I sintomi di malattia della cellula: gli accumuli cellulari

Presentazione sul tema: "I sintomi di malattia della cellula: gli accumuli cellulari"— Transcript della presentazione:

1 I sintomi di malattia della cellula: gli accumuli cellulari
Granuli o goccioline anomale sono spie di un danno cellulare Il materiale accumulato può derivare: dal normale metabolismo della cellula, (eccesso di acqua, lipidi, proteine e carboidrati) prodotto di una sintesi o di un metabolismo alterato dall’ambiente esterno La cellula può accumulare: acqua ed elettroliti lipidi carboidrati proteine pigmenti

2 Meccanismo di formazione degli accumuli intracellulari

3 Rigonfiamento idropico e Rigonfiamento torbido
Costituiscono aspetti lievemente diversi sul piano morfologico di un danno cellulare reversibile, ma che può portare anche alla necrosi Le cellule hanno un aspetto dilatato per un aumentato contenuto idrico. Possono essere dilatati anche i mitocondri e le membrane del reticolo endoplasmatico

4 Gli organi più colpiti, soprattutto rene, cuore e fegato,
sono ingranditi e hanno anch’essi un aspetto opaco. Il meccanismo è probabilmente legato ad un iniziale danno delle pompe ioniche di membrana Le cause che producono questo quadro sono molteplici: ipossia, malnutrizione e sostanze tossiche.

5 Accumulo di lipidi trigliceridi colesterolo fosfolipidi lipofuscine

6 STEATOSI •Sono determinate dall’accumulo di trigliceridi.
•Le cellule contengono gocce di dimensioni variabili a secondo lo sviluppo del processo. •Gli organi più colpiti sono fegato, rene e miocardio, il fegato va incontro a steatosi con relativa frequenza. Ruolo del fegato nel ciclo dei trigliceridi Molteplici attività metaboliche e biotrasformazioni Vascolarizzazione ed esposizione agenti tossici

7 e l’effettiva capacità a metabolizzarli
Squilibrio tra la quantità di trigliceridi a disposizione della cellula e l’effettiva capacità a metabolizzarli Sovraccarico Farmaci Carenza proteica Anossia Agenti tossici Può essere determinata da cause esogene ed endogene: M. di Wolman (malattia ereditaria lisosomiale), abeta-lipoproteinemia (difetto genetico della sintesi di apolipoproteine).

8 Accumuli Lipidici Nelle Iperlipidemie, sia acquisite che ereditarie, si accumulano trigliceridi e colesterolo nei macrofagi Sintesi intracellulare Fonti di colesterolo Assunzione recettoriale LDL Viene esterificato e accumulato nelle cellula

9 Accumulo di glicogeno Glicogenosi
 Sono dovute alla carenza o al deficit funzionale di uno degli enzimi coinvolti nel metabolismo del glicogeno

10 Proteine anomale Deficit di α1-antitripsina Malattie da prioni
I corpi di Lewy Hungtintontina Ammassi neurofibrillari Corpi di Mallory

11 Accumulo di pigmenti Pigmenti esogeni Pigmenti endogeni
Lipofuscina: mescolanza di lipidi e proteine Melanina: risultato della polimerizzazione dei prodotti di ossidazione della tirosina Bilirubina Ferritina ed emosiderina Ematina Fuliggine (antracosi) Lassativi a base di carbone vegetale Tatuaggi Discromie indotte da farmaci I farmaci che inducono discromie permanenti interferiscono con l'odontogenesi, causando modificazioni del colore e della trasparenza della dentina (il tessuto interno del dente). Tra questi, il fluoro (sovradosaggio), le tetracicline e la ciprofloxacina sono responsabili della maggior parte dei casi.

12 Accumulo di materiale extracellulare
Materiale, prevalentemente organico, si può accumulare in ambiente extracellulare Per produzione qualitativa o quantitativa anormale Patologie da accumulo extracellulare: amiloidosi, ialinosi, degenerazione fibrinoide , degenerazione mucosale, sclerosi o fibrosi, calcificazioni

13 L'amiloidosi è una patologia caratterizzata dalla deposizione di proteine, in forma fibrillare,
in sede extracellulare di diversi organi ed apparati in associazione a diversi tipi di malattie Amiloide, per la proprietà simile a quella dell'amido di reagire con lo iodio (Virchow, 1854). Le fibrille hanno composizione chimica molto varia in quanto il peptide amiloidogenico che rappresenta la parte più esterna di esse (pari al 95%) deriva dalla deposizione di una proteina precursore differente a seconda della patologia in questione. L'amiloide internamente è invece composto da un nucleo di componente P amiloide o AP (amyloid P component), glicoproteina globulare componente naturale delle membrane basali che ha un precursore ematico chiamato SAP (serum amyloid P component), ed aggregati di condroitinsolfato ed eparansolfato. Le proteine in appropriate condizioni precipitano acquisendo una struttura secondaria a foglietto β pieghettato (β-fibrillosi)

