«Rischio di esposizione a vecchi e nuovi farmaci antineoplastici»

Presentazione sul tema: "«Rischio di esposizione a vecchi e nuovi farmaci antineoplastici»"— Transcript della presentazione:

1 «Rischio di esposizione a vecchi e nuovi farmaci antineoplastici»
European Biosafety Summit Roma, 29 Ottobre 2019 «Rischio di esposizione a vecchi e nuovi farmaci antineoplastici» ESPOSIZIONE PROFESSIONALE AI FARMACI BIOTECNOLOGICI Francesca De Plato Farmacia P.O. «Mazzini» Teramo Referente Nazionale Area scientifico-culturale SIFO «rischio chimico e biologico»

2 DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
Centers for Disease Control and Prevention National Institute for Occupational Safety and Health “Hazardous Drugs” [ASHP (1990) revisione NIOSH] se una o più: Carcinogenicità Teratogenicità o altra tox dello sviluppo Tox sistema riproduttivo Tox d’organo a basse dosi Genotossicità Nuovi farmaci simili strutturalmente a farmaci appartenenti alle classi precedenti I Farmaci antiblastici sono da considerare nel titolo IX – SOSTANZE PERICOLOSE, Capo I – PROTEZIONE DA AGENTI CHIMICI (definizione di agenti chimici pericolosi Art. 222, Comma 1, lettera b) punti 1) e 2) D.Lgs. n. 81/2008 e s.m.i.) “Hazardous Drugs”: antiblastici, antivirali, ormoni, alcuni farmaci prodotti con tecniche di bioingegneria e miscellanea (vit.A, Vaccino BCG, bosentan, colchicina, clonazepam, dronedarone, paroxetina, risperidone, tetraciclina HCl, acido valproico,ac. Zoledronico, mifepristone.....) Caratteristiche fisiche (solido/liquido, idrosolubilità/liposolubilità..) Condizioni di manipolazione (es. no triturazione cpr….) ….MSDS: Material Safety Data Sheet

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4 FARMACI BIOTECNOLOGICI E RISCHIO
Con l’avvento e la rapida espansione degli agenti biotecnologici, impiegati in patologie tumorali e no (reumatologiche, neurologiche, gastroenterologiche, dermatologiche etc.), l’attenzione del mondo scientifico si è spostata sullo studio della loro tossicità occupazionale, oltre che della loro azione farmacologica Lo stesso NIOSH (National Institute for Occupational Safety and Health) ha inizialmente incluso alcuni farmaci biotecnologici nell’elenco, periodicamente aggiornato, dei farmaci considerati pericolosi per gli operatori esposti Trattandosi di proteine, la batteria di saggi standard di genotossicità e cancerogenicità (2 anni su ratti, primati non umani) non è applicabile a causa della antigenicità, che causa inevitabilmente l’interruzione del test (condotti anche a lungo termine), o assenza di legame (la gran parte dei mAbs è specie-specifica) Inoltre, le autorità regolatorie non ne richiedono l’esecuzione ai fini della immissione in commercio (ICH S6 (R1) Addendum 2011), anche se ciò non significa che non venga richiesta la valutazione della potenziale attività cancerogena. Questo è il motivo per cui il NIOSH non ha più incluso, a partire dal 2012, i mAbs nella lista dei farmaci pericolosi, fatta eccezione naturalmente per i mAbs coniugati con agenti citotossici o radio-isotopi

5 proposed additions

6 RATIONALE FOR PROPOSING TO PLACE ON THE LIST
Reproductive toxicity and teratogenicity or other developmental toxicity: ovarian failure in patients in clinical trials, embryo-fetal toxicity in rabbits

7 RATIONALE FOR PROPOSING TO PLACE ON THE LIST
Organ toxicity at low doses: neurotoxicity at low doses in patients in clinical studies

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9 RATIONALE FOR PROPOSING TO PLACE ON THE LIST
Organ toxicity at low doses and teratogenicity or other developmental toxicity: cardiac and pulmonary toxicity in patients; malformations and neonatal death in patients

