Ascites and Renal Failure unresponsive to standard treatment in patients with cirrhosis Journal Club 23/09/2019 Ilaria Giovo.

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1 Ascites and Renal Failure unresponsive to standard treatment in patients with cirrhosis
Journal Club 23/09/2019 Ilaria Giovo

2 Refractory ascites 1) 2) 3) 4) Definition Diagnostic criteria
Prognosis 3) Treatment strategies 4)

3 Portfolio Presentation
Diagnostic Criteria Definition Prognosis Treatment strategies Refractory ascites (5-10% of cirrhotic patients with ascites) Ascites that cannot be mobilized or the early recurrence after paracentesis. - Diuretic-resistant ascites: lack of response to sodium restriction and diuretic treatment - Diuretic-intractable ascites: development of diuretic-induced complications that preclude the use of an effective diuretic dosage Portfolio Presentation You can simply impress your audience and add a unique zing and appeal to your Presentations. I hope and I believe that this Template will your Time, Money and Reputation. L’ascite refrattaria è una forma di ascite complicata che si verifica nel 5-10% dei pazienti cirrotici con ascite ed è associata ad una sopravvivenza del 50% circa a 12 mesi. Si definisce ascite refrattaria un’ascite che non può essere mobilizzata, o che recidiva rapidamente dopo paracentesi nonostante uan corretta terapia diuretica. Si distiguono due forme; in una si ha una mancata risposta alla restrizione di sodio ed ai diuretici, mentre l’altra è caratterizzata da complicanze indotte da diuretici che ne impediscono il corretto impeigo. The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

4 Portfolio Presentation
Diagnostic Criteria Definition Prognosis Treatment strategies Intensive diuretic therapy for at least one week and salt restriction (< 80 mEq/die) Mean weight loss of <0.8 kg over four days and urinary sodium output less than the sodium intake Reappearance of grade 2 or 3 ascites within four weeks of initial mobilization Diuretic-induced complications: hepatic encephalopathy, renal impairment (creatinine > 2 mg/dL), hyponatremia (< 125 mEq/L), hypo- or hyperkalemia (< 3 or > 6 mEq/L) Invalidating muscle cramps Portfolio Presentation You can simply impress your audience and add a unique zing and appeal to your Presentations. I hope and I believe that this Template will your Time, Money and Reputation. I criteri diagnostici prevedono: una durata di trattamento diuretico a dose piena (400 mg di spironolattone, 160 mg di furosemide) + restrizione sodica per 1 settimana, con assenza di risposta in termini di perdita di peso e bilancio urinario di sodio. Ricomparsa di ascite e insorgenza di complicanze indotte da diuretici (HE, HRS, squilibri elettrolitici). The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

5 Diagnostic Criteria Definition Prognosis Treatment strategies 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0,1 0,0 You can simply impress your audience and add a unique zing and appeal to your Presentations. I hope and I believe that this Template will your Time, Money and Reputation. p < 0.001 Survival of cirrhotic patients with and without refractory ascites ----- Non refractory ascites Refractory ascites Probability L’ascite refrattaria è una complicanza temibile che si accompagna ad una ridotta qualità di vita e ad una prognosi infausta, come si può notare da questo grafico (linea nera ascite refrattaria, linea tratteggiata non refrattaria), la sopravvivenza a 1 anno è del 50% circa, vs l’85% dei pazienti con ascite non refrattaria. Months Salerno F et al. Am J Gastroenterol 1992

6 “False” refractory ascites: Refractory ascites confirmed
Diagnostic Criteria Definition Treatment strategies “False” refractory ascites: Iatrogenic factors (NSAIDs, ACE-I, aminoglycosides) Bacterial infections (SBP) Compliance to low-sodium diet: evaluation of NaU/24 h Refractory ascites confirmed Diuretic discontinuation recommended (unless NaU > 30 mmol/day) Nel sospetto di ascite refrattaria occorre considerare ed eslcudere fattori che possano compromettere la risposta alla terapia, quali l’assunzione di FANS (che alterano la funzione renale inibendo la sintesi di prostaglandine), luso di ACE I, che riducono la perfusione renale, o aminoglicosidi che sono nefrotossici. Occorre inoltre escludere una causa infettiva come PBS e infine accertarsi che il paziente sia compliante alla dieta iposodica (tramite valutazione dell’escrezione di sodio urinario) Se la diagnosi di ascite refrattaria è confermata, le linee guida EASL raccomandano l’interruzione dei diuretici in presenza di una sodiuria < 30 mmol/die The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

