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e-mail: Giulia.Chiesa@unimi.it Dipartimento di Scienze Farmacologiche
TOSSICOLOGIA Dott.ssa Giulia Chiesa Dipartimento di Scienze Farmacologiche via Balzaretti 9
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Testo di consultazione:
Casarett & Doull’s TOXICOLOGY
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TOSSICOLOGIA : COS’E’ Studio delle reazioni avverse da sostanze estranee all’organismo Storicamente, indagini sui veleni (Socrate, Mitridate, Cleopatra, Toffana) In anni recenti, indagini tossicologiche su sostanze “ambientali” (DDT, diossina, benzopirene)
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TOSSICOLOGIA : COS’E’ Studio della tossicità da sostanze endogene (bilirubina, metaboliti anomali di sostanze endogene) Tossicologia come disciplina che esamina le reazioni dell’organismo a fronte dei più vari insulti, caratterizza queste reazioni, le quantifica e ne individua possibili sistemi di prevenzione
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Tossicologia meccanicistica
AREE DELLA TOSSICOLOGIA Tossicologia meccanicistica Identifica i meccanismi con cui gli xenobiotici (o anche sostanze endogene) esercitano la loro lesività - Induzione del cancro (DNA) -Tossicità da organofosfati (blocco delle colinesterasi) -Radicali liberi, ecc.
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AREE DELLA TOSSICOLOGIA
Tossicologia descrittiva - fornisce informazioni sui fenomeni tossici, sui modelli appropriati di valutazione della tossicità (animali, cellule, altro) esamina le caratteristiche di risposta (morfologica, biochimica)
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Tossicologia regolatoria
AREE DELLA TOSSICOLOGIA Tossicologia regolatoria Prende decisioni, sulla base dei dati sperimentali o clinici disponibili sull’accettabilità o meno di una sostanza farmaceutica, alimentare od altro per la somministrazione nell’uomo (FDA, EMEA, ecc.)
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AREE DELLA TOSSICOLOGIA
Tossicologia forense Aspetti medico-legali della tossicologia: analisi di campioni biologici, autopsie, ecc. Altre: Tossicologia clinica - Specialisti medici addestrati nel trattamento di pazienti intossicati T. ambientale/ecotossicologia - valuta l’impatto di sostanze diverse sull’ambiente
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COLLOCAZIONE DELLA TOSSICOLOGIA DEI PRODOTTI BIOTECNOLOGICI
Tossicologia descrittiva - effetti tossici ben documentabili Tossicologia meccanicistica - effetti legati all’azione della molecola, contaminanti (DNA batterico), o a effetti caratteristici di tipo immunitario od altro (reazione da citochine) tipiche di queste classi di prodotti
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GLI ELEMENTI QUANTITATIVI
LA TOSSICITA’ GLI ELEMENTI QUANTITATIVI Tossicità descritta per singola dose (acuta) Per dosi ripetute (subacuta 2-4 mesi, cronica 6 mesi, > 1 anno) Può raggiungere l’intera vita dell’animale (es. cancerogenesi)
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GLI ELEMENTI QUANTITATIVI
LA TOSSICITA’ GLI ELEMENTI QUANTITATIVI Dose singola - tossicità acuta Dose letale 50 = DL50 Indicativo, variabile, globalmente poco dimostrativo DL50 mg/kg, alcool , nicotina 1, diossina 0.001, tossina botulinica DL50 non più valutata ma si seguono linee di armonizzazione
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locali si verifica un danno locale nel punto di contatto
GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE locali si verifica un danno locale nel punto di contatto sistemici si esplicano, dopo assorbimento e distribuzione, su un organo o su un numero limitato di organi
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reversibili scompaiono al cessare dell’esposizione al tossico
GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE reversibili scompaiono al cessare dell’esposizione al tossico irreversibili permangono o aumentano dopo che l’esposizione e’ terminata
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immediati (es. avvelenamento da cianuro)
GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE immediati (es. avvelenamento da cianuro) ritardati (es. cancerogenesi in seguito ad effetti mutageni)
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Si possono manifestare attraverso modificazioni: morfologiche
GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE Si possono manifestare attraverso modificazioni: morfologiche funzionali biochimiche
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proteine (prot. strutturali, enzimi, carrier, recettori)
BERSAGLI MOLECOLARI proteine (prot. strutturali, enzimi, carrier, recettori) coenzimi lipidi acidi nucleici
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GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE Reazioni tossiche propriamente dette possono manifestarsi in chiunque, con una gravità essenzialmente dipendente dalla quantità a cui l’organismo è esposto
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Xenobiotici possono anche provocare reazioni:
GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE Xenobiotici possono anche provocare reazioni: allergiche (richiedono una precedente esposizione al tossico – non presentano un andamento dose-risposta)
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Xenobiotici possono anche provocare reazioni:
GLI EFFETTI TOSSICI LA CLASSIFICAZIONE Xenobiotici possono anche provocare reazioni: idiosincrasiche (anormale reattivita’, su base genetica ad uno xenobiotico) Es. carenza di pseudocolinoesterasi serica, metaemoglobinemia, deficit di G6PD
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sensibilita’ d’organo biotrasformazione altro
TOSSICITA’ SI ESPLICA IN BASE A: distribuzione sensibilita’ d’organo biotrasformazione altro
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