10 EFFETTI TOSSICI DEI MABS OSSERVATI NEI PAZIENTI TRATTATI A DOSI SISTEMICHE CON RICADUTE POTENZIALI SUGLI OPERATORI Formazione di anticorpi neutralizzanti, che può non avere rilevanza clinica nel caso degli operatori esposti ma che può determinare fenomeni allergici, anafilassi o malattia da siero Perdita di risposta clinica, nel caso in cui dovesse successivamente essere necessario un trattamento terapeutico Cross-reazione con proteine endogene aventi funzione biologica importante Potenziamento dell’attività immunitaria fino alla sindrome da rilascio di citochine (cytokine storm – osservata con alemtuzumab e rituximab) e, in casi perfino più gravi, alla sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). L’esposizione prolungata a basse dosi sembra addirittura essere più immunogenica rispetto alla singola dose elevata e gli operatori mostrano una reattività in genere maggiore rispetto ai pazienti spesso immunocompromessi. Se non altro, l’immunogenicità degli anticorpi umanizzati non è di tipo classico e non induce memoria

11 - attivazione immunitaria ripetuta - infiammazione
Rischio di aumento dell’incidenza di neoplasie o di progressione neoplastica attraverso un meccanismo secondario, non genotossico ma epigenetico, dovuto alla loro azione farmacologica: - promozione della crescita/differenzazione/proliferazione cellulare - attivazione immunitaria ripetuta - infiammazione - immunosoppressione, che può attivare virus oncogeni latenti - HPV, EBV etc. (le cellule T, le cellule NK, le cellule dendritiche e i macrofagi giocano un ruolo importante nella immunosorveglianza tumorale) Diversi agenti biologici ad azione immunosoppressiva sono associati ad un rischio aumentato di linfoma ed altre neoplasie (per esempio: anti-TNF-alfa mAbs quali infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab – black box warning esteso a tutta la categoria; abatacept; ciclosporina A; micofenolato; metotressato; tacrolimus; il Rituximab determina la completa deplezione dei linfociti B circolanti nell’arco di due settimane, mentre l’Alemtuzumab (recentemente approvato per la cura della sclerosi multipla SMRR), che lega la proteina di membrana linfocitaria CD52, ampiamente distribuita, innesca la citotossicità mediata dal sistema del complemento e provoca una prolungata e severa linfopenia)

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13 FARMACI ANTI TNFalfa e BARRIERA PLACENTARE
mAbs e teratogenesi la potenziale teratogenicità dei mAbs potrebbe derivare dallo loro stessa natura e dal loro meccanismo d’azione: le molecole appartenenti alla sottoclasse anticorpale IgG2 sono in grado di attraversare la placenta esponendo il feto ad alte concentrazioni di farmaco diversi anticorpi interferiscono con le vie di trasduzione del segnale mediate dal VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), dal EGFR (Epidermal Growth Factor) e dal HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), coinvolti nello sviluppo fetale (organogenesi, proliferazione e sviluppo cellulare) FARMACI ANTI TNFalfa e BARRIERA PLACENTARE Mabs (infliximab, adalimumab, golimumab) maggiore passaggio transplacentare Proteine di fusione (etanercept) minore passaggio transplacentare Agenti senza porzione Fc delle Ig (certolizumab) minimo passaggio transplacentare Per quanto concerne la tossicità riproduttiva, sono stati condotti studi a lungo termine su animali solo per alcuni anticorpi monoclonali (bevacizumab, rituximab, trastuzumab)

14 RITUXIMAB Rituximab targets CD20 specifically expressed on the surface of B-cells mAb chimerico murino/umano, generato utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione L’anticorpo è stato ingegnerizzato combinando le regioni variabili della catena pesante e leggera (murine) con la regione costante IgG1 (umana) Meccanismo d’azione Legame selettivo all’antigene di superficie (transmembrana) CD20 dei linfociti B provocando la morte cellulare attraverso: CDC attività citotossica complemento-mediata ADCC attività citotossica anticorpo dipendente cellulo- mediata Apoptosi

