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PubblicatoMarianna Napoli Modificato 5 anni fa
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MALATTIE DA ESPANSIONE (instabile) DI BREVI TRATTI RIPETUTI
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Cosa sono i microsatelliti o STR ?
La base molecolare di queste malattie consiste nella ripetizione abnorme di un microsatellite o STR (Short Tandem Repeat) Cosa sono i microsatelliti o STR ? Regioni di genoma in cui una breve sequenza di basi (da 1 a 10 bp), detta repeat, viene ripetuta un numero variabile di volte La differenza tra gli alleli è quindi un differenza di lunghezza
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Gli alleli vengono in genere indicati con un numero che corrisponde al numero di ripetizioni dell’unità di base Ad esempio, gli alleli 13 e 14 di un microsatellite del tipo CA (vedi figura A) differiscono l’uno dall’altro per due basi: l’allele 13 presenta il dinucleotide CA ripetuto 13 volte (per un totale di 26 bp), mentre nell’allele 14 esso è ripetuto 14 volte (in totale 28 bp) Ciascun sito STR è indicato con una sigla (D number) D6S282 D = DNA; 6 = l’STR considerato sta sul cromosoma 6;
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Nelle malattie da espansione
Alleli normali l’unità base è presente un numero di volte limitato (anche se variabile da allele ad allele) Alleli patologici l’unità base è presente un numero di volte molto maggiore Esempio: nella Corea di Huntington gli alleli normali contengono il trinucleotide CAG ripetuto volte, gli alleli patologici lo presentano volte CAG 40-120 CAG CAG CAG CAG gene HD 11-36 CAG CAG CAG
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anticipazione dell’età di insorgenza e
Quando si studiano pedigree in cui segregano malattie dovute ad espansioni nucleotidiche si osservano, in generazioni successive della stessa famiglia, anticipazione dell’età di insorgenza e aumento della gravità dei sintomi clinici Per alcune malattie queste caratteristiche erano state evidenziate già nei primi decenni del secolo scorso
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I 54a 1 2 II 56a 41a 46a 1 2 3 4 5 6 Il no. all’interno del simbolo dei soggetti affetti indica l’età di insorgenza della malattia III 18a 42a 1 2 3
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Entrambi i fenomeni sono spiegati dalle seguenti osservazioni:
l’entità dell’espansione è direttamente collegata alla gravità della malattia e alla sua età di insorgenza il tratto espanso è soggetto ad instabilità meiotica (e anche mitotica) i portatori di un allele espanso producono con frequenza elevata gameti con un numero di ripetizioni ancora più elevato Esempio individuo con un allele con un tratto (CAG)48 ha un’elevata probabilità di formare gameti con (CAG)>48
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I 48/28 31/30 54a 1 2 28/30 48/30 II 54/31 29/27 28/30 50/31 56a 41a 46a 1 2 3 4 5 6 I no. accanto ai soggetti affetti indicano il no. di ripetizioni dell’unità di base III 28/32 62/30 54/30 18a 42a 1 2 3
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La prima dimostrazione che l’espansione di un microsatellite può essere causa di patologie risale all’inizio degli anni ’90 Oggi si conoscono una ventina di malattie dovute a questo meccanismo mutazionale
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Le malattie da espansione possono essere suddivise in 3 categorie sulla base della regione genica in cui si trova il tratto ripetuto (regioni codificanti o non codificanti) e del meccanismo molecolare alla base della patogenicità (perdita di funzione, produzione di una proteina mutata con nuove caratteristiche, produzione di mRNA con nuove funzioni)
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Nat Rev Genet (2005) 6:
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1. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione NON codificante (nel 5’ UTR per FRAXA e FRAXE e nel 1° introne per FRDA) e in cui il meccanismo patogenetico è la perdita di funzione l’unità ripetuta è diversa da gene a gene il range di espansione patologico è molto elevato (centinaia o addirittura migliaia di copie)
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2. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione NON codificante (nel 5’ UTR o nel 1° introne) e il meccanismo patogenetico è la produzione di un mRNA con nuove caratteristiche l’unità ripetuta è diversa da gene a gene il range di espansione patologico è molto elevato (centinaia o addirittura migliaia di copie)
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3. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione codificante
sono malattie neurodegenerative l’unità base ripetuta è sempre CAG (codone che codifica per Glutamina malattie da poli-glutamine) sono a trasmissione Autosomica Dominante (tranne SBMA) il meccanismo patogenetico è l’acquisizione di funzione da parte della proteina mutata
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