7 Large volume paracentesis (LVP) + Albumin
Diagnostic Criteria Definition Treatment strategies Large volume paracentesis (LVP) + Albumin More effective and safer than diuretic treatment (Ginés P et al. Gastroenterology 1987) Recommended administration of human albumin* (8 g/L of ascites removed) to prevent post-paracentesis-induced circulatory disfunction (Bernardi M et al. Hepatology 2012) Possible in outpatient setting Ascites recurrence No differences concerning hospital readmission rates and survival compared to diuretics (Ginés P et al. N Engl J Med. 2004) You can simply impress your audience and add a unique zing and appeal to your Presentations. I hope and I believe that this Template will your Time, Money and Reputation. La paracentesi rappresenta la prima linea di terapia in questi pazienti, spesso ripetuta ad un paio di settimane di distanza. Questa procedura è stata dimostrata essere più efficace e con meno effetti collaterali rispetto ai diuretici. Le linee guida raccomandano la somministrazione di albumina qualora vengano rimossi > 5L di ascite al fine di prevenire la disfunzione circolatoria post-paracentesi. Questa condizione è dovuta ad una improvvisa riduzione della resistenza vascolare e della pressione. L’attivazione del sistema RAAS comporta la comparsa di squilibri elettrolitici, alterazioni renali fino ad un quadro di sindrome epatorenale e si associa ad una maggiore probabilità di recidiva di ascite nonché ad elevata mortalità. La paracentesi è tuttavia una terapia locale che non modifica i meccanismi patogenetici dell’ascite, pertanto l’ascite recidiverà a meno che vi sia un miglioramento della malattia epatica oppure un trattamento causale. Non vi sono differenze significative rispetto ai diuretici per quanto riguarda le ospedalizzazioni e la sopravvivenza. Ginés P et al. Comparison of paracentesis and diuretics in the treatment of cirrhotics with tense ascites. Results of a randomized study. Gastroenterology 1987 Bernardi M et al. Albumin infusion in patients undergoing large-volume paracentesis: a meta-analysis of randomized trials Hepatology. 2012) Ginès P et al. Management of cirrhosis and ascites. N Engl J Med. 2004

8 25 patients treated with SOC (Na restriction + diuretics)
45 patients treated with SOC + long term albumin (20 g of human albumin twice a week) 25 patients treated with SOC (Na restriction + diuretics) Mean follow-up: 408 ± 394 days Significant reduction of 24-month mortality in patients with cirrhosis and refractory ascites. Reduced probability of hospitalization due to overt hepatic encephalopathy, ascites, SBP and other infections. A tal proposito alcuni studi hanno dimostrato una migliore sopravvivenza ed una minore probabilità di ospedalizzazione in pazienti con ascite refrattaria sottoposti al trattamento con albumina long-term. In questo primo studio la somministrazione di albumina 2 volte/sett rispetto allo SOC ossia restrizione idrica + diuretici ha dimistrato una siduzione significativa della mortalità a 2 anni (da oltre 60% al 40% circa), nonché una ritotta probabilità di ospedalizzazione non soltanto per ascite ma anche per HE e cause infettive.

9 213 patients treated with SMT vs 218 with SMT + HA for 18 months
Caraceni P, Riggio O, Angeli P, Alessandria C et al. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial. Lancet 2018 213 patients treated with SMT vs 218 with SMT + HA for 18 months - Overall 18-month survival: 38% mortality reduction - Rate of paracentesis: 54% reduction - Incidence of refractory ascites: 57% reduction - Reduction of: SBP, infections, AKI, HE (30-68%) - Increase of QoL Cost-effective: reduction in hospital admissions, days In hospital, fewer paracentesis, fewer complications (SBP, renal impairment, HE…) In questo altro studio condotto in pazienti con ascite non complicata, in si sono confrontati due gruppi di pazienti con cirrosi scompensata, uno trattato con SOC e l’altro con SOC+ albumina per 18 mesi, si è osservata una riduzione di mortalità del 40%, una ridotta necessità di effettuare paracentesi, una ridotta incidenza di ascite refrattaria e daltre complicanze, nonché un aumento della QoL. L’effetto benefico dell’albumina in questi pazienti è dovuto non soltanto al miglioramento emodinamico, ma anche al migliroamento dello stato nutrizionale ed all’effetto di scavenging di sostanze tossiche e quindi antinfiammatorio.