15 MATURAZIONE DEL LINFOCITA B ED ESPRESSIONE DEL CD20
Il CD20 si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi, sia sulle cellule normali che neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B e sulle plasmacellule normali

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17 In an article recently published in The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, Kaplan and colleagues present a case series of patients who developed recurrent infections after treatment with rituximab. Post-treatment immune evaluation revealed that these patients had low immunoglobulin levels and impaired antibody production. Furthermore, B-cells production did not recover in 45% of these patients. The remaining patients regained normal or just-below-normal B-cell numbers, but with a significant delay. The average B-cell recovery time was 23 months versus the previously reported 6 to 9 months. These recovered B-cells were mostly naïve (immature) while switched memory (mature) B-cells were low, which is in agreement with previous reports. Anche altri studi hanno evidenziato che la ricomparsa dei linfociti B dopo trattamento con Rituximab avviene in tempi più lunghi di quelli segnalati

18 OEL: ≤1,6 µg/m³ (preferire sistemi chiusi)
FARMACO SDS (volontaria)/RCP LETTERATURA CANCEROGENO MUTAGENO TERATOGENO / TOX RIPRODUTTIVA BEVACIZUMAB (Avastin) IOEL : 0,05 mg/m³ teratogeno e embriotossico - SI CETUXIMAB (Erbitux) teratogeno, ↑ aborto DENOSUMAB (Xgeva) INFLIXIMAB (Remicade) teratogeno IPILIMUMAB (Yervoy) OEL: ≤1,6 µg/m³ (preferire sistemi chiusi) ↑ aborto, ↑ mortalità infantile NIVOLUMAB (Opdivo) OEL: 2 µg/m³ TWA 10 µg/m³ 15 min STEL OBINUTUZUMAB (Gazyvaro) IOEL : 0,01 mg/m³ OFATUMUMAB (Arzerra) PANITUMUMAB (Vectibix) OEL: 20 µg/m³ µg/m³ ↑ aborto SI (scimmia) PEMBROLIZUMAB (Keytruda) PERTUZUMAB (Perjeta) IOEL : ≥ 100 µg/m³ RAMUCIRUMAB (Cyramza) OEL: 110 µg/m³ TWA (12 h) OEL: 165 µg/m³ TWA (8 h) - (però VEGF!!) RITUXIMAB (Mabthera) TRASTUZUMAB (Herceptin) IOEL : 0,1 mg/m³ teratogeno, ipoplasia polmonare fatale nel feto BORTEZOMIB (Velcade) OEL: 0,00076 mg/m³

19 VALUTAZIONE DEL RISCHIO OCCUPAZIONALE
profilo di tossicità del mAb capacità del mAb di essere internalizzato (ossia assorbito dall’organismo esposto) L’esposizione può avvenire tramite: inalazione contatto ingestione iniezione può essere favorita da operazioni di manipolazione quali la generazione di aerosol durante le operazioni di ricostituzione dei farmaci liofilizzati o diluizioni, il contatto con superfici o fiale contaminate!!! L’assorbimento degli anticorpi monoclonali per via orale o attraverso la cute integra è ostacolato dalla loro stessa natura proteica: nel primo caso per la denaturazione enzimatica a cui sono sottoposti nel tratto gastro-intestinale e, nel secondo, per l’elevato peso molecolare che ne impedisce il passaggio transcutaneo La deposizione polmonare delle particelle inalate (sotto forma di aerosol) dipende dalla loro dimensione, e nel caso degli anticorpi monoclonali non è stato sperimentalmente definito L’esposizione per via endovenosa o sottocutanea, a cui consegue una biodisponibilità significativa, può avvenire solo nel caso di iniezioni accidentali durante la manipolazione Gli anticorpi umanizzati hanno, in aggiunta, una emivita lunga (giorni o settimane)

