Uso ragionato degli antiinfiammatori steroidei

Presentazione sul tema: "Uso ragionato degli antiinfiammatori steroidei"— Transcript della presentazione:

1 Uso ragionato degli antiinfiammatori steroidei
Francesco Scaglione, MD, PhD Department of Oncology and Hemato-oncology Postgradute School of clinical pharmacology University of Milan Head of Clinical Pharmacology Unit Niguarda Ca’ Granda- Hospital Milan,Italy

2 EFFETTI UMORALI DEI CORTICOSTEROIDI
Ridotta sintesi degli eicosanoidi (Pg, Tx ecc.) Ridotta produzione dei mediatori indotta da IL-1 Ridotta sintesi di TNF-a (inibizione fase acuta) e GM-CSF Ridotta sintesi di citochine flogistiche (es. IL-1,2,4,5,6,11,13) e citochine (IL-8, RANTES, MCP-1/3/4, eotassina) Inibizione dell’attivatore del plasminogeno e di ET-1 Inibizione delle iNOS, che agiscono sui Th1 Inibizione della sintesi ed espressione delle molecole di adesione (ICAM-1, E-selectina) Inibizione della neoangiogenesi Glucocorticoidi: antinfiammatori a largo spettro !!

3 Cellule infiammatorie
Effetti dei corticosteroidi a livello cellulare Cellule infiammatorie Cellule strutturali Eosinofilo Cellula epiteliale  Numero (apoptosi)  Citochine  Mediatori Linfocita T Cellula endoteliale  Citochine  Permeabilità Mastocito Glucocorticoidi  Numero Muscolo liscio delle vie aeree La figura (ricavata da una monografia di Barnes sul meccanismo d’azione dei corticosteroidi) sottolinea l’effetto completo degli steroidi su quasi tutte le cellule infiammatorie e su molte strutture delle vie aeree coinvolte nell’asma, a dimostrazione della capacità di questi farmaci nel controllare appieno molte delle manifestazioni dell’asma. Macrofago  2-recettori  Citochine Ghiandola mucogena Cellula dendritica  Numero  Secrezione di muco 4

4 Corticosteroids Late Inhibit Eicosanoid Production
inhibit induction of COX-2 expression Lipocortin Phospholipase A2 Arachidonic acid Lipoxygenase Cyclooxygenase (COX) Lipoxygenase products (leukotrienes) Prostaglandins & thromboxanes

5 Jerrefy 2005 Paziente Asmatico Paziente Asmatico trattato con Steroidi
Diapositiva tratta da un lavoro di Jerrefy che mostra le modificazioni apportate da un corticosteroide inalatorio sulle alterazioni strutturali della mucosa bronchiale di un soggetto asmatico. A sinistra: epitelio desquamato, membrana basale ispessita, infiltrato cellulare di eosinofili, monociti e linfociti; a destra, quasi completa riparazione delle alterazioni della mucosa bronchiale. Paziente Asmatico Paziente Asmatico trattato con Steroidi Jerrefy 2005 6

6 Hypothalamopituitary adrenal (HPA) axis: Negative Feedback
I FARMACI DELLE MERAVIGLIE !! Muscle: Net loss of amino Acids (glucose) Liver: Deamination of proteins into amino acids, gluconeogenesis (glucose) Fat Cells: Free fatty acid mobilization Heart rate: Increased Immune system: altered Physical Stress Emotional Stress Pain Hypoglycemia Cold exposure Posterior Pituitary Gland Hypothalamus Anterior (-) CRH ACTH Glucocorticoids, Catecholamines, etc.. Adrenals Kidney

7 Molecole dose equivalente (mg) potenza ritenzione di sodio
Potenza soppressiva Durata d’azione (ore) Idrocortisone 20 1 8-12 Cortisone 25 0,8 Prednisolone 5 4 12-36 Prednisone Metil-prednisolone 4-5 0,2-0,5 Triamcinolone 5–10 Desametasone 0,75 50 36-72 Betametasone Deflazacort 6-7.5 3 1-2

8 Idrocortisone (cortisolo) cortisone
Molecole dose equivalente (mg) potenza ritenzione di sodio Potenza soppressiva Durata d’azione (ore) Idrocortisone 20 1 8-12 Idrocortisone (cortisolo) cortisone Adatto per terapia sostitutiva e per impiego acuto (shock) Cortisone non attivo per via topica

9 Prednisone Prednisone Prednisolone
Molecole dose equivalente (mg) potenza ritenzione di sodio Potenza soppressiva Durata d’azione (ore) Prednisolone 5 4 0,8 1 12-36 Prednisone Prednisone Prednisolone Adatto per terapia sostitutiva e per impiego acuto, breve e cronico. Prednisone non attivo per via topica

10 Non adatto per terapia sostitutiva e per impiego cronico.
Molecole dose equivalente (mg) potenza ritenzione di sodio Potenza soppressiva Durata d’azione (ore) Desametasone 0,75 25 50 36-72 Betametasone betametasone Desametasone Non adatto per terapia sostitutiva e per impiego cronico. Potente anti-edema cerebrale

11 I FARMACI DELLE MERAVIGLIE !!
Effetti indesiderati più frequenti legati all'impiego cronico sistemico dei corticosteroidi ridistribuzione del grasso   Ipertensione Miopatia steroidea   intolleranza al glucosio   ritardo guarigione delle ferite   osteoporosi   cataratta   ulcere gastriche   Rischio di infezione   effetti sul SNC, tra cui la psicosi   inibizione della crescita nei bambini Cushing’s syndrome

12 Inibizione dell’asse HPA
La maggior parte degli effetti collaterali dei corticosteroidi dipende dalla inibizione dell’asse HPA

13 ACTH Cholesterol Oestriol 17-α- Hydroxy pregnenolone Pregnenolone
Dehydro-epi androsterone Progesterone 17- Hydroxy progesterone Andro-stenedione Oestrone 21,β hydroxylase 11-Desoxy-corticosterone 11- Desoxy- cortisol Corticosterone 11,β hydroxylase 18-Hydroxy- corticosterone ALDOSTERONE CORTISOL TESTOSTERONE OESTRADIOL

14 I fattori favorenti la soppressione dell'asse HPA
Il corticosteroide impiegato L'orario di somministrazione Somministrazione «bis in die» La via di somministrazione La durata del trattamento e la dose cumulativa

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18 Relazione Potenza/attività inibente

19 Inibizione dell’asse HPA
la somministrazione Bi-giornaliera di betametasone (0.5-1 mg) o prednisolone ad alte dosi (70 mg) per 2 settimane sopprime l'HPA con conseguente diminuzione della produzione di ormoni endogeni. Il recupero può richiedere fino a 9-12 mesi

20 Segni e sintomi suggestivi di iposurrenalismo
Iposurrenalismo subacuto ! Segni e sintomi suggestivi di iposurrenalismo . Instabilità circolatoria nausea ipotensione ortostatica disidratazione dolore lombare o addominale perdita di peso Febbre di origine sconosciuta Apatia, depressione non correlate a malattie psichiatriche Alterata pigmentazione, perdita peli ascellari e pube. Ipotiroidismo ,ipogonadismo Ipoglicemia, iponatremia, iperkaliemia. Neutropenia, eosinofilia

21 Come ridurre il rischio di soppressione dell'HPA
Utilizzare i corticosteroidi per via sistemica solo in presenza di indicazioni ben documentate. Dare la preferenza ad uno degli analoghi a media durata d'azione (prednisolone e analoghi) ­ Utilizzare la dose minima efficace per la durata più breve possibile, somministrando il farmaco in unica dose al mattino o, ove possibile, a giorni alterni. 4 ­ Sospendere il trattamento seguendo alcune norme di prudenza

22 Sospensione degli steroidi
Una dose di corticosteroidi anche alta non determina effetti collaterali 7 giorni di prednisone/prednisolone a 5-10 mg al giorno, data al mattino, non richiedono programma di sospensione

23 Sospensione degli steroidi
Più lunga è la durata della terapia, più graduale la sospensione 1 settimana prednisolone ; 3 gg betametasone: possibile sospensione rapida riduzione del 50% della dose ogni giorno Periodo più lungo e ad alto dosaggio: Dimezzare ogni settimana le dosi fino a raggiungere 25 mg di prednisolone o equivalente Dopo ridurre di circa 1 mg ogni 3-7 giorni Con alte dosi per periodi prolungati il recupero dell’asse HPA può richiedere mesi o fino a 2 anni

24 Steroidi per dose o per kg/bw?
Per tutti gli steroidi la posologia è approvata a livello regolatorio in base alla dose utilizzata negli studi clinici La dose utilizzata negli studi clinici è calcolata in base alla potenza intrinseca e alla gravità della malattia Metodologia : dose di attacco e dose di mantenimento

25 COSA NON VEDIAMO

26 Il farmaco migliore non è quello più potente ma quello più adatto al paziente

27 Grazie per l’attenzione !