10 TIPS Treatment strategies Better control of ascites than LVP
Diagnostic Criteria Definition Treatment strategies TIPS Better control of ascites than LVP Lower rate of portal hypertension-related bleeding Higher incidence of hepatic encephalopathy (HE) Contraindications to TIPS placement Impaired liver function (bilirubin > 3 mg/dL, C-P > 12, MELD > 15-18) Age > 70 y Recurrent encephalopathy Concomitant cardiopulmonary disease You can simply impress your audience and add a unique zing and appeal to your Presentations. I hope and I believe that this Template will your Time, Money and Reputation. La TIPS, che permette di creare uno shunt tra vena porta e circolazione sistemica, permette una riduzione della pressione portale con conseguente aumento del volume efficace, della funzione renale (e quindi dell’escrezioen renale); la riduzione della pressione portale permette inoltre di ridurre l’incidenza di sanguinamenti GI. Tuttavia, una complicazione temibile della TIPS è l’insorgenza di HE (50% dei pz), che ora può essere ridotta del 18% dall’uso di stent in PTFE, che hanno un diametro di 8 mm che non si espande dopo il posizionamento. Le controindicazioni sono… Wang Q et al. J Hepatol 2017 RECURRENT ASCITES: cercare definizione METTERE IMMAGINE TIPS DI CARLO The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

11 Peritoneovenous shunt
Diagnostic Criteria Definition Treatment strategies Peritoneovenous shunt Fast ascites control Renal function improvement Shunt infection/thrombosis Peritonitis Unsatisfactory long-term results Close patient monitoring/experienced centers Currently not recommended by EASL guidelines. Shunt che drena l’ascite dalla cavità pelvica ad una giugulare interna, può essere posizionato per via percutanea o laparoscopica, e aumenta il volume efficace migliorando la funzione renale. Una RCT del 91 ha dimostrato un controllo più rapido dell’ascite rispetto alla paracentesi ed una riduzione delle recidive di ascite, tuttavia è una procedura gravata da alcune complicanze quali trombosi o infezione dello shunt e peritonite. Non è consigliabile metterlo in pazienti candidabili a OLT appunto per il rischio di peritonite e dovrebbe essere utilizzato in centri esperti. Garbuzenko DV, Arefyev NO. Current approaches to the management of patients with cirrhotic ascites. World J Gastroenterol. 2019

12 - Alfapump Treatment strategies
Diagnostic Criteria Definition Treatment strategies - Alfapump Significant reduction of number and volume of paracentesis Improved QoL Improved nutrition status (Stirnimann G et al. Therap Adv Gastroenterol. 2017) Technical difficulties Renal impairment (Solà E et al. Liver Transpl. 2017) Unclear survival benefit INDICATION: patients with refractory ascites not amenable to TIPS, preferably in experienced centers L’alfa-pump è un Sistema che connette la cavità addominale con la vescica e tramite una batteria impiantata sottocute pompa l’ascite nella vescica ove è eliminate con l’urina. Questo Sistema permette di effettuare una paracentesi a basso volume continua. La quantità di ascite da rimuovere ogni giorno viene programmata dal Sistema e si disattiva durante la notte. È un Sistema che migliora la qualità di vita e lo status nutrizionale, tuttavia vi possono essere difficoltà di posizionamento nonchè alterazioni renali. Il beneficio sulla sopravvivenza non è chiaro. Attualmente è indicate dalle line guida in pazienti con ascite refrattaria non candidabili a TIPS, e solo in centri con esperienza. The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

13 Currently not recommended by EASL guidelines.
Safe procedure Reduction of albumin infusions Improved QoL Endotoxin infusion Fever Low BP Currently not recommended by EASL guidelines. La CART è un Sistema di gestione dell’ascite sviluppato dai giapponesi inizialmente per trattare casi di ascite di origine maligna, ma che attualmente è indicato anche in pazienti cirrotici ocn ascite refrattaria. Questo procedimento prevede: una paracentesis, poi tramite un Sistema di filtraggio si rimuovono le component cellular e si concentra il fluido ascetic. Infine il fluido ascitico ricco di protein viene reinfuso nel paziente in modo da mantenere I livelli di alumina e ridurre la necessità di infonderne. È attualmente mutuato dal SSN giapponese ed è effettuato come cicli bisettimanali. Riduce il rischio di allergie e migliora QoL. Gli effetti collaterali principali sono: febbre (in quanto la membrana utilizzata per il filtraggio non riesce a filtrare eventuali endotossine), riduzione pressione arteriosa. Tuttavia è un metodo molto costoso attualmente non raccomandato dale linee guida. Studi effettuati su campioni limitati, di qualità non elevata Collateral effects: Temperature elevation Blood pressure reduction Risk of reinfusion of endotoxins

14 LIVER TRANSPLANTATION
Diagnostic Criteria Definition Treatment strategies LIVER TRANSPLANTATION Infine tra le possibili terapie abbiamo il trapianto epatico, che deve subito essere considerato nei pazienti con ascite refrattaria. I pazienti con ascite refrattaria vanno incontro ad un graduale scompenso e peggioramento della condizione clinica; presentano infattti una intensa ritenzione di sodio, che comporta ritenzione di liquidi ed iponatriemia diluizionale con conseguente compromissione renale, con prognosi infausta. 50% sopravvivenza a 1 anno.