20 CONSIDERAZIONI Dall’esperienza con gli agenti citotossici tradizionali, si può affermare che il rischio per gli operatori derivi principalmente dalla inalazione dell’aerosol formatosi durante la preparazione o somministrazione dei mAbs. Bisogna tener conto anche delle modalità di preparazione e di impiego (per esempio: fiale multiprelievo, complessità dell’allestimento, aumentato rischio di errore di terapia, etc.). I mAbs, farmaci a bersaglio molecolare, si legano ai loro target cellulari determinando una cascata intracellulare fino al nucleo non sempre pienamente conosciuta. La revisione della letteratura scientifica evidenzia una generale carenza e discordanza di dati in merito al rischio occupazionale e la maggior parte delle informazioni disponibili sono relative alla tossicità dell’impiego terapeutico, la cui estrapolazione può essere insidiosa, lasciando il campo alle più disparate interpretazioni sugli effetti dovuti a basse dosi cumulative nel lungo periodo. I nuovi farmaci biologici agiscono a livello molecolare e la loro interazione con target cellulari e le conseguenze risultanti a livello nucleare non sono chiaramente comprese.

21 Se è difficile definire il rischio derivante dall’esposizione agli agenti biologici, quello derivante dalla esposizione combinata agli agenti biologici e chimici pone ulteriori difficoltà valutative In linea di massima, i mAbs non sono considerati, come classe, carcinogeni, mutageni o teratogeni, dal momento che non interagiscono direttamente con il DNA. Non si può aspettare diversi anni prima che vengano osservati possibili effetti a lungo termine dei mAbs e che vengano prodotte evidenze a supporto di strategie di manipolazione sicura Diretta conseguenza della scarsità di evidenze, è la mancanza di consenso sulle modalità di manipolazione rispetto alla potenziale pericolosità dei mAbs. I dati riportati nella SDS sono relativi alla manipolazione su scala industriale del principio attivo e non possono essere, quindi, trasferiti direttamente nel setting clinico. Inoltre, gli stessi standard industriali sono spesso contraddittori e non aggiornati

22 È molto improbabile che tutti i mAbs richiedano lo stesso livello di sicurezza, dato il loro differente uso, formulazione, attività biologica e profilo di tossicità; dovrebbero essere valutati individualmente piuttosto che come classe omogenea. Ad ogni modo, poiché non esistono, al momento, evidenze sufficienti che confermino o smentiscano il loro rischio potenziale, è prudente, pur nell’incertezza classificatoria dettata dall’assenza di evidenze in merito alle proprietà cancerogene o mutagene, prevedere l’adozione delle più rigorose pratiche di manipolazione sicura dell’intera categoria (che comunque mostra una certa omologia chimica), soprattutto quando impiegati nell’ambito di regimi di trattamento oncologico. Del resto la normativa sociale (D.Lgs 81/2008 e succ. mod. e integr.) impone l’adozione del principio di precauzione da parte del datore di lavoro, in assenza di dati scientifici certi che consentano una valutazione completa del rischio, dal momento che il rischio chimico dei lavoratori è da considerare sempre al di sopra del rischio irrilevante per la salute

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24 Procedure di sanificazione e decontaminazione

25 intera sezione dedicata
SANIFICAZIONE complesso di procedimenti e operazioni sequenziali atti a rendere sano l’ambiente mediante attività di pulizia e disinfezione PULIZIA INATTIVAZIONE o DEATTIVAZIONE rende il composto inerte (degradazione chimica o fisica) DECONTAMINAZIONE semplice rimozione meccanica dei residui mediante salviette/tamponi DETERSIONE rimozione dei contaminanti organici e inorganici con acqua, detergente, surfactante, solvente o altri prodotti chimici DISINFEZIONE inibizione o distruzione dei microrganismi USP «800» intera sezione dedicata tutte le aree dove vengono manipolati «hazardous drugs» (ASHP 1990) devono essere regolarmente sanificate dopo ciascuna sessione di lavoro e in occasione di spandimenti accidentali il personale che esegue le attività di sanificazione deve essere formato al fine di proteggere se stesso e l’ambiente dalla contaminazione e deve indossare appropriati DPI devono essere disponibili procedure scritte dettagliate

