I LEGGE DI MENDEL II LEGGE DI MENDEL III LEGGE DI MENDEL

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1 I LEGGE DI MENDEL II LEGGE DI MENDEL III LEGGE DI MENDEL
Principo della dominanza Dall’ incrocio tra individui che differiscono per un carattere, appartenenti a linee pure, si ottiene una prima generazione filiale (F1) costituita da individui tutti uguali fra loro, che manifestano il carattere di uno dei due genitori. II LEGGE DI MENDEL Principio della segregazione I caratteri allelomorfi sono controllati da coppie di fattori che segregano l’uno dall’altro durante la formazione dei gameti e passano, separati, in gameti diversi; di conseguenza alla F2 anche i caratteri controllati da questi fattori segregano e si manifestano in rapporti numerici definiti e costanti. III LEGGE DI MENDEL Principio dell’assortimento indipendente Quando si incrociano individui che differiscono per due coppie di alleli, che controllano due caratteri, ciascuna coppia viene ereditata indipendemente dall’altra.

2 Eccezioni leggi di Mendel

3 Alcune classi particolari di malattie genetiche
Malattie Mitocondriali Imprinting (sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman) Malattie da triplette (X-fragile, SCA). Concetto di premutazione ed anticipazione

4 Alcune classi particolari di malattie genetiche
Malattie Mitocondriali Imprinting (sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman) Malattie da triplette (X-fragile, SCA). Concetto di premutazione ed anticipazione

5 codificano polipeptidi un basso numero di copie moderatamente ripetute
Organizzazione del Genoma Umano Genoma umano Genoma nucleare 3.000 Mb geni Geni e sequenze correlati ai geni DNA extra- genico DNA codificante DNA non Pseudogeni Frammenti genici Introni, sequenze non tradotte, ecc. Genoma mitocondriale 16,6 kb 37 geni Due geni Per rRNA 22 geni Per tRNA 13 geni che codificano polipeptidi Sequenze uniche o con un basso numero di copie Da mediamente ad altamente ripetute Ripetizioni in tandem o ripetizioni raggruppate Ripetizioni intersperse Sequenze uniche o moderatamente ripetute ~ 10% ~ 90% ~ 80% ~ 20% ~ 30% ~ 70%

6 Le proteine mitocondriali
Le proteine mitocondriali sono prodotte da geni mitocondriali e geni nucleari

7 mRNA Proteina DNA

8 - 37 geni (13 codificano per proteine che rappresentano
GENOMA MITOCONDRIALE bp - 37 geni (13 codificano per proteine che rappresentano subunità di enzimi coinvolti nella catena respiratoria; 22 per RNA transfer; 2 per RNA ribosomiale) - Codice genetico leggermente diverso da quello nucleare (AGA e AGG sono STOP) Le mutazioni possono essere eteroplasmiche e omoplasmiche Il mtDNA si replica in maniera indipendente dal DNA nucleare ed i mitocondri segregano nelle cellule figlie indipendentemente dai cromosomi nucleari (segregazione replicativa), la proporzione di mitocondri che portano una mutazione del mtDNA può essere diversa tra le varie cellule somatiche dei diversi tessuti, questa eterogeneità è detta eteroplasmia

9 MALATTIE MITOCONDRIALI
Frequenza 6-7/ nati Malattie da mutazioni di geni del genoma mitocondriale Mutazioni puntiformi, delezioni o duplicazioni - Malattie da mutazioni di geni del genoma nucleare che codificano per proteine che vengono trasportate nel mitocondrio (proteine strutturali, proteine deputate all’importazione o alla comunicazione tra i due genomi) Poiche’ la funzione mitocondriale e’ necessaria a quasi tutte le cellule e poiche’ l’espressione fenotipica di una mutazione nell’mtDNA dipende dalla proporzione relativa di mtDNA normale e mutante nelle cellule che formano i tessuti, la ridotta penetranza l’espressivita’ variabile e la pleiotropia sono caratteristiche tipiche di un’albero genealogico di un disordine mitocondriale

10 Malattie mitocondriali
L’eredita’ e’ matrilineare e nessun maschio affetto trasmette la malattia alla sua progenie mentre la femmina affetta trasmette la malattia a tutti i figli senza distinzione di sesso.

11 EXAMPLES OF MITOCHONDRIAL DISORDERS

12 Perdita acuta o subacuta della visione senza dolore, acc.
Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber (LHON) Perdita acuta o subacuta della visione senza dolore, acc. Da scotoma centrale, per atrofia ottica nel giovane adulto - teleangectasia peripapillare nel p. presintomatico. NUCLEOTIDE GENE FREQUENZA ND % ND % ND % Sono geni del complesso 1 della catena respiratoria = NADH - coenzima Q ossidore duttasi

13 Alcune classi particolari di malattie genetiche
Malattie Mitocondriali Imprinting (sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman) Malattie da triplette (X-fragile, SCA). Concetto di premutazione ed anticipazione

14 Si definisce “imprinted” la copia del gene che non viene espressa.
DEFINIZIONE Per la maggioranza dei geni di mammifero l’espressione di un allele non dipende dal fatto che l’allele sia stato ereditato dalla madre o dal padre. Tuttavia alcuni geni sono particolari poiché l’espressione di un allele dipende dalla sua origine parentale: per alcuni geni viene espresso l’allele materno per altri quello paterno. A questo fenomeno si dà il nome di IMPRINTING GENOMICO. Si definisce “imprinted” la copia del gene che non viene espressa.