15 LIVER TRANSPLANTATION
Diagnostic Criteria Definition Treatment strategies LIVER TRANSPLANTATION 6-12 month survival in refractory ascites: 25-50% 3-year survival after LT: 80% Poor prognosis despite low MELD scores -> MELD Na Patients must be referred to liver transplant center BEFORE factors associated with poor prognosis become evident: - ascites with low (< 130 mEq/L) serum sodium - ascites with marked sodium retention (u-Na < 10 mEq/day) - ascites with decreased creatinine clearance - low arterial pressure - high C-P/MELD score (15 points) Pertanto il trapianto epatico rappresenta il milgior trattamento in pazienti con ascite refrattaria. Infatti la sopravvivenza a 12 mesi abbiamo visto essere del 50% circa, mentre la sopravvivenza a 3 anni dal OLT è dell’80%. Dopo OLT, l’ipertensione portale è immediatamente curata, l’ascite può impiegare qualche mese a scomparire per una persistenza transitoria di vasodilatazioen sistemica. Nei pazienti con ascite refrattaria bisogna considerare che spesso hanno ancora un MELD buono nonostante una prognosi scadente (magari Na basso), quindi è utile l’iuso del meldna. Na risulta essere un parametron fondamentale nel valutare la prognosi dei pazienti con cirrosi e ascite in quanto è un fattore predittivo indipendente di mortalità, nonchè un indicatore più precoce della disfunzioen renale rispetto alla creatinine. Bisogna considerare pero che il sodio non è un parametro stabile come gli altri in quanto varia rapidamente con diuretici, somministrazione di fluidi ecc, tuttavia la sua implementazione è fondamentale in questi pazienti. Cárdenas A et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Senousy BE et al. World J Gastroenterol. 2009

16 REFRACTORY ASCITES Take home messages
Confirm diagnosis: NSAIDs, ACE-I Infections Compliance to diet Start treatment Repeated LVP plus albumin TIPS insertion (Long-term albumin infusion?) (Alfapump?) Definitive treatment: OLT

17 Renal Failure 1) 2) 3) 4) Definition Diagnostic criteria Prognosis
Treatment strategies 4)

18 Acute Kidney Injury (AKI)
Diagnostic Criteria Definition Prognosis Treatment strategies Acute Kidney Injury (AKI) TYPES OF AKI Prerenal (27-50%) Intrarenal – acute tubular necrosis (ATN) (14-35%) Post-renal - rare HRS (15-43%) -> specific type of AKI which develops in cirrhotic patients Gines P et al. Nat Rev Dis Primers 2018 Portfolio Presentation Per quanto riguarda l’insufficienza renale acuta o AKI, Nello spettro delle alterazioni della funzione renale che si possono verificare nella popolazioen generale, che include…. Si riconosce una forma di iinsufficienza renale detta HRS che si sviluppa in pazienti con cirrosi, sulla quale ci concentreremo

19 Pathogenesis V. Arroyo et al. Hepatology, 23 (1996)
Da un punto di vista patogenetico si riconosce come causa principale l’ipertensione portale che comporta una dilatazione splancnica e sistemica con conseguente riduzione del volume circolante e attivazione di RAAS con vasocostrizione. Allo stesso tempo si ha una riduzione dell’output cardiaco. Ipotesi confermata dal fatto che circa la metà dei pazienti rispondono a terapia con vasocostrittori e albumina. V. Arroyo et al. Hepatology, 23 (1996)

20 HRS (OLD DEFINITION) SCr value ≥1.5 mg/dl (index of GFR ≤ 40 ml/min) HRS type I HRS type II OBSOLETE DEFINITION Does not take into account changes in SCr with respect to baseline values (AKI or CKD?) Patients with SCr > 1.5 already have marked GFR reduction La sindrome epatorenale è stata definita circa 30 anni fa come un aumento della SCr > 1.5 mg/dL, in quanto questo valore era indice di un filtrato glomerulare inferiore al 40%. Recentemente sono cambiati molti concetti per quanto riguarda l’HRS, innanzi tutto questa definizione è attualmente obsoleta in quanto: Non tiente in considerazione SCr basale Identifica troppo tardi pazienti con funzione renale compromessa, inficiando pertanto l’efficacia della terapia pertanto la ICA ha riadattato la definizione di AKI in modo da renderla utilizzabile nell’ambito dei pazienti cirrotici. Adaptation of Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) definition of Kidney Injury in the setting of cirrhosis Arroyo V et al. International Ascites Club. Hepatology 2007

21 New concepts in definitions of renal impairment:
Diagnostic Criteria Definition Prognosis Treatment strategies New concepts in definitions of renal impairment: HRS: phenotype of renal dysfunction that occurs in patients with cirrhosis and ascites. Different underlying renal dysfunctions: - acute (AKI), - sub-acute (AKD) - chronic (CKD) Attualmente la ICA ha adattato la definizione di AKI proposta dalla KDIGO in modo che sia utili nel paziente con cirrosi e HRS. I sottotipi sono…. Attualmente l’HRS -1 è definita … HRS -2 è DEFINITA…