26 INATTIVAZIONE CHIMICA
Degradazione del farmaco in prodotti non tossici (no intermedi tossici!!!) Natura e struttura chimica dei farmaci citotossici estremamente diversificata …… non esiste un agente inattivante universale che riesca a neutralizzare tutti quelli attualmente impiegati in terapia. deve essere: appropriato per il tipo di farmaco appropriato per il tipo di materiale delle superfici non essere tossico esso stesso! Sono stati studiati diversi agenti ossidanti (KMnO4, H2O2 30%, NaClO 5,25%, reagente di Fenton 30%) - Castegnaro et al. “Chemical degradation of wastes of antineoplastic agents….” Int Arch Occup Environ Health, 1997; 70(6): - Hansel et al. “Chemical degradation of wastes of antineoplastic agents: cyclophosphamide, ifosfamide and melphalan” Intern Archives of Occupational Environmental Health 1997, 69, efficaci ma corrosivi per le superfici e tossici per gli operatori!

27 Table 2 presents the main literature findings on the subject
Table 2 presents the main literature findings on the subject. However, despite the publication of these articles, it remains difficult to reach an informed decision and identify the most effective agent among those on the list since the methodology used, quantification technique, time of action, hazardous drugs evaluated, and efficacy criteria used vary enormously from one study to another. It remains difficult to interpret and generalize the data presented in each of the studies because of the widely varying methodologies used. (Touzin et al.“Pilot Study Comparing the Efficacy of Two Cleaning Techniques in Reducing Environmental Contamination with Cyclophosphamide” Ann. Occup. Hyg., Vol. 54, No. 3, pp. 351–359, 2010)

28 NaClO efficace su 10 dei 17 p.a. più tox Corrosione (Na2S2O3)
IARC tossicità farmaco degradazione chimica incenerimento + Bleomicina sodio ipoclorito 10% 24h 1000 °C Carboplatino grandi volumi di acqua 48h ++ i Carmustina sodio bicarbonato 8,4% 24/48h Cisplatino 800 °C +++ Ciclofosfamide KOH 0,2 M in metanolo 1h; sodio ipoclorito 5% 24h 900 °C Citarabina acido cloridrico 24h Cladribina informazioni non disponibili Dacarbazina acido solforico 10% 24h 500 °C Dactinomicina sodio fosfato 5% ; NaOH 20% 24h v Daunorubicina sodio ipoclorito 10% (1% cloro disponibile) 24h 700 °C Docetaxel Doxorubicina Epirubicina Etoposide Fludarabina nessun agente chimico raccomandato nessuna specifica temperatura Fluorouracile Gemcitabina H2SO4 0,5 M e potassio permanganato 0,1 M 2h Idarubicina Ifosfamide NaOH 2 N in dimetilformammide 24h Irinotecan Melphalan sodio tiosolfato 5% in NaOH 24h Metotressato Mitomicina acido cloridrico 2-5% o NaOH 12h Mitoxantrone sodio ipoclorito 40% (4% cloro disponibile) 24h Mostarde NaOH+IMS+acqua 48h Oxaliplatino Paclitaxel ------ >1000 °C Pentostatina sodio ipoclorito 5% Raltitrexed Tiotepa grandi volumi di acqua bollente Topotecan >800 °C Vinblastina +++ MOOP Vincristina sodio ipoclorito 5% 24h Vindesina Vinorelbina sodio ipoclorito 5% 2h i: irritanti v: vescicanti +: cancerogeni possibili ++: cancerogeni probabili +++: cancerogeni certi NaClO efficace su 10 dei 17 p.a. più tox Corrosione (Na2S2O3) No nella stessa soluzione - su ciclofosfamide riduce l’efficacia da 86,6% a 3,3% (Gohma 2015) Tempo di inattivazione? Un deattivante multicomponente sarebbe teoricamente più efficace rispetto ad un singolo agente Fonte: «The Cytotoxics Handbook» Fourth Edition 2002