15 L’espressione di un gene imprintato dipende dalla sua origine parentale
OFF Paternal allele Imprinted Paternally expressed Imprinted Maternally expressed non Imprinted GENE 1 GENE 2 GENE 3 ON OFF Maternal allele

16 Example of imprinted gene cluster
IC IC IC = Imprinting Control center

17 Genomic Imprinting and Human Disease
Syndromes involving imprinted genes Beckwith–Wiedemann syndrome Prader–Willi syndrome Angelman syndrome Silver–Russell syndrome Transient neonatal diabetes mellitus PHP1b, Albright hereditary osteodystrophy Familial nonchromaffin paraganglioma Maternal and paternal UPD14 syndromes Complex genetic diseases with parent-of-origin effects Asthma, atopy Autism Hirschsprung disease Cornelia de Lange syndrome Psoriasis Handedness Type I diabetes Type II diabetes Alcoholism Alzheimer disease Bipolar affective disorder Schizophrenia Syndromes that probably involve imprinted genes Turner syndrome phenotypes Familial pre-eclampsia Maternal UPD2 syndrome Maternal UPD16 syndrome

18 Sindrome di Prader - Willi
Ipotonia, debole succhiatura Testicoli ritenuti (M)/Labbra ipoplastiche (F) Iperfagia (2 - 3 anni) OBESITA’ Facies: stretto diametro bitemporale occhi a mandorla, strabismo Bassa statura, piccole mani e piedi Capelli chiari e ipopigmentazione RITARDO MENTALE medio

19 Sindrome di Angelman Inappropriati accessi di riso
Andatura atassica (a marionetta) EPILESSIA Facies: bocca larga, lingua protrusa, labbro sup. sottile, mandibola prominente Ipopigmentazione RITARDO MENTALE grave con assenza di parola

20 LA MAGGIOR PARTE DEI CASI SONO SPORADICI
Prader-Willi (PWS) Angelman (AS) Ipotonia, debole, succhiatura Testicoli ritenuti (M)/Labbra ipoplastiche (F) Iperfagia (2 - 3 anni) OBESITA’ Facies: stretto diametro bitemporale occhi a mandorla, strabismo Bassa statura, piccole mani e piedi Capelli chiari e ipopigmentazione RITARDO MENTALE medio Inappropriati accessi di riso Andatura atassica (a marionetta) EPILESSIA Facies: bocca larga, lingua protrusa labbro sup. sottile, mandibola prominente ASSENZA DELLA PAROLA Ipopigmentazione RITARDO MENTALE grave LA MAGGIOR PARTE DEI CASI SONO SPORADICI In entrambe le sindromi si trovano anomalie della stessa regione del cromosoma 15 (delezione 15q11-q13)

21 L’analisi molecolare ha dimostrato che è deleto lo stesso intervallo
La differenza del fenotipo è dovuta alla differente origine parentale della delezione Delezione dell’allele paterno  PWS Delezione dell’allele materno  AS Ci sono due o più geni "imprinted " in maniera opposta nella regione deleta

22 off PWS AS mat off pat PWS AS delezione 15q11-q13 PWS AS pat mat off PWS AS off

23 Esclusivamente nell’omologo paterno
Il gene PWS è espresso Esclusivamente nell’omologo paterno La delezione dell’ allele espresso determina nullisomia Il gene AS è espresso esclusivamente nell’omologo materno IMPRINTING La copia paterna e la copia materna di un gene sono espressi DIFFERENTEMENTE Il pattern di eredità è deviato rispetto alle regole mendeliane

24 The PWS/AS Imprinting Cluster
IC IC IC = Imprinting center

25 Disomia Uniparentale presenza di due copie dello stesso cromosoma ereditate dallo stesso genitore, mentre nessuna copia viene dall’altro genitore Materna M Paterna P

26 UPD eredità di entrambi i cromosomi omologhi da un singolo genitore
Delezione 15 q visibile al cariotipo ~70 % ~70% 20-30 % ~ 7 % UPD = uniparental disomy (di somia uniparentale) PWS AS 2.5% 3% Mutazioni IC rare ~ 10% UBE3A Mutazioni puntiformi in geni < 1% sconosciuta UPD eredità di entrambi i cromosomi omologhi da un singolo genitore UPD Materna  PWS ( = delezione omologo paterno) UPD Paterna  AS ( = delezione omologo materno) Il meccanismo alla base sarebbe una non disgiunzione nella meiosi materna

27 Alcune classi particolari di malattie genetiche
Malattie Mitocondriali Imprinting (sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman) Malattie da triplette (X-fragile, SCA). Concetto di premutazione ed anticipazione