22 Diagnostic Criteria Definition Prognosis Treatment strategies International Club of Ascites (ICA) / Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines – new AKI definition: Increase in sCr by ≥0.3 mg/dl (≥26.5 μmol/L) within 48 h; or Increase in sCr to ≥1.5x baseline* within the prior 7 days; or Urine volume <0.5 ml/kg/h for 6 h irrespective of SCr variation (Amathieu et al. Hepatology 2017) Concentrandoci sulla definizione di AKI-HRS si vede come sia data maggiore importanza a piccole variazioni dei valori di creatinina rispetto ad un valore basale ottenuto nei tre mesi precedenti, cosa che permette un trattamento tempestivo dei pazienti (il valore di creatinina correla infatti con la risposta alla terapia). Ed entra in gioco anche il ruolo dell’output urinario che è fondamentale da un punto di vista prognostico. Aggiungendo l’output urinario nei criteri diagnostici migliora l’identificazione dei pazienti in AKI: uno studio prospettico in pz con AKI e cirrosi che considera l’OU ha dimostrato un aumento di incidenza di aki dal 60 all 80%, in quanto è possibile avere una riduzione di OU anche in assenza di aumento significativo di creatinina. Inoltre questi pazienti presentano un aumentato rischio di mortalità. 3 stadi a seconda dell’aumento della creatinina * SCr obtained in the previous 3 months Angeli P et al. J Hepatol. 2019 The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

23 Prognosis 5 year survival: 0% 90-day survival:
Definition Diagnostic Criteria Prognosis Treatment strategies 5 year survival: 0% 90-day survival: Stage 1 AKI: 70% survival Stage 2 AKI: 48% survival Stage 3 AKI: 43% survival Angeli P et al. J Hepatol. 2019 Huelin P et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2017

24 Diagnostic Criteria Definition Prognosis Treatment strategies
Angeli P et al. J Hepatol. 2019 The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

25 Differential diagnosis
Definition Diagnostic Criteria Prognosis Treatment strategies Differential diagnosis Is it pre-renal (vomiting, diarrhea, diuretics)? – adequate volume expansion, diuretic withdrawal Is it nefrotoxic (NSAIDs, aminoglycosides, iodinated contrast medium)? – medical history Is it a parenchymal disease? – Urine biochemistry, renal ultrasonography Is it acute tubular necrosis (ATN)? – Tubular injury markers - FeNa (fractional excretion of sodium) evaluation: ATN: FENa > 2-3% due to tubular injury which limits sodium reabsorption HRS: FENa < 0.2% Other markers: NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP Il secondo step nella gestione di questi pazienti è la diagnosi differenziale: HRS è una diagnosi di esclusione e bisogna considerare che i cirrotici possono sivluppare diversi tipi di AKI a seconda delle comorbidità e dei fattori di rischio, e ciascuna tipologia ha una prognosi variabile, HRS e ATN hanno la prognosi peggiore. Escludere forme pre-renali Forme nefrotossiche Forme intrinseche ATN ATN e HRS sono le due forme più difficili da distinugere. Nel contesto della popolazione generale si può utilizzare come marker FeNa, che però nei pazienti cirrotici ha diverse limitazioni, infatti può essere influenzato dall’uso di diuretici e dal grado di compromissione renale e ritenzione di sodio. Pertanto sono stati studiati altri marcatori urinari di necrosi tubulare, utili a distinguere HRS e ATN, ancora in corso di validazione per l’utilizzo nella pratica clinica. Angeli P et al. J Hepatol. 2019 The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

26 Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin
NGAL Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Glycoprotein secreted by neutrophils, macrophages, epithelial cells (renal tubular cells) Increased levels in case of tubular damage Promising biomarker to discriminate between ATN and HRS-AKI ATN-AKI: NGAL > 220 ug/g of creatinine (86% of ATN patients) HRS-AKI: NGAL < 220 ug/g of creatinine(88% of HRS-AKI) Nello studio prospettico di Huelin è stato misurato il valore di NGAL in pazienti con AKI, di cui il 48% erano pre renali, 29% HRS AKI e 12% ATN, e si è individuate come migliore cut off per distinguere tra Hrs aki e ATN il valore di 220 ug/g creatinine. Infatti tra I pazienti con ATN (35), L’86% aveva un valore di NGAL > 220 ug, mentre tra I pazientti con HRS-AKI (59), l’88% aveva un valore inferior a questo cutoff. Belcher JM et al. Am J Kidney Dis 2011 Huelin P et al. Hepatology 2019