14 Sclerosi Indurimento patologico e progressivo di un tessuto organico, provocato dall'aumento di tessuto connettivo di sostegno degli organi parenchimatosi che tende a sostituire il tessuto proprio dell'organo. Danni cellulari con necrosi Infiammazione cronica Edema persistente Presenza di materiale estraneo Malattie multisistemiche Aumento dell’attività collageno sintetica dei fibroblasti Malattie caratterizzate da sclerosi: Cirrosi epatica, fibrosi polmonare , fibrosi miocardica ecc

15 Degenerazione mucosa:
Ialinosi: apposizione di glicoproteine(fibronectina); i tessuti colpiti appaiono come una sostanza vitrea, negativa al Rosso Congo. Può essere inoltre associata a traumi o a processi flogisticiche permettono un aumentata permeabilità vasale. Degenerazione mucosa: Presenza nei connettivi di un eccesso di glicosaminoglicani

16 Calcificazione distrofica: deposito macroscopico di sali minerali di calcio in un tessuto danneggiato Calcificazione distrofica origina da un danno cellulare che induce necrosi Calcificazione metastatica Rispecchia l’alterazione del metabolismo del calcio

17 Calcificazione patologica
La calcificazione distrofica si verifica in tessuti che sono stati sede di processi regressivi, soprattutto dopo la necrosi di porzioni più o meno ampie di parenchima; La patogenesi è ancora incerta, ma si possono riconoscere: una fase in cui il calcio sembra aumentare all’interno del citoplasma in vescicole, Il Ca si lega ai fosfolipidi di membrana, Le fosfatasi di membrana generano gruppi fosfato che legano il Ca Formazione di cristalli La calcificazione metastatica Conseguenza dell’ipercalcemia nei tessuti normali, dovuta a: Aumentata secrazione di paratormone Distruzione di tessuto osseo Malattie correlate alla vit D Insufficienza renale Può interessare: mucosa gastrica,reni,polmoni, grandi arterie e le vene polmonari

18 Stadi della risposta cellulare allo stress e agli stimoli dannosi

19 Cause di danno cellulare
Il danno cellulare si manifesta quando le cellule vengono sottoposte ad un stress così intenso che non possono adattarsi oppure presentano un’alterazione genetica Elementi di irreversibilità: Incapacità di rendere reversibile la disfunzione mitocondriale Alterazioni profonde della funzionalità di membrana Meccanismi biochimici che possono essere Attivati da diversi stimoli lesivi contribuendo al danno cellulare: Deplezione di ATP Danno mitocondriale Ingresso intracellulare di Ca ROS Difetti di permeabilità di membrana Danno del DNA e delle proteine Ipossia

20 Le conseguenze del danno cellulare dipendono:
Risposta cellulare allo stress ed agli stimoli dannosi La risposta cellulare dipende: dalla natura del danno, dalla sua intensità e dalla sua durata Le conseguenze del danno cellulare dipendono: dal tipo di cellula danneggiata, dal suo stato e dalle sue capacità di adattamento Il danno cellulare è il risultato di vari meccanismi biochimici che agiscono su numerose componenti essenziali

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22 Cause del danno cellulare
Ipossia (mancanza di ossigeno) e Ischemia (mancanza di flusso sanguigno) Agenti chimici (farmaci, tossine, CCl4 etc) Agenti fisici (radiazioni, trauma, calore etc.) Infezioni Reazioni immunologiche Difetti genetici Alterazioni nutrizionali: carenza di vitamine, obesità Principali meccanismi di danno cellulare: effetti biochimici e funzionali

23 Danno Anossia: mancanza di ossigeno Ipossia: condizione più comune in cui si ha una diminuzione della pressione parziale di ossigeno Ipossia ipossica: diminuzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso. Ipossia ischemica: diminuzione dell’apporto di sangue Ipossia istotossica: inibizione dei processi respiratori dovuta ad agenti tossici Ipossia stagnante: dovuta al rallentamento del circolo Ipossia anemica: riduzione della funzione di trasporto di ossigeno nelle emazie.

24 Meccanismi di danno: Deplezione di ATP
La perdita del flusso sanguigno causa: O2 e CO2 nella cellula Le cellule vengono private dei nutrienti e glucosio Si accumulano cataboliti Danno al RE e distacco dei ribosomi Addensamento cromatina nucleare Riduzione Sintesi proteica Rigonfiamento cellulare Perdita di microvilli Dilatazione del Ret. End. Deplezione Lipidi

25 Ruolo del mitocondriale

26 Perdita dell’omeostasi del calcio:
Rilascio del Calcio dai mitocondri, dal reticolo endoplasmatico, dalla membrana plasmatica, e conseguente attivazione di: Fosfolipasi (danno alle membrane) Proteasi (danno a membrana e citoscheletro) ATPasi (ulteriore deplezione di ATP)

27 Difetti della permeabilità di membrana
Conseguenze del danno delle membrane Membrana citoplasmatica Membrana lisosomiale Mitocondrio Cellula Rigonfia Acantociti: accumulo di colesterolo nel GR

28 Danno da radicali liberi

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30 cosa sono i radicali liberi
I radicali liberi sono molecole particolarmente instabili in quanto possiedono un solo elettrone nell’orbitale esterno Tendono ad avviare una reazione a catena suddivisa in tre fasi INNESCO – PROPAGAZIONE – ARRESTO Questa serie di reazioni può durare da frazioni di secondo ad alcune ore e può essere ridimensionata o arrestata dalla presenza dei vari agenti antiossidanti.

31 Sorgenti di radicali liberi
Raggi X uccidono le cellule neoplastiche attraverso la produzione di RL Fosforilazione ossidativa: Formazione di RL Il ferro che fuoriesce dai tessuti lesi catalizza la formazione di RL Leucociti utilizzano i RL per uccidere i batteri Il danno libera ac arachidonico dalle membrane Il metabolismo dell’ac arachidonico comporta perossidazione lipidica e formazione di RL Formazione NO Attivazioni metaboliche mediate dal cit-450 Metabolismo dei farmaci:paracetamolo

32 Il perossinitrito ONOO . si forma dall’interazione di due RL:
Gli anioni O2- vengono catabolizzati dalla SOD superossido dismutasi per produrre H2O2 (perossido di idrogeno) OH• (radicale ossidrilico) rappresenta la molecola più reattiva dei ROS) Il perossinitrito ONOO . si forma dall’interazione di due RL: il superossido (O2-) e l’ossido nitrico (NO • ) NO• + O2- = ONOO .

33 Perossidazione lipidica Interazione con le proteine
danno di membrana danno delle pompe ioniche degradazione di coenzimi Interazione con le proteine metionina cisteina I radicali liberi influsso di Ca arginina istidina prolina alterazioni della sintesi proteine Danni al DNA mutazioni attivazione di enzimi proteolitici ed ossidazione diretta di polisaccaridi (danno della matrice extracellulare) perossidazione delle guaine mieliniche alterazione della parete endoteliale

34 Meccanismi di difesa contro i radicali liberi
Gli inibitori reagiscono con i RL per terminare la catena, o dar luogo ad un radicale più stabile Scavenger: abbassano la concentrazione dei radicali Antiossidanti: inibiscono i processi di ossidazione

35 meccanismi di difesa contro i radicali liberi
Le cellule possiedono meccanismi di difesa contro i radicali liberi SOD converte O2- a H2O2 + O2 Enzimi di riparazione al danno del DNA Catalasi, perissisomi, converte 2H2O2 in H2O + O2 Glutatione perossidasi (GPX) catalizza la riduzione di H2O2 2H2O2 + 2GPX H2O +GSSG Vitamina E (tocoferolo): accettore terminale di RL, blocca le reazioni. Poiché liposolubile, protegge le membrane dalla perossidazione lipidica. Vitamina C (ascorbato): è idrosolubile, reagisce con O2 e OH• e alcuni prodotti della perossidazione. Rigenera la Vit E. Retonoidi: precursori della VitA, sono liposolubili e interrompono la catena. NO • Scavanger dei ROS

36 Radicali liberi e malattie
Infiammazione e mal del sis immunitario Aterosclerosi Molti tumori derivano da danni indotti sul DNA da RL Malattie neurodegenerative Polmone Sangue Invecchiamento

37 Spie periferiche di danno cellulare
Cellula sofferente Sistema linfatico Alterazioni della composizione del siero Enzimi del citosol Enzimi associati a particolari ultrastrutture: Enzimi mitocondriali, enzimi lisosomiali Localizzazione del danno ad un organo si fonda su una serie di eventi: Esistenza di enzimi organo specifici Esistenza di isoenzimi organo specifici Esistenza di determinati rapporti fra diversi tipi di cellule

38 Gamma-glutamil-transferasi (GGT) Epatite alcolica Epatiti
Transaminasi: AST aspartato transferasi (GOT transaminasi glutamico-ossalacetico) ALT alanino amino transferasi (GPT transaminasi glutamico-piruvico) Epatite infettiva, cirrosi epatica, tumori e metastasi del fegato, malattie delle vie biliari Altri organi: infarto del miocardio, embolia polmonare Gamma-glutamil-transferasi (GGT) Epatite alcolica Epatiti Effetti collaterali ai farmaci Malattie delle vie biliari Pancreatiti Creatinchinasi CK MB Infarto del miocardio Infiammazione del miocardio Alterazioni del m. scheletrico Lesioni muscolari LDH1 e 2 Infarto del miocardio Miocarditi Embolia polmonare Malattie del fegato e delle vie biliari malattie muscolari Troponina I e T Infarto del miocardio Mioglobina Infarto traumi muscolari Transaminasi: AST (GOT) > ALT (GPT) Amilasi Siero e urina Pancreatiti