28 Genetica mendeliana classica:
Le mutazioni sono stabili e vengono trasmesse invariate da una generazione all’altra. ECCEZIONE: Mutazioni instabili dovute ad espansione di DNA ripetuto

29 Triplette trinucleotidiche in tandem sono abbastanza comuni nel nostro genoma
Ci sono 10 possibili triplette: AAC/GTT ACT/AGT AAG/CTT AGG/CCT AAT/ATT ACT/GAT ACC/GGT CAG/CTG ACG/ CGT CCG/CGG Alcune triplette CAG/CTG (glutamina) e CCG/GGC mostrano un comportamento anomalo: al di sopra di una certa soglia diventano estremamente instabili in mitosi e meiosi

30 MUTAZIONI DA DNA INSTABILE
……..CGGCGGCGG…….. ..…CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG….. ……..CAGCAGCAG…….. ..…CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG….. AMPLIFICAZIONE DI TRIPLETTE DI DNA CHE AVVIENE DI GENERAZIONE IN GENERAZIONE NUOVO MECCANISMO DI MUTAZIONE E DI TRASMISSIONE GENETICA

31 Genetica delle malattie da triplette:
Concetto di premutazione Instabilita’ somatica e germinale Anticipazione

32 Concetto di Premutazione
Ripetute al limite superiore del normale, che di per se’ non causano la malattia, ma possono espandersi e diventare patogenetiche nella generazione successiva 22 29 29 80 22 90 22 83 82 ~500 >200

33 Anticipazione = peggioramento della malattia da una generazione alla successiva Esempio nella distrofia miotonica: I I 1 = caratatta, a 50 anni insorge il il difetto muscolare II II 2 = debolezza muscolare insorta nell’ adolescenza, cataratta, cardiomiopatia III III 1 = neonato affetto da miotonia congenita ( insufficienza respiratoria ipotonia ecc.)

34 MALATTIE DA TRIPLETTE Dovute all’espansione di triplette nella regione codificante (type I diseases). Dovute all’espansione di triplette nella regione non codificante (type II diseases).

35 Type I Trinucleotide Disease Triplets within coding regions
Alleli normali tra 10-30, alleli espansi tra Il tratto poliglutaminico conferisce una nuova, patologica funzione alla proteina

36 Type II Trinucleotide Disease Triplets within non coding regions
Normal allele size between 5-50, expanded alleles have hundreds, or even thousands of copies. The expanded repeat may inhibit the expression of the corresponding gene, with a loss of function of the protein

37 SINDROME DELL’X FRAGILE (Malattia di Martin-Bell)
E’ una delle forme piu’ comuni di ritardo mentale ereditario, e rappresenta il 15-20% dei ritardi mentali legati all’X. Incidenza: 1/4000 maschi; 1/8000 femmine Si trasmette come tratto legato all’X recessivo Gene causativo FMR1

38 (CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG)
5’ ATG STOP 3’ Normal FMR1 gene (CGGCGGCGGCGG) 20-50 5’ ATG STOP 3’ Premutated FMR1 gene (CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG) 50-200 5’ ATG STOP 3’ FMR1 gene in patients (CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG)

39 QUADRO CLINICO Ritardo mentale
Facies anormale con mandibola prominente e grosse orecchie Macroorchidismo Anomalie comportamentali (iperattivita’ autismo) nei maschi

40 Fragile X Syndrome

41 Sindrome dell’X Fragile
When lymphocytes in culture are deprived of folate, fragile chromosomal sites can be observed

42 X FRAGILE: La genetica Trasmesso come tratto recessivo legato all’X
Necessaria una mutazione in due steps per l’espressione della malattia tutti i maschi affetti hanno madri portatrici Alto rischio di trasformazione dalla pre-mutazione alla mutazione nella linea germinale femminile Possibile trasmissione da parte di maschi normali: attraverso le figlie portatrici sani ai loro nipoti

43

44 LE MUTAZIONI SONO STABILI
ECCEZIONE REGOLA LE MUTAZIONI SONO STABILI  MUTAZIONI INSTABILI X Fragile

45      ECCEZIONE REGOLA Es. Neuropatia ottica di Leber
EREDITA’ MITOCONDRIALE Es. Neuropatia ottica di Leber LE MALATTIE MONOGENICHE SI TRASMETTONO SECONDO PATTERN BEN DEFINITI (AD, AR, XL)  MOSAICISMO GERMINALE Es. Osteogenesis imperfecta ASSENZA DI RISCHIO DI RICORRENZA NELLE MUTAZIONI DE NOVO  DISOMIA UNIPARENTALE Es. PWS e AS PER UN LOCUS AUTOSOMICO IL FIGLIO EREDITA UN ALLELE DA CIASCUNO DEI DUE GENITORI  IMPRINTING Es. Prader Willi /Angelman ENTRAMBI GLI ALLELI DI UN LOCUS AUTOSOMICO SONO UGUALMENTE ESPRESSI  MUTAZIONI IN STABILI X Fragile LE MUTAZIONI SONO STABILI