29 DECONTAMINAZIONE E DETERSIONE
Rimozione meccanica dei residui di farmaco mediante materiale monouso (wipes, pads, towels) - compatibile con la superficie da trattare - Dissoluzione con detergenti chimici e rimozione meccanica dalle superfici Queruau et al tra le formulazioni testate: tensioattivi non ionici (tween 40, span 80) e 10-2M SDS (sodio dodecil solfato – tensioattivo anionico) in IPA (alcool isopropilico) 20% quest’ultima la più efficace sulla maggior parte dei p.a. idrofilici la presenza di IPA assicura l’efficacia anche sui meno idrofilici (acciaio e vetro risultati sovrapponibili) Efficacy per compound and effectiveness performance of hypochlorite, IPA and SDS 10-2M on glass surface

30 IMPORTANZA PRESENZA SURFACTANTE NELLA SOLUZIONE IMPIEGATA
Anastasi et al M SDS in IPA 20% vs solo IPA 30% testati su 10 p.a. buoni risultati IMPORTANZA PRESENZA SURFACTANTE NELLA SOLUZIONE IMPIEGATA N.B.: 10-1M SDS più efficace ma residuo (film sulla superficie di acciaio) concentrazione ottimale 10-2M Efficacy of cleaning solutions on 10 antineoplastic agents in BSC1 and BSC2 during the study with P value results of Fisher–Student test in brackets

31 La parte centrale costituisce l’area maggiormente inquinata
Procedere dalla zona a minor contaminazione verso la zona a maggior contaminazione Gli agenti impiegati non devono essere nebulizzati (interruzione del flusso d’aria che fa da barriera e danno ai filtri HEPA) ma applicati mediante salviette Smaltire il materiale monouso impiegato nei rifiuti speciali (incenerimento) Lé 2013 L’efficacia della decontaminazione dipende non solo dalla formulazione impiegata ma anche dalle modalità di pulizia, dalla quantità di soluzione detergente impiegata (ml/cm2) e dal tempo di contatto Hon CY Esamina tre variabili che influenzano l’efficacia della pulizia: il tipo di agente, le modalità di applicazione (se direttamente sulla superficie o indirettamente mediante l’uso di salviette che vengono imbevute con l’agente) e l’uso di alcool isopropilico dopo la pulizia DISINFEZIONE L’operazione di disinfezione, finalizzata alla distruzione dei microrganismi, deve essere effettuata nelle aree compounding dove vengono allestiti preparati sterili ALCOOL ISOPROPILICO STERILE 70%  residue-free disinfecting agent (USP «797» 30’’ – contaminanti organici) (+UV light) <50% attività batteriostatica >90% calo drastico attività battericida + attività disidratante che causa fenomeni coagulativi sulla membrana batterica che paradossalmente protegge il microrganismo (effetto barriera) N.B.: inoltre contribuisce a detergere i composti idrofobi se non già impiegato nella fase di detersione

32 PROCEDURE SCRITTE E DETTAGLIATE
CONCLUSIONE PROCEDURE SCRITTE E DETTAGLIATE La frequenza della DDPD deve essere stabilita nelle procedure Considerate le attuali incertezze della inattivazione efficace certa, diventa fondamentale la fase di decontaminazione I prodotti da impiegare devono essere specificati e devono essere: efficaci non tossici compatibili con l’acciaio o comunque il materiale di cui è composta la superficie da trattare (manuale d’uso della cappa fornito dal produttore) Le modalità di impiego devono essere dettagliate (volume, tempo, metodo…) Il protocollo di pulizia deve essere validato e standardizzato

33 è un vero peccato non prevenire il danno quando si conosce il rischio
Gran Sasso d’Italia 2912 m s.l.m. è un vero peccato non prevenire il danno quando si conosce il rischio non c’è sicurezza senza prevenzione