27 Treatment strategies Treatment Definition Diagnostic Criteria
Prognosis Treatment strategies Treatment Pertanto nel sospetto di AKI HRS corrette misure terapeutiche devono essere adottate appena possibile: innanzi tutto occorre rimuovere eventuali fattori scatenanti (ipovolemia, farmaci nefrotossici), trattare eventuali infezioni concomitanti/ascite. Interrompere diuretici e procedere ad espansione volemica. In assenza di risposta si procederà quindi al trattamento farmacologico. The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

28 Treatment strategies Medical Treatment
Definition Diagnostic Criteria Prognosis Treatment strategies Medical Treatment 1) Terlipressin (counteracts splanchnic vasodilation) + Albumin (increases effective volume and cardiac contractility + anti-inflammatory effect) The combination is more effective than albumin alone (Sanyal AJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2017) Significant improvement in renal function and better survival rates (Facciorusso A et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017) Terlipressin in iv continuous infusion: fewer side-effects (Cavallin M et al. Hepatology 2016) 2) Noradrenaline + Albumin Contrasting results on efficacy – Terlipressin better than Noradrenaline in ACLF? (Arora V et al. Hepatology 2018) Cheaper than Terlipressin Requires central venous line 3) Midodrine + Octreotide + Albumin Less effective than Terlipressin Terlipressina può dare dolore addominale, crampi, ischemia intestinale, angina ecc. HRS recidiva nel < 20% dei pazienti ma il rechallenge di solito funziona. Inoltre, la risposta alla terapia T+ALB correla con una migliore sopravvivenza. The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

29 ~ 50% (20.0% - 80.4%) of nonresponders to Terlipressin in RCTs
Definition Diagnostic Criteria Prognosis Treatment strategies How long? Continue treatment until sCr within 0.3 mg of the patient’s baseline sCr If no response/partial response: continue until 14 days ~ 50% (20.0% %) of nonresponders to Terlipressin in RCTs Angeli P et al. J Hepatol. 2019 The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

30 Type: terlipressin vs others
Definition Diagnostic Criteria Prognosis Treatment strategies Why no response? Vasoconstrictors Type: terlipressin vs others Modalities and duration of administration: terlipressin continuous iv infusion starting 2 mg/day. If SCr decrease < 25% at 48h -> increase up to 12 mg/day. Stop if: Complete response Partial or no-response after 14 days of treatment (Cavallin M et al. Hepatology 2015) Perché non risponde?? Vasocostrittore usato: la migliore opzione risulta essere la combinazione di terlipressina + albumina, anche raccomandata dalle linee guida, così come la NA è una buona alternativa. Nel contesto dei pazienti in ACLF, un recente studio di Arora suggerisce che la terlipressina possa essere superiore alla NA in termini di risoluzione dell’HRS in questi pazienti, probabilmente a causa dell’effetto diretto che ha sulla pressione portale. Angeli P et al. J Hepatol. 2019 The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

31 Treatment strategies Role of albumin Salerno F et al. 2015
Definition Diagnostic Criteria Prognosis Treatment strategies Why no response? Role of albumin Salerno F et al. 2015 Correlation between cumulative dose of administrated albumin and 5-month survival Fernandez J et al. 2019 Correlation between high albumin doses (1.5 g/kg/week) and systemic inflammation Inoltre il ruolo dell’albumina è cruciale nella risposta alla terapia, la terlipressina da sola è stata dimnostrata essere molto meno efficace rispetto alla combinazione con l’albumina. Probabilmente perché la sola terlipressina potrebbe ridurre l’output cardiaco già compromesso, mentre l’albumina sappiamo essere in grado di mantenere o addirittura aumentare l’output cardiaco anche in pazienti con malattia avanzata. Oltre a questa proprietà di ordine emodinamico, l’albumina presenta proprietà antiossidanti e andinfiammatorie. inoltre l’albumina va incontro a modificazioni post-traslazionali che ne riducono la biodisponibilità, fattore da tenere in considerazione nel somminsitrare la giusta dose. Al momento se ne raccomanda la somministrazione di 1 mg/kg, ma probabilmente la dose da somministrare è più elevata. La recente metanalisi di salerno ha dimostrato come il principale fattore predittivo di risposta sia la dose cumulativa di albumina. Infatti la sopravvivenza sembra aumentare con l’aumentare della dose somminsitrata Lo studio prospettico di fernandez che confronta gli effetti a lungo termine di basse (1g/kg/2 sett) e alte dosi di albumine (1.5g/kg/sett) e dimostra che alte dosi di albumina migliorano livelli sierici di albumina, migliroano la stabilità circolatoria, migliorano fx ventricolo sx, riducono citochine pro infiammatorie. Quindi secondo questi studi una dose elevata di albumina es.. 1.5g/kg è probabilmente la dose necessaria per assicurare sia la funzione oncotica sia antifiammatoria. Tuttavia questa dose deve ancora essere testata su ampia scala. Serviranno studi di dose-finding per valutare la dose ideale. Cr basale: uno dei motivi principali che hanno portato a modificare i criteri di diagnosi di AKI è stato il fatto che una SCr più elevata correla con una minore risposta alla terapia, probabilmente perché un elevato valore di Cr richiede un maggiore aumento di pressione arteriosa per ottenere una risposta. Un’altra ipotesi che giustifichi una assente risposta ad una terapia che ha come target l’emodinamica è che in questi pazienti possa esserci un qualche grado di compromissione strutturale oltre che funzionale Fernandez J Gastroenterology 2019 Salerno F et al. BMC Gastroenterol 2015

32 Elevated baseline SCr: negatively correlates with response
Definition Diagnostic Criteria Prognosis Treatment strategies Why no response? Elevated baseline SCr: negatively correlates with response Is there a structural damage? High number of organ failures in ACLF = lower response: ROLE OF INFLAMMATION Perché non risponde?? Vasocostrittore usato: la migliore opzione risulta essere la combinazione di terlipressina + albumina, anche raccomandata dalle linee guida, così come la NA è una buona alternativa. Nel contesto dei pazienti in ACLF, un recente studio di Arora suggerisce che la terlipressina possa essere superiore alla NA in termini di risoluzione dell’HRS in questi pazienti, probabilmente a causa dell’effetto diretto che ha sulla pressione portale. Inoltre il ruolo dell’albumina è cruciale nella risposta alla terapia, la terlipressina da sola è stata dimnostrata essere molto meno efficace rispetto alla combinazione con l’albumina. Probabilmente perché la sola terlipressina potrebbe ridurre l’output cardiaco già compromesso, mentre l’albumina sappiamo essere in grado di mantenere o addirittura aumentare l’output cardiaco anche in pazienti con malattia avanzata. Oltre a questa proprietà di ordine emodinamico, l’albumina presenta proprietà antiossidanti e andinfiammatorie. inoltre l’albumina va incontro a modificazioni post-traslazionali che ne riducono la biodisponibilità, fattore da tenere in considerazione nel somminsitrare la giusta dose. Una recente metanalisi ha dimostrato come il principale fattore predittivo di risposta sia la dose cumulativa di albumina. Infatti la sopravvivenza sembra aumentare con l’aumentare della dose somminsitrata. Dose necessaria per svolgere funzione oncotica sia antifiammatoria. Cr basale: uno dei motivi principali che hanno portato a modificare i criteri di diagnosi di AKI è stato il fatto che una SCr più elevata correla con una minore risposta alla terapia, probabilmente perché un elevato valore di Cr richiede un maggiore aumento di pressione arteriosa per ottenere una risposta. Un’altra ipotesi che giustifichi una assente risposta ad una terapia che ha come target l’emodinamica è che in questi pazienti possa esserci un qualche grado di compromissione strutturale oltre che funzionale Angeli P et al. J Hepatol. 2019 The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

33 IS HRS-AKI JUST A FUNCTIONAL DISEASE?
Trawalé JM et al. RENAL HISTOLOGICAL FINDINGS in cirrhotic patients with renal impairment Acute tubular interstitial injury/glomerular injury despite absence of proteinuria or haematuria Belcher JM et al. NGAL as urinary biomarker of tubular damage/ATN in cirrhotic patients with renal impairment NGAL and other biomarkers indicative of structural damage are elevated in both patients with ATN and HRS Questa ipotesi è stata confermata da studi istopatologici eseguiti su reni di pazienti con HRS AKI.. Uno di questi ha dimostrato in questi pazienti la presenza di danno tubularee/o glomerulare in questi pazienti, in assenza di proteinuria, ematuria o altre alterazioni a livello urinario. Studi eseguiti su possibili markers urinari di ATN quali NGAL, hanno evidenziato come questo marcatore di necrosi tubulare risulti essere incrementato non soltanto in ATN ma anche in HRS, al contrario delle forme puramente prerenali. Pertanto, l’HRS può essere considerato come uno spectrum, un continuum di malattia renale. La domanda che ci si pone allora è: cosa scatena un danno STRUTTURALE a livello renale in questi pazienti? HRS = spectrum of kidney injury, which can be predominantly functional or associated with some degree of parenchymal damage. Wadei

