FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

Presentazione sul tema: "FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE"— Transcript della presentazione:

1 FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
Corso di Farmacologia 2005 FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE ANTAGONISTