Corsi di Laurea Triennali per le Professioni Sanitarie CORSO di Patologia Generale anno 2012-2013, 2° semestre Renato Prediletto 24 Aprile 2013.

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1 Corsi di Laurea Triennali per le Professioni Sanitarie CORSO di Patologia Generale anno , 2° semestre Renato Prediletto 24 Aprile 2013

2 (le cause delle malattie)
EZIOLOGIA GENERALE (le cause delle malattie) - patologia genetica (da cause INTRINSECHE) - patologia ambientale (da cause ESTRINSECHE) - sostanze chimiche - radicali liberi - radiazioni - ustioni - elettricità - cause meccaniche

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4 PATOGENESI DI IMPORTANTI MALATTIE:
varie combinazioni di fattori genetici + cause ambientali

5 PATOLOGIA GENETICA

6 PREDISPOSIZIONE EREDITARIA
insieme di caratteristiche di un individuo, determinate geneticamente,  che lo rendono un  “terreno adatto” per lo sviluppo di una determinata malattia Fattori  predisponenti Capacità difensive del sistema immunitario  Assetto endocrino  Reattività del Sistema Nervoso Autonomo 

7 Eterocromosomi o cromosomi sessuali
Geni= unità genetiche elementari che determinano i singoli caratteri ereditari; Disposti linearmente, in posizioni specifiche (LOCUS) lungo i cromosomi Autosomi o Cromosomi omologhi: coppie di cromosomi con uguale disposizione dei singoli geni; uno di origine materna, l’altro di origine paterna; Eterocromosomi o cromosomi sessuali

8 Alleli: Geni che occupano uno stesso locus di due autosomi
Se uguali: individuo omozigote per quel carattere Se diversi: individuo eterozigote per quel carattere Possono essere recessivi o dominanti Eterocromosomi= nei mammiferi XX femmina, XY maschio Cellule somatiche o zigoti: corredo cromosomico diploide Gameti: corredo cromosomico aploide

9 MALATTIE MENDELIANE dominanti - AUTOSOMICHE recessive - LEGATE ALLA X
Fanno eccezione a questa regola i geni posti sul cromosoma X per i quali i maschi sono EMIZIGOTI (ne hanno cioè una sola copia)  I geni recessivi posti sul cromosoma X vengono sempre espressi nel maschio MALATTIE MENDELIANE dominanti - AUTOSOMICHE recessive - LEGATE ALLA X

10 ALBERI GENEALOGICI convenzioni grafiche

11 EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

12 RICHIAMI DI TERMINOLOGIA GENETICA
OMOZIGOTE  entrambe le copie di un determinato gene sono uguali ETEROZIGOTE  due alleli diversi per un determinato locus Carattere DOMINANTE  è espresso completamente nell’eterozigote (cioè anche in presenza di una sola copia dell’allele dominante) Carattere RECESSIVO  è espresso solo nell’omozigote Malattia DOMINANTE  colpisce ogni individuo che possiede almeno una copia dell’allele mutato eterozigote  portatore Malattia RECESSIVA omozigote  malato

13 Malattie genetiche: comprendono tutte quelle condizioni patologiche
a carico del patrimonio genetico (ereditarie e non) Malattie ereditarie: Derivano dai genitori, sono trasmesse attraverso le cellule germinali nelle diverse generazioni e sono quindi familiari Non tutte le malattie ereditarie si manifestano al momento della nascita (ex. Corea di Huntington) Malattie congenite: significa “Nato con”. I sintomi sono riscontrabili al momento della nascita. Non tutte le malattie congenite sono ereditarie (ex. Sindrome di Down, raramente lo e’) oppure determinate geneticamente (ex. Toxoplasmosi). Derivano da fattori patogeni di natura fisica/chimica/biologica che agendo durante la vita intrauterina inducono alterazioni organiche

14 L’insorgenza di mutazioni é dovuta ad una interazione fra componenti ambientali (esempio: radiazioni, raggi cosmici, composti chimici) e una non perfetta efficienza dei sistemi di riparazione dei danni al DNA Le mutazioni peró possono insorgere anche spontaneamente: una classe di DNA polimerasi é detta “a bassa fedeltá” proprio per la sua tendenza ad inserire errori: vi é pressione selettiva per la riduzione, non per la scomparsa delle mutazioni

15 MALATTIE GENETICHE Mutazioni Genomiche Mutazioni Cromosomiche
(n° Cromosomi # 46) Cromosomi Autosomici Cromosomi Sessuali NON EREDITARIE Mutazioni Cromosomiche (Alterazione Struttura Cromosomi) Traslocazioni Delezioni EREDITARIE E NON EREDITARIE Mutazioni Geniche Delezioni, Inserzioni, Mutazioni Puntiformi, Espansione di Triplette ) Possono essere EREDITATE in modo : MENDELIANO: singolo gene dominante/recessivo, cromosomi sessuali NON MENDELIANO: Espansione triplette, mitocondriali

16 Le Malattie Genetiche Sono Molto Frequenti
Nel corso della vita: 670 per ogni 1000 individui Il 50% degli aborti spontanei sono riconducibili ad alterazioni geniche Circa 1% di nuovi nati ha alterazioni cromosomiche Il 5 % di persone al di sotto dei 25 anni sviluppano malattie riconducibili a disordini genetici Sono compresi però sia disordini genetici classici (cioè ereditari) sia altre malattie riconducibili a disordini genetici ex.: cancro (genetiche ed ambientali) malattie cardiovascolari (genetiche e ambientali) Queste sono le principali cause di morte nel mondo occidentale

17 MALATTIE GENETICHE 1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi Es. : sindrome di Down (trisomia 21) 2) MALATTIE MENDELIANE  malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono trasmesse secondo le leggi di Mendel sull’ereditarietà Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme; fibrosi cistica; talassemie. 3) MALATTIE CON EREDITA’ MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE)  malattie influenzate sia da fattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni, ciascuno con effetto limitato. Es. : ipertensione; diabete mellito. 4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA’ DI TRASMISSIONE. a) malattie da amplificazione di triplette b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale c) malattie la cui trasmissione è influenzata dall’imprinting genetico o dal mosaicismo gonadico

18 Struttura dei cromosomi

19 Analisi del cariotipo

20 Le aberrazioni cromosomiche
Trisomia: 2n+1 Monosomia: 2n-1 A carico dei cromosomi autosomici sono rare Più frequenti a livello dei cromosomi sessuali

21 ABERRAZIONI CROMOSOMICHE
Si possono distinguere due tipi principali di aberrazioni cromosomiche: 1) Variazioni del numero dei cromosomi  ANEUPLOIDIE 2) ALTERAZIONI STRUTTURALI a) Delezione  perdita di una parte del cromosoma osservabile all’esame microscopico b) Duplicazione  ripetizione di una parte del cromosoma nel suo stesso contesto c) Inversione  il frammento centrale risultante da due rotture di un cromosoma ruota di 180° e si inserisce tra gli altri due frammenti ricostituendo l’integrità morfologica di esso ma con sequenza genica modificata d) Traslocazione  inserimento su di un cromosoma diverso di un pezzo di un cromosoma staccatosi dal cromosoma di appartenenza (t. semplice) o scambio fra due cromosomi non omologhi di frammenti cromosomici formatisi per rottura (t. doppia) POLIPLOIDIA  numero di cromosomi multiplo di quello normale

22 ALTERAZIONI STRUTTURALI
DELEZIONE DUPLICAZIONE INVERSIONE TRASLOCAZIONE

23 Aberrazioni Cromosomiche (II)
(Cause) Alterazione della meiosi durante la gametogenesi Alterazioni mitotiche durante le prime fasi dello sviluppo (MOSAICISMO) (46,XY/47,XY,+21) In entrambi i casi il fenomeno più frequente è di: NON DISGIUNZIONE (meiotica/mitotica) Raramente SEGREGAZIONE (ritardo nella migrazione del cromosoma)

24 Malattie Genetiche In funzione dell’estensione della mutazione posso essere suddivise in: Mutazioni genomiche (ANEUPLOIDIA): perdita o acquisto di interi cromosomi (ex. Sindrome di Down) 2) Mutazioni cromosomiche (riarrangiamento di materiale genomico, ex. traslocazioni) Definite anche come: Aberrazioni Cromosomiche 3) Mutazioni Geniche

25 NON-DISGIUNZIONE: incapacità dei cromatidi fratelli appaiati di separarsi nella seconda divisione meiotica. I due cromosomi o cromatidi congiunti migrano ad un polo e vengono inclusi in una sola cellula figlia, mentre l’altra avrà materiale genetico in meno RITARDO ANAFASICO: ritardata migrazione del cromosoma durante l’anafase, conseguente perdita del cromosoma. Mancata incorporazione di un cromosoma nel nucleo di una delle cellule figlie.

26 Meiosi: è un processo di divisione mediante il quale una cellula eucariotica con corredo cromosomico diploide dà origine a quattro cellule con corredo cromosomico aploide. I Divisione meiotica II Divisione meiotica

27 Medical Superintendent for the “Royal Earlswood Asylum for Idiots”
John Langdon Down ( ) Medical Superintendent for the “Royal Earlswood Asylum for Idiots” 27

28 La sindrome di Down (trisomia 21)

29 La causa della trisomia 21 è una NON DISGIUNZIONE dei due cromosomi 21
durante la prima divisione meiotica

30 La sindrome di Down può anche essere il risultato di una traslocazione fra il cromosoma 21 e il cromosoma 14.

31 GAMETE CON TRASLOCAZIONE
♂ ♀ GAMETE NORMALE MEIOSI ♀ GAMETE CON TRASLOCAZIONE ZIGOTE “TRISOMICO”

32 La non disgiunzione dei cromosomi 21 può anche verificarsi durante la divisione mitotica. Se questo avviene durante le prime divisioni cellulari dello zigote si può avere la formazione di un individuo con MOSAICISMO cromosomico.

33 CARATTERISTICHE FENOTIPICHE DELLA SINDROME DI DOWN:
DIFETTO DEL SETTO INTERVENTRICOLARE ALTERAZIONI DELLE PLICHE PALMARI

34 La SD si associa sovente a complicanze malformative che richiedono interventi chirurgici rilevanti nel corso dei primi anni di vita: il 50% presenta malformazioni cardiache, il 30% stenosi duodenale, l’1% atresia esofagea, il 2% malformazioni anorettali. La chirurgia oftalmica è richiesta nel 12% dei casi per problemi di cataratta.  Oltre alle malformazioni congenite descritte, il soggetto con SD ha la tendenza a sviluppare patologie secondarie per deficit nel sistema immunitario con particolare predisposizione ad infezioni batteriche; nell’1% poi dei casi compare leucemia acuta. Nel corso della vita il soggetto Down tende anche a sviluppare ipotiroidismo e diabete mellito.

35 Esiste un’importante correlazione positiva fra età della madre (ma non del padre) e probabilità di avere un figlio affetto da sindrome di Down  il fenomeno della non disgiunzione meiotica si verifica più frequentemente durante la gametogenesi femminile.

36 MALATTIE CITOGENETICHE DA ALTERAZIONI DEI CROMOSOMI SESSUALI
Sono molto più frequenti di quelle dovute ad alterazioni degli autosomi (= sono più tollerate) Motivi: Inattivazione di tutti i cromosomi X tranne uno (ipotesi di M. Lyon) [cromosoma X inattivato  corpo di Barr] Piccola quantità di materiale genetico sul cromosoma Y Caratteristiche generali: IN GENERALE CAUSANO PROBLEMI LIEVI E CRONICI CORRELATI CON LO SVILUPPO SESSUALE E LA FERTILITA’ SPESSO E’ MOLTO DIFFICILE FARE UNA DIAGNOSI ALLA NASCITA, IN MOLTI CASI E’ POSSIBILE SOLO AL MOMENTO DELLA PUBERTA’ IN GENERALE, SIA NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE, PIU’ ALTO E’ IL NUMERO DELLE X MAGGIORE E’ LA PROBABILITA’ CHE SI ABBIA RITARDO MENTALE

37 Aberrazioni Cromosomiche (Cromosomi Sessuali (I))
Più numerose perchè meglio tollerate: inattivazione di tutti i cromosomi X in eccesso tranne uno scarsa quantità di informazione genica presente sul cromosoma Y Tutte le malattie: Causano problemi di sviluppo sessuale e fertilità Sono normalmente evidenziabili durante la pubertà Danno ritardo mentale

38 Aberrazioni Cromosomiche (Cromosomi Sessuali (II))
Lyonization: (Lyon 1961) solo uno dei due cromosomi X rimane attivo (in modo casuale paterno/materno), l’altro viene represso durante le prime fasi dell’embriogenesi e la repressione persiste nella progenie. Femmine hanno mosaicismo derivante da cellule che hanno attivo il cromosoma X da parte del padre o da parte della madre . Evidenziabile dal corpo di Barr nei nuclei in interfase (massa al lato della membrana nucleare) - Oggi si sa che non tutti i geni del X inattivo sono veramente inattivi (ex. Sindrome di Turner femmine con un solo X) hanno severe anomalie somatiche e sessuali

39 Esempi di malattie causate da anomalie
nel numero dei cromosomi sessuali Klinefelter syndrome: 47,XXY (1/1000) Turner syndrome: 45,X (1/5000) Multi-X Females: 47,XXX; 49,XXXXX XYY Sindrome: 47,XYY (1/1000) Un solo cromosoma Y e’ in grado di determinare il sesso, su di esso e’ presente il gene SRY (Sex-determining Region Y) Codifica per un fattore trascrizionale (HMG-box family) che inizia la determinazione sessuale maschile

40 Klinefelter syndrome: 47,XXY (1/1000)

41 LA SINDROME DI KLINEFELTER
(47, XXY)

42 Klinefelter syndrome: 47,XXY (1/1000)
mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari microrchidia e aspermatogenesi tendenza all'alta statura L'analisi dei cromosomi sui linfociti è lo standard genetico di diagnosi deficit di androgeni solo il 10% presenta un ritardo mentale. ridotto sviluppo del linguaggio, con problemi di espressività sul piano comportamentale si possono riscontrare immaturità, poca sicurezza, timidezza

43 Turner syndrome: 45,X (1/5000) Sintomi della sindrome di Turner sono:
ipogonadismo con fenotipo femminile bassa statura torace a scudo (piatto) e capezzoli iperdistanziati; attaccatura dei capelli bassa orecchie a basso impianto; il viso può avere un aspetto da persona anziana sterilità dovuta a malformazioni dell'ovaia detta "a stria"; amenorrea primaria, cioè, l'assenza della mestruazione (in Turner la menopausa avviene prima del menarca all'età di 2 anni);

44 LA SINDROME DI TURNER (45,X0)

45 Ovaio a nastro (s.di Turner)

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47 MALATTIE GENETICHE 1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi Es. : sindrome di Down (trisomia 21) 2) MALATTIE MENDELIANE  malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono trasmesse secondo le leggi di Mendel sull’ereditarietà Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme; fibrosi cistica; talassemie. 3) MALATTIE CON EREDITA’ MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE)  malattie influenzate sia da fattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni, ciascuno con effetto limitato. Es. : ipertensione; diabete mellito. 4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA’ DI TRASMISSIONE. a) malattie da amplificazione di triplette b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale c) malattie la cui trasmissione è influenzata dall’imprinting genetico o dal mosaicismo gonadico

48 MUTAZIONE = modificazione del DNA stabile e trasmissibile
GERMINALE  trasmessa alla prole SOMATICA  non trasmessa alla prole - SPONTANEE - INDOTTE = dovute all’azione di un mutageno Esempi di agenti mutageni: - fumo di sigaretta - sostanze chimiche di uso industriale - pesticidi - additivi industriali - radiazioni N.B. Sebbene il materiale genetico (DNA) sia lo stesso in tutti gli esseri viventi, il potere mutageno di una data sostanza può variare (anche molto) in specie diverse (possibilità di penetrare nelle cellule, metabolismo, ecc.).

49 DEFINIZIONE DI MUTAZIONE
Permanente cambio nella sequenza del DNA Tutte le mutazioni che avvengo a livello delle cellule germinali possono essere trasmesse alla progenie e dare luogo a malattie ereditarie Le mutazioni a carico di cellule somatiche non vengono trasmesse per via ereditaria ma sono importanti nello sviluppo di cancro e malattie congenite

50 DEFINIZIONE DI MUTAZIONE
Permanente cambio nella sequenza del DNA Tutte le mutazioni che avvengo a livello delle cellule germinali possono essere trasmesse alla progenie e dare luogo a malattie ereditarie Le mutazioni a carico di cellule somatiche non vengono trasmesse per via ereditaria ma sono importanti nello sviluppo di cancro e malattie congenite

51 EFFETTI DI UNA MUTAZIONE
Nessun effetto Sintesi di una proteina alterata (es. anemia falciforme) Riduzione dell’efficienza di trascrizione (es. Β-talassemia) Esempi MUTAZIONE NON DANNOSA Forma e consistenza del padiglione auricolare / mento con fessura o meno MUTAZIONI “FASTIDIOSE” (più o meno dannose) Brachidattilia / calvizie / nanismo / emofilia / diabete MUTAZIONI LETALI - Morbo di Tay-Sachs / fibrosi cistica / distrofia muscolare di Duchenne

52 Classificazione delle malattie ereditarie
Mendeliane (mutazione di singoli geni con ampio effetto) Multifattoriali (genetici e ambientali) Malattie da singolo gene con trasmissione non mendeliana (ex. espansione da triplette, malattie mitocondriali)

53 (mutazione di singoli geni con ampio effetto)
Mendeliane (mutazione di singoli geni con ampio effetto) Autosomiche domaninanti (ex. Ipercolesterolemia Familiare) Autosomiche recessive (ex. Fibrosi cistica) Sex-Linked (ex. Emofilia A)

54 Autosomiche Dominanti (I)
Manifeste clinicamente allo stato eterozigote (maschi e femmine affetti in egual misura) - Fenotipo influenzato da: penetranza (% di individui che, avendo il gene malato, manifesta il fenotipo) espressivitá (livello di fenotipo)

55 Autosomiche Dominanti (II)
Normalmente coinvolgono DUE TIPI DI MUTAZIONI: Mutazione per Perdita di funzione Mutazione per Guadagno di funzione E DUE CATEGORIE DI PROTEINE Proteine regolatorie (ex. LDLr Familial Hypercholesterolemia), - Proteine strutturali (ex. Collagene in Osteogenisis Imperfecta )

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57 Se questo 50% non basta a mantenere la
funzione, la malattia si manifesta anche negli eterozigoti : DOMINANTE Se questo 50% invece basta a mantenere la funzione, la malattia si manifesta solo in omozigosi : RECESSIVA

58 CARATTERISTICHE DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI
CIASCUN INDIVIDUO CHE EREDITA IL GENE MUTATO EREDITA ANCHE LA MALATTIA, indipendentemente dalla presenza dell’altro allele (in pratica tutti i malati sono eterozigoti) - ogni individuo affetto ha un genitore affetto - il carattere patologico compare in ogni generazione - maschi e femmine sono ugualmente colpiti - una persona affetta che si incrocia con una persona normale ha in media metà della prole affetta e metà normale - la prole dei parenti sani delle persone affette è normale ESPRESSIVITA’  grado in cui si presentano i sintomi nel soggetto (dovuta all’interazione del gene mutato con gli altri geni) Se l’espressività è così bassa che la malattia non appare per nulla (anche se l’albero genealogico darebbe il gene come presente in quell’individuo) si parla di non penetranza ( o penetranza incompleta)

59 Malattie autosomiche dominanti
Mutazioni associate a perdita di funzione (più frequenti) riduzione della quantità di prodotto genico sintesi di una proteina inattiva Nel caso delle malattie autosomiche dominanti queste mutazioni interessano due gruppi principali di proteine non enzimatiche: a) PROTEINE REGOLATRICI (es. ipercolesterolemia familiare) b) PROTEINE STRUTTURALI (es. malattie del collageno) 2) Mutazioni associate ad acquisizione di funzione (meno frequenti) La proteina codificata dall’allele mutato acquista delle proprietà che non sono presenti nella proteina normale (in genere proprietà tossiche)

60 IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE
Malattia ereditaria autosomica dominante (la cui sintomatologia è comunque più grave negli omozigoti per il gene patologico). La malattia è caratterizzata da un forte aumento dei livelli del colesterolo plasmatico (>> 800 mg/100 ml; v.n. < 200 mg/100 ml) che si associa a gravi forme di aterosclerosi (che compaiono in età giovanile, talvolta anche nei bambini) e aumentata incidenza di malattie coronariche. Il colesterolo plasmatico aumentato è quello legato alle LDL (low density lipoproteins). La malattia è causata da una riduzione (o assenza) del RECETTORE PER LE LDL nella membrana plasmatica delle cellule dei pazienti portatori di questo difetto genetico.

61 Autosomiche domaninanti (ex. Familial Hypercholesterolemia)
E’ una malattia recettoriale causata da una mutazione nel gene codificante: Il recettore per Low-density lipoprotein (LDL) coinvolto nel trasporto e metabolismo del colesterolo che causa un elevato livello di colesterolo nel plasma (2-3 volte rispetto alla media) Caratteristiche soggetti affetti (1/500): precoci lesioni aterosclerotiche infarto e/o ictus cerebrale con insorgenza giovanile Xantomi (accumuli di grasso) tendinei e cutanei

62 IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE
ATEROMI INFARTO XANTOMI

63 IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

64 Metabolismo delle LDL Adipociti e muscoli Estrazione trigliceridi 2nd
Ricche in trigliceridi Estrazione trigliceridi 1st 4th Tramite LDLr 70% dal fegato Restante da Fibroblasti, linfociti, muscolatura liscia 3rd 5th Aumentata nei malati perche’ IDL non assorbiti

65 IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE
Il gene per il recettore delle LDL è situato sul cromosoma 19 SONO STATE INDIVIDUATE MUTAZIONI IN REGIONI DIVERSE DEL GENE PER IL RECETTORE DELLE LDL

66 Anomalie ereditarie della forma dei globuli rossi
SFEROCITOSI EREDITARIA Malattia ereditaria (autosomica dominante) Caratteristiche fondamentali: - anemia emolitica congenita con sferocitosi - aumento bilirubina indiretta - splenomegalia - notevole beneficio derivante dalla splenectomia

67 Il difetto molecolare alla base di queste anemie emolitiche ereditarie consiste in una mutazione di una proteina facente parte del citoscheletro della membrana dei globuli rossi (SPECTRINA) che ha come conseguenza la caratteristica modificazione della forma degli eritrociti e la loro diminuita deformabilità  transito rallentato e maggiore distruzione nei sinusoidi splenici ( EMOLISI)

68 EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

69 CARATTERISTICHE DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
Sono spesso legate a DIFETTI ENZIMATICI Gli effetti sono espressi solo negli omozigoti - i genitori degli individui affetti non sono essi stessi affetti - in media ¼ della prole dell’incrocio fra due eterozigoti è affetta (omozigote recessiva), ½ è costituita da eterozigoti portatori, e ¼ è omozigote normale - maschi e femmine sono colpiti in ugual misura - la malattia ha maggiori probabilità di verificarsi nella prole di genitori consanguinei

70 Autosomiche Recessive (I)
Entrambi i geni devono essere mutati L’espressione e’ piu’ uniforme rispetto alle malattie autosomiche dominanti Penetranza completa e’ comune In molti casi proteine enzimatiche sono affette da perdita di funzione Pedigree di un carattere recessivo Consanguinei

71 CONSEGUENZE DELLE ENZIMOPATIE
B C D ACCUMULO DI PRODOTTI INTERMEDI ACCUMULO DI PRODOTTI DI VIE METABOLICHE ALTERNATIVE PERDITA REGOLAZIONE A FEED-BACK DI UNA VIA METABOLICA ASSENZA DEL PRODOTTO FINALE

72 Inborn Errors of Metabolism (1909)
Archibald E. Garrod ( ) Inborn Errors of Metabolism (1909)

73 Errori congeniti del metabolismo degli aminoacidi

74 FENILCHETONURIA METABOLITA TOSSICO PER IL SNC

75 Fenilchetonuria, pelle e capelli chiari a causa del disturbo della sintesi della melanina.
Altri segni della malattia Eczema e dermatite atopica Sensibilità alla luce Elevata incidenza di infezioni da piogeni Ridotto numero di nevi Odore di frutta fermentata Epilessia (50%) Manifestazione estrapiramidali Ipopigmentazione dell’occhio Ritardo mentale

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78 ALCAPTONURIA

79 ALCAPTONURIA

80 Ocronosi: pigmentazione di dei tessuti causata dall’accumulo di acido omogentisinico in pazienti con alcaptonuria. Il pigmento si accumula nelle cartilagini delle articolazioni, delle orecchie, nelle sclere. Si osserva anche una pigmentazione bluastra delle unghie. L’alcaptonuria si accompagna anche ad artrosi precoce a causa della progressiva degenerazione delle cartilagini articolari

81 Malattie da accumulo lisosomiale
Esistono circa 40 malattie da accumulo lisosomiale, rare se prese singolarmente, ma abbastanza comuni nel loro insieme. Sono generalmente trasmesse come carattere autosomico recessivo. Spesso sono fatali. Schema generale: DEFICIT ENZIMATICO infarcimento dei lisosomi con il substrato dell’enzima interessato le cellule si rigonfiano le cellule possono morire

82 I LISOSOMI I LISOSOMI PRIMARI ORIGINANO PER GEMMAZIONE DALL’APPARATO DI GOLGI LISOSOMI AL M. E.

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84 Autosomiche Recessive (III)
(ex. FIBROSI CISTICA) Difetto del trasporto del cloro a livello epiteliale causato da mutazioni nel gene CFTR (codificante per il canale dello ione cloro) Codifica una proteina di 1480 aminoacidi situata sulla membrana cellulare delle cellule epiteliali, la cui funzione, normalmente, è quella di trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule di vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi defereni Insorgenza 1/4000

85 CARATTERISTICHE Negli organi interessati, le secrezioni mucose, essendo anormalmente viscide, determinano un'ostruzione dei dotti principali, provocando l'insorgenza di gran parte delle manifestazioni cliniche tipiche della malattia Coinvolge: ghiandole esocrine, epiteli respiratori, intestinali e riproduttivi produzione di secrezioni mucose viscose che causano: Infezioni polmonari Insufficienza pancreatica Cirrosi epatica Infertilità maschile Occlusioni intestinali Mal nutrizione

86 FIBROSI CISTICA (MUCOVISCIDOSI)
E’ un’alterazione diffusa del processo secretorio che colpisce tutte le ghiandole esocrine, sia le muco-secernenti che quelle sudoripare, sparse in tutto il corpo. La FIBROSI CISTICA è la malattia genetica più comune fra gli individui di razza bianca: incidenza  1 caso ogni nati vivi (stima: 2-4% della popolazione è portatore del gene patologico). E’ trasmessa come malattia autosomica recessiva. Il gene della CF (cromosoma 7) codifica per una proteina che funziona come canale per il cloro CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR)

87 Patogenesi della fibrosi cistica
SECREZIONI MUCOSE PARTICOLARMENTE VISCOSE OSTRUZIONE DEI DOTTI ESCRETORI infezioni polmonari ricorrenti steatorrea insuff. pancreatica malnutrizione Sintomatologia cirrosi epatica ostruzione intestinale infertilità maschile

88 Polmoni: Il quadro clinico è dominato da un lento processo distruttivo polmonare. Nella maggior parte dei casi si manifesta nel primo anno di vita con tosse persistente. L'esame obbiettivo può subito dimostrare segni indiretti di ostruzione bronchiale. L'infezione bronchiale cronica determina una progressiva distruzione del parenchima polmonare. La risposta immunitaria dell'ospite e i fattori propri dei patogeni contribuiscono quindi insieme ad innescare un processo patogenetico che è alla base del processo distruttivo polmonare. Pancreas: è colpito nell'80% dei casi con un ristagno dei succhi pancreatici nei dotti con formazione di cisti con una fibrosi che si va a creare attorno a questi (da qui fibrosi cistica). La carenza di succhi pancreatici nel canale intestinale porta a malassorbimento di grassi (con conseguente steatorrea), e di conseguenza delle vitamine liposolubili, delle proteine e, in minima parte, degli zuccheri. Con il passare del tempo il pancreas, sempre più colpito, secerne una minor quantità di insulina portando a una forma di diabete di solito insulino-dipendente.

89 EMOGLOBINOPATIE EMOGLOBINOPATIE
L’emoglobina è una proteina costituita da 4 catene polipeptidiche (2 α e 2 β) cui sono legati 4 gruppi EME che si combinano con l’ossigeno. HbA (emoglobina normale adulto) α2β2 HbF (emoglobina fetale) α2γ2 HbA2 (2% Hb adulto) α2δ2 catena α  141 aa catena β  146 aa mutazione puntiforme del DNA che codifica per le catene globiniche  sintesi di una emoglobina anomala es. ANEMIA FALCIFORME EMOGLOBINOPATIE ridotta sintesi delle catene globiniche normali es. TALASSEMIE

90 L’anemia falciforme: una malattia molecolare
Linus Pauling ( ) 1954 Premio Nobel per la Chimica 1962 Premio Nobel per la Pace L.Pauling et al. Sickle cell anemia, a molecular disease. Science, 110: 543, 1949.

91 Anemia falciforme STASI OCCLUS. VASI IPOSSIA ANEMIA

92 FISIOPATOLOGIA DELL'ANEMIA FALCIFORME

93 TALASSEMIE Le TALASSEMIE sono delle anemie ipocromiche ereditarie causate da una sintesi assente o deficitaria di una o più catene polipeptidiche della globina. Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia β, a seconda che la mutazione interessi il gene per la catena α o quello per la catena β. Base molecolare  delezione o mutazione del gene strutturale o di geni regolatori.

94 FISIOPATOLOGIA DELLA BETA-TALASSEMIA

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96 EREDITA’ RECESSIVA X-LEGATA (DIAGINICA)

97 CARATTERISTICHE DELLE MALATTIE EREDITARIE
LEGATE ALLA X solo i maschi risultano colpiti – le femmine sono portatrici eterozigoti il maschio affetto è in genere figlio di una femmina portatrice e di un maschio normale dei figli maschi di tale unione metà sono malati e metà normali; metà delle figlie sono portatrici e metà normali se un maschio affetto si unisce con una femmina normale, nessuno dei figli maschi sarà malato o portatore, ma tutte le figlie saranno portatrici  la trasmissione padre-figlio maschio è impossibile la malattia si manifesta nei figli maschi delle sorelle (sane) dei maschi affetti (EREDITA’ OBLIQUA)

98 Albero genealogico emofilia nelle famiglie reali europee

99 L' EMOFILIA

100 DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE
E’ la forma più comune e più grave di distrofia muscolare, con una incidenza di circa 1 su maschi. E’ trasmessa come malattia legata alla X. Caratteristiche cliniche: Esordio clinico intorno ai 5 anni con debolezza muscolare (localizzata inizialmente al cingolo pelvico) e pseudoipertrofia dei muscoli del polpaccio (per aumento del t. connettivo e adiposo) Inabilità deambulatoria a anni. Esito fatale intorno ai 20 anni (per insufficienza respiratoria, infezioni polmonari e scompenso cardiaco) PSEUDOIPERTROFIA DEI MUSCOLI DEL POLPACCIO

101 La distrofia muscolare di Duchenne è causata da mutazioni di un gene, situato sul cromosoma X, che codifica per una proteina associata con la membrana plasmatica delle cellule muscolari scheletriche: la DISTROFINA. IL GENE DELLA DISTROFINA LOCALIZZAZIONE DEL GENE SUL CROMOSOMA X MUTAZIONI DEL GENE E FORME CLINICHE DI DISTROFIA

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103 La DISTROFINA interagisce con altre proteine integrali di membrana per formare il COMPLESSO DISTROFINA-GLICOPROTEINE che forma un ponte attraverso la membrana e lega in maniera flessibile la lamina basale della matrice extra-cellulare con il citoscheletro interno della cellula muscolare. La funzione principale del complesso è quella di stabilizare il sarcolemma e proteggere le fibre muscolari dal danno legato alla contrazione muscolare.

104 MALFORMAZIONI CONGENITE
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105 MALFORMAZIONI CONGENITE: MOLTI DIVERSI FATTORI CAUSALI

106 MALFORMAZIONI CONGENITE
CAUSE GENETICHE (EREDITARIE) CAUSE CITOGENETICHE (= alterazioni dei cromosomi; NON EREDITARIE) CAUSE ESTRINSECHE (chimiche, fisiche, infettive: durante la gravidanza) EMBRIOPATIE (1-3 mesi di gestazione) FETOPATIE (4-9mesi di gestazione) errori di sviluppo, intrauterino e/o postnatale MALFORMAZIONI CONGENITE

107 MALFORMAZIONI CONGENITE

108 CAUSE DI EMBRIOPATIE E FETOPATIE
INFEZIONI DELLA GESTANTE IPOSSIA DEL FETO ENDOCRINOPATIE DELLA GESTANTE NUTRIZIONE CARENTE DELLA MADRE ESPOSIZIONE DELLA GESTANTE A SOSTANZE TERATOGENE ESPOSIZIONE DELLA GESTANTE A RADIAZIONI CAUSE LOCALI INTRAUTERINE

109 SINDROME TORCH si osserva a seguito di: Toxoplasmosi, Rosolia,
Citomegalovirosi, Herpes

110 MALFORMAZIONI CONGENITE MOLTISSIMI QUADRI DIVERSI:
SQUILIBRI DI MASSA CORPOREA TRA GEMELLI GEMELLI SIAMESI DEFORMITA’ DI STRUTTURA (circoscritta a singoli organi o estesa ad interi apparati) sistema nervoso centrale app. cardiovascolare sistema digerente apparato genito-urinario scheletro

111 Labio-palatoschisi

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113 ERRORI DI SVILUPPO DEL CANALE VERTEBRALE: DISRAFIE

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117 SPINA BIFIDA aspetto ecografico

118 Atresia dell’esofago

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124 MALFORMAZIONI CONGENITE : MOLTISSIMI QUADRI DIVERSI

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128 Risultanti dall’interazione fra le condizioni ambientali e un numero di geni >1 partecipanti alla determinazione del fenotipo Il rischio di presentare un fenotipo “malattia” é proporzionale al numero di geni mutati ereditato Molte delle piú comuni malattie (diabete, ipertensione, celiachia) hanno origine multifattoriale

129 IL DIABETE MELLITO Con questo termine sono comprese alcune malattie, differenti per eziologia, patogenesi e decorso clinico, ma aventi come denominatore comune il sintomo di iperglicemia persistente a digiuno (>180mg/dl) (normale mg/dl) Associata poliuria e glucosuria Viene suddiviso in primario e secondario Primario: diabete mellito insulino dipendente (IDDM), giovanile diabete mellito non insulino dipendente (NIDDM), adulto Secondario: Pancreasectomia Pancreatiti Assenza dei recettori per l’insulina Modificazioni strutturali dell’insulina Provocano notevoli alterazioni metaboliche che portano a complicanze a carico del sistema circolatorio, nervoso, reni e occhi

130 Pancreas Esocrino: Endocrino (Isole di Langerhans)
I principali enzimi prodotti dal succo pancreatico sono: tripsinogeno, chimotripsinogeno, elastasi, lipasi pancreatiche, amilasi pancreatiche, fosfolipasi pancreatica, nucleasi pancreatiche. Endocrino (Isole di Langerhans) Cellule A (15%): glucagone Cellule B (80%). Insulina Cellule D (3-5%): somatostatina Cellule F (3-5%): polipeptide pancreatico

131 OMEOSTASI GLUCIDICA Carboidrati alimentari Glucosio Fruttosio
Galattosio Sangue Intestino Fegato Glicogeno di riserva Lattato Amminoacidi Glicerolo Deposito di trigliceridi Glicogenolisi Neoglicogenesi Cellule dei vari tessuti

132 OMEOSTASI GLUCIDICA Carboidrati alimentari Glucosio Fruttosio
Galattosio Sangue Intestino Fegato Glicogeno di riserva Lattato Amminoacidi Glicerolo Deposito di trigliceridi Glicogenolisi Neoglicogenesi Cellule dei vari tessuti

133 ASPETTI FISIOPATOLOGICI DELLA SINDROME DIABETICA
Riduzione della penetrazione di glucosio nelle cellule: Deficit insulinico o recettoriale Aumento della glicemia al di sopra di 180mg/dl si ha glucosuria (perdita glucosio con le urine, aumento diuresi osmotica eccesiva perdita di liquidi) Riduzione contenuto proteico (eccessiva neoglicogenesi) Glicosilazione proteine (danno) Incremento della lipolisi: aumento AcCoA, corpi chetonici, chetonemia, acidosi metabolica, come diabetico Aterosclerosi: aumento trigliceridi, VLDL e riduzione HDL Macroangiopatia diabetica (arterie coronariche, cerebrali, estremita’) Microangiopatia diabetica (coinvolgimento delle arteriole del microcircolo)

134 type 1 diabetes—an autoimmune disease in which the body's own immune system attacks the pancreas, rendering it unable to produce insulin Compartecipazione genetica : frequente familiarita’, associazione aplotipo HLA DR3/4 Compartecipazione ambientale: gemelli omozigotici malatta nel 50% dei casi Terapia :insulinica (ricombinante umana)

135 type 2 diabetes—in which a resistance to the effects of insulin or a defect in insulin secretion may be seen Rappresenta l’85% di tutte le forme di diabete Compartecipazione genetica : frequente familiarita’, forse recettori insulinici Compartecipazione ambientale: iperalimentazione/obesita’