34 New pathogenetic insights in HRS-AKI
Role of circulatory disfunction Role of systemic inflammation Damage associated molecular patterns (DAMPs) released by damaged hepatocytes Pathogen associated molecular patterns (PAMPs) released due to increased bacterial translocation Release of pro-inflammatory cytokines (TNFa, IL-6, IL-1b) È ormai noto come nei pazienti con cirrosi si ha uno stato di infiammazione sistemica mediato da numerose citochine pro-infammatorie, che aumenta con il progredire della malattia e correla con l’insorgenza degli scompensi e con l’outcome. Nei pazienti con ACLF, il numero di organ failures, che correla con il grado di infiammazione sistemica, è un forte predittore di non risposta dell’HRS AKI al trattamento. Risulta pertanto chiaro come nella patogenesi dell’HRS l’infiammazione abbia un ruolo fondamentale: nei pazienti con AKI-HRS si osserva infatti un aumento di mediatori proinfiammatori, derivanti rispettivamente dagli epatociti sottoposti a danno cronico ed anche alla traslocazione batterica e/o infezioni batteriche. Questi mediatori inducono attivazione di varie citochine e conseguente danno parenchimale renale. KIDNEY DAMAGE ACUTE LIVER FAILURE ACUTE-ON-CHRONIC LIVER FAILURE Angeli P et al. J Hepatol. 2019 Sole C et al. Liver Int 2019 Piano S et al. Clin Gastroenerol Hepatol 2018

35 Role of inflammation in HRS-AKI development
Ecco come l’interplay delle alterazioni emodinamiche e l’infiammazione sistemica concorrono a causare un Quadro di compromissione renale importante.

36 Treatment strategies Which other options?
Definition Diagnostic Criteria Prognosis Treatment strategies Which other options? TIPS (selected patients with relatively preserved liver function) Renal Replacement Therapy (RRT) Patients with unresponsive HRS-AKI who are candidates for LT Severe electrolyte and/or acid-base imbalance Oliguria with volume overload (diuretic resistance/intolerance) Consider individual severity of illness (futility?) Molecular adsorbents recirculating system (MARS) Fractionated plasma separation and adsorption (FPSA- Prometheus) RATIONALE: Removal of endogenous vasodilators, bacterial products and inflammatory cytokines responsible for HRS-AKI. Limited data available, inconclusive results. Quindi quali altre opzioni abbiamo? RRT: la dialisi può essere considerata come opzione terapeutica in ogni tipo di AKI. Nei nostri pazienti con HRS-AKI è indicata in caso di pazienti che non rispondono alla terapia con vasopressori, e le indicazioni sono pressochè le stesse che si applicano nelle altre patologie renali: Gravi squilibri elettrolitici Sovraccarico e oliguria Tuttavia è una terapia che non ha nessun ruolo se impiegata da sola, in quanto non porta ad un miglioramento di sopravvivenza e prolunga l’ospedalizzazione con tutti i rischi correlati. Pertanto è indicata come ponte prima del trapianto epatico. I sistemi dialitici mars e prometheus utilizzano albumina come adsorbente per rimuovere tossine leganti l’albumina nel sangue del paziente (bilirubina, ammoniaca, aarr, endotossine) responsabili per l’insorgenza i hrs. Angeli P et al. J Hepatol. 2019 The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

37 Treatment strategies Which other options? OLT
Definition Diagnostic Criteria Prognosis Treatment strategies Which other options? OLT Best option in patients with HRS regardless of response to drug therapy HRS before LT has relatively negative impact on survival (Boyer TD et al. Liver Transpl 2011) 5-year survival 60-70% versus 0% in HRS non OLT 70-80% SURVIVAL IN NON HRS NON OLT (Low G. et al. Gastroenterol Res Pract 2015) OLT: il trapianto di fegato è il trattamento definitivo dell’AKI-HRS, in quanto rimuove la disfunzione epatica e l’ipertensione portale, agendo quindi a monte della patogenesi. Pertanto i trattamenti farmacologici impiegati devono essere considerati un ponte per il trapianto. Tuttavia HRS sembra avere un impatto leggermente negativo sulla sopravvivenza dei pazienti trapiantati, con un recupero della funzione renale variabile, in quanto la sopravvivenza di questi pazienti è del 60-70% a 5 aa versus 70-80% dei restanti pazienti trapiantati senza una precedente HRS. Questo potrebbe essere dovuto ad un’ischemia renale transitoria che si verifica durante il trapianto, che provoca un ulteriore danno tubulare. Tuttavia, se consideriamo la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con HRS-AKI che è pari allo 0%, questa strategia terapeutica risulta comunque ottimale per il loro trattamento. The European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol (2018)

38 HRS-AKI Take home messages
New definition: focus on small creatinine changes (SCr > 0.3 mg/dL from baseline) Confirm diagnosis: Prerenal? Nephrotoxic? Parenchymal? ATN? Vasoconstrictors + Albumin NO RESPONSE? Correct vasocontrictor Adequate albumin dosage Elevated SCr ACLF (Other treatments?) Definitive treatment: OLT