolare Prodotti derivati dalla necrosi cellulare Acido lattico e citochine derivate dai macrofagi Fibrogenesi da perte delle cell stellate e dei fibroblasti Aumento o alterazione della sintesi del collageno o componenti della membrana basale della matrice extracellulare Formazione di setti che interrompono la normale architettura del lobulo CIRROSI

58 Nel fegato fibrotico l’apporto ematico
è gravemente compromesso

59 La cirrosi può essere asintomatica fino alle fasi tardive
Manifestazioni aspecifiche: anoressia, calo ponderale,astenia Manifestazioni dell’insufficienza epatica

60 Aumento delle resistenze al flusso portale
Ipertensione portale 3 situazioni Cirrosi Aumento delle resistenze al flusso portale Aumento del flusso arterioso portale Ascite Shunt venosi post sistemici Splenomegalia congestizia Encefalopatia

61 ASCITE Scompenso cardio-circolatorio Ritenzione renale di Na+/H2O
ASCITE: cause epatiche ed extraepatiche Scompenso cardio-circolatorio Ritenzione renale di Na+/H2O Ipotiroidismo Ipertensione portale ASCITE

62 Si intende l’accumulo di fluido nella cavità peritoneale.
Sono coinvolti 3 meccanismi: ASCITE 1 ) Aumento della trasudazione di liquido per aumento della pressione idrostatica nelle vene portali e mancato funzionamento degli sfinteri 2 ) Diminuzione del riassorbimento per riduzione della pressione oncotica del plasma (riduzione sintesi albumina) 3) Aumento ritenzione di sodio e di acqua a livello renale dovuta a ipoperfusione renale con conseguente stimolo alla produzione di renina-aldosterone

63 Principali meccanismi che concorrono nel determinare la comparsa di ascite

64 Patologie epatiche

65 Eziologia virale distribuzione dei casi di epatite acuta in Italia
Acqua contaminata

66 Virus dell’epatite A (HAV): è un virus a RNA della famiglia dei Picornavirus
Si trasmette quasi esclusivamente per via oro-fecale attraverso l’ingestione di cibo o acqua contaminata. Il virus è inattivato dal calore. Ha un periodo di incubazione compreso tra giorni. Il 10% circa delle persone infettiate sviluppa un’epatite acuta. L’infezione evolve verso la guarigione producendo un’immunità permanente. Solo uno su mille dei casi acuti ha un decorso fulminante, soprattutto negli adulti. ll virus è di norma presente nelle feci nei giorni che precedono la comparsa dei sintomi rappresentati da nausea, diarrea, dolori muscolari, ecc. Ciò facilita la diffusione dell’infezione in ambienti con scarse condizioni igieniche e sovraffollamento

67 Il vaccino antiepatite A è efficace per la prevenzione
Diagnosi di laboratorio. La ricerca del genoma del virus nelle feci o nel siero viene effettuata con una RT-PCR. L’RNA determinabile nel siero correla con il picco di IgM anti-HAV, con la massima attività dell’enzima ALT e con la fase acuta della malattia. La diagnosi sierologica si basa sulla ricerca delle IgM (che possono persistere anche per 6 mesi) e delle IgG anti-HAV. Il vaccino antiepatite A è efficace per la prevenzione

68 è un virus a DNA della famiglia degli Hepadnaviridae
Virus epatite B è un virus a DNA della famiglia degli Hepadnaviridae La trasmissione del virus avviene attraverso i fluidi corporei -sangue, saliva, latte, lacrime, liquido seminale e secrezioni vaginali, -da madre a bambino durante e subito dopo il parto. Il virus è presente nel sangue dalle ultime fasi del periodo di incubazione fino alla guarigione. Ilvirus può resistere sulle superfici per più di una settimana a temperatura ambiente e rimanere infettivo. Molte persone con epatite B acuta e la maggioranza di quelle con la forma cronica non presentano sintomi. I sintomi caratteristici dell’epatite B appaiono normalmente da giorni dopo il contagio e possono esordire in modo più o meno grave. I sintomi più comuni sono: affaticamento; febbre; perdita di appetito e nausea; mal di testa; dolori muscolari; dolore addominale (in corrispondenza del fegato); urine scure; feci chiare; ittero

69 La diagnosi di epatite B viene effettuata mediante un esame del sangue che valuta la presenza dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e degli anticorpi IgM per l’antigene core dell’epatite B (anti-HBc IgM). Gli anticorpi si sviluppano nel sangue nelle prime fasi di infezione. Gli anticorpi all’antigene di superficie dell’epatite B (anti-HBs) si sviluppano dopo un’infezione attiva e rappresentano un indicatore dello stato di immunità. Anti-HBs +: indicano che il soggetto è stato vaccinato, ha ricevuto immunoglobuline, è immune o è un bambino che ha ricevuto gli anticorpi dalla madre. Anti-HBc +: indicano una passata o presente infezione e l’immunità dura per sempre. IgM anti-HBc +: indicano una recente infezione da HBV (entro 4-6 mesi). HBeAg +: indicano una replicazione virale attiva e alta infettività. HBsAg +: indicano un’epatite A acuta o cronica. La persistenza oltre i 6 mesi dopo l’infezione acuta indica una progressione a epatite A cronica.

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72 Tuttavia è la causa più frequente di cirrosi e ca epatico
Il virus dell'epatite C (HCV) è un virus a RNA della famiglia dei Flaviviridae Forma di epatite virare post trasfusionale più diffusa Trasmissione del virus avviene attraverso siringhe infette o rapporti sessuali (rischio bassissimo nei partner di soggetti HCV eterosessuali monogami; rischio maggiore: 0,4-1,8%/anno, nei soggetti con numerosi partner sessuali Trasmissione perinatale è rara e non è mediata dall’allattamento. Si stima che circa milioni di persone al mondo siano infettate dal virus dell'epatite C. L'esistenza dell'epatite C, in origine definita "epatite non A non B", è stata ipotizzata nel 1970 e confermata nel 1989 L’incubazione dura da 2 settimane a 6 mesi, l’80% dei pazienti non manifesta alcun sintomo in questa prima fase; possono comparire febbre, affaticamento, diminuzione dell’appetito, nausea e vomito, dolore addominale, urine di colore scuro, feci di colore chiaro, dolore articolare, ittero. Tuttavia è la causa più frequente di cirrosi e ca epatico

73 HCV è caratterizzato da un grado di variabilità estremamente elevato.
Il virus possiede un’emivita di poche ore (in una persona con infezione cronica si possono formare fino a 1012 nuovi virioni ogni giorno. L’RNA polimerasi RNA-dipendente virale non possiede un meccanismo di correzione. HCV circola nel singolo individuo come popolazione eterogenea di virioni. L’eterogeneità genetica di HCV conferisce al virus un vantaggio adattativo: la presenza simultanea di varianti genomiche multiple permette una rapida selezione di mutanti che si adattano meglio a cambiamenti ambientali (es. resistenza a farmaci o alla risposta immunitaria L’eterogeneità genetica del virus -è alla base della cronicizzazione dell’infezione, -è probabilmente coinvolta nei fenomeni di evasione della risposta immunitaria e nella limitata efficacia della terapia -e nel mancato ottenimento di un vaccino efficace.

74 Il virus persiste nel fegato di circa l'85% delle persone infette
Il virus persiste nel fegato di circa l'85% delle persone infette. Questa infezione persistente può essere trattata con numerosi farmaci, alcuni giunti a disposizione solo dal Si può avere la guarigione in oltre il 90% dei pazienti trattati. Al 2016 non è ancora stato sviluppato un vaccino specifico

75 Diagnosi per l'epatite C, tra cui: il test ELISA, il test Western blot e la verifica della presenza di RNA virale tramite reazione a catena della polimerasi (PCR) L'RNA del virus può essere rilevato tramite PCR tipicamente da una a due settimane dopo l'infezione, mentre la formazione degli anticorpi può richiedere più tempo

76 Il virus persiste nel fegato di circa l'85% delle persone infette
Il virus persiste nel fegato di circa l'85% delle persone infette. Questa infezione persistente può essere trattata con numerosi farmaci, alcuni giunti a disposizione solo dal Si può avere la guarigione in oltre il 90% dei pazienti trattati. Al 2016 non è ancora stato sviluppato un vaccino specifico

77 S.I. iperattivo: necrosi epatica massiva
Progressione e guarigione di un’epatite virale dipendono dal sistema immunitario S.I. compromesso: necrosi e infiammazione che perdurano per oltre 6 mesi, epatite cronica S.I. iperattivo: necrosi epatica massiva Epatite fulminante

78 EPATITI DA FARMACI Biotrasformazione può produrre sostanze epatolesive
Necrosi con o senza colestasi Farmaci o tossine direttamente epatolesive Reazioni idiosincrasiche Reazione individuale determinata geneticamente Epatite (alotano, isionazide) Epatiti colestatiche (Clorpromazina) Epatite cronica (metildopa) Colestasi più necrosi (estrogeni, androgeni)

79 possono danneggiare l’epatocita direttamente
I farmaci possono danneggiare l’epatocita direttamente o indurre colestasi

80 Medicina alternativa Epatiti idiosincratiche
Vengono metabolizzate nel Cyp450 Ostruzioni delle vene epatiche

81 Danno da alcool Steatosi Epatite etilica acuta Epatite etilica cronica
Cirrosi Cancro Epatopatia alcoolica Variabilità individuale Uomo:40-60gr di alccol per aa Donna, soglia inferiore Aumentano: Transaminasi Fosfatasi γGT IgA

82 Steatosi etilica Forma di steatosi più importante nell’uomo,
si arriva attraverso l’interazione di una serie di processi patogenetici. •Dosi giornaliere di gr nella donna e gr nell’uomo di etanolo al giorno sono già in grado di produrre lesioni al fegato. Un litro di vino contiene circa 80 gr di alcol, mentre un bicchierino di superalcolico, 30 ml, o un bicchiere di birra, 340 ml corrispondono a circa 10 gr. •La suscettibilità è estremamente variabile, sia per l’intossicazione acuta (ubriachezza) che per la patologia cronica (epatica, pancreatica, cardiaca, endocrina, SNC, ecc.)

83 Patogenesi complessa che coinvolge molti meccanismi:
Alcol deidrogenasi Alcol Acetaldeide +NADH+H Aldeide deidrogenasi Acetaldeide Acetato +NADH+H Acetil-CoA Danni diretti sulle membrane: aumento fluidità, perossidazione Metabolismo dell’etanolo: forma acetaldeide e NADH Acidosi Aumentata lipolisi periferica Alterazione del metabolismo proteico Ipossia Risposta infiammatoria

84 Patologia genetica Effetti su funzioni a distanza:
Deficit di α-antitripsina, fibrinogeno Effetti sulla funzione del fegato stesso: Enzimi del metabolismo del glucosio, lipidi e proteine Glicuroniltransferasi

85 non coniugata e/o coniugata
Aumento di bilirubina non coniugata e/o coniugata Sindrome di Gilbert: ridotta captazione o più spesso difettosa coniugazione della bilirubina Ridotta espressione del gene UGT1 (aggiunta di due nucleotidi nel promoter) e deficit parziale di uridin-difosfoglicuroniltransferasi ridotta (-30%) capacità glicuronazione) Deficit di glicuronosil transferasi Totale: Sindrome Criggler-Naiiar tipo I Rara malattia autosomica recessiva, mutazione del gene UGT1 a livello della regione comune 3’ Bilirubina mg/dl, danni neurologici Letale entro il primo anno di vita Parziale: Sindrome di Criggler-Najjar tipo II Trasmissione autosomica dominante, la bilirubina indiretta è meno elevata (6-24mg/dl) Decorso benigno

86 Patologia immunitaria
Processo infiammatori persistente del fegato cirrosi Associato ad autoanticorpi e ipergammaglobulinemia Uso prolungato di farmaci Pregresse infezioni virali Fattori rischio: MHC II (DRB1)

87 Eziologia batterica Le forme batteriche (E. coli)
interessano soprattutto le vie biliari Forma acuta: essudato fibrinoso o purulento riempe la cistefellea Forma cronica: la cistifellea è rimpicciolita con parete fibrosa , spesso si associa un infiltrato monocitario

88 Patologia vascolare Sono rare e riconducibili a:
Trombosi della vena epatica e della vena porta Ostruzione parziale o totale dell’efflusso venoso al fegato

89 Epatopatie colestatiche
intraepatica extraepatica

90 La calcolosi biliare o colelitiasi da sola costituisce il 90% delle malattie delle vie biliari
I calcoli si formano da costituenti della bile: Colesterolo, Sali di calcio e Bilirubina Nella colecisti la bile staziona a lungo permettendo la precipitazione di un fattore di nucleazione attorno al quale si dispongono cristalli di colesterolo Fattori predisponenti: Saturazione biliare di colestrerolo Stasi di bile È una malattia frequente, 10-15% della popolazione adulta. La sua diffusione è maggiore nel sesso femminile si associa spesso con gravidanze multiple, obesità o rapidi cali ponderali

91 Tipi di calcoli biliari
Calcoli di colesterolo (80% di tutti i calcoli) Si formano per: 1)Riduzione della concentrazione di sali biliari causata da estrogeni o da perdite intestinali 2)Aumento della concentrazione di colesterolo nella bile causato dall’obesità o dall’età si formano quasi sempre nella colecisti. Puri, 75% colesterolo Calcoli misti: 25-75%colesterolo Bilirubina e Calcio Calcoli di pigmento(20% di tutti i calcoli) bruni, associati di solito ad infezioni e di riscontro soprattutto in Asia, neri, non associati ad infezioni biliare (di comune riscontro nei pazienti con concomitanti malattie del sangue o cirrotici e presenti solo nella colecisti). Sono conseguenza di elevata distruzione eritrocitaria Cirrosi Infezioni biliari croniche Resezione dell’ileo Si formano generalmente nella colecisti e nelle vie biliari al di fuori della colecisti. Calcoli pigmentari neri: 25%colesterolo Bilirubinato, carbonato e fosfato di calcio Calcoli pigmentari marroni: 25 %colesterolo bilirubinato e palmitato di calcio

92 Perdita di secrezione biliare
Le complicanze dei calcoli sono rappresentate dall’ostruzione del dotto cistico o del coledoco da un calcolo Perdita di secrezione biliare Nella cellula si accumulano sostanze endogene che vengono normalmente escrete

93 Patologia neoplastica
Tumori benigni: adenoma Tumori maligni primitivi: Epatocarcinoma (evoluzione di epatite cronica e cirrosi) Colangiocarcinoma Epatocolangiocarcinoma Frequente sede di metastasi provenienti dall’apparato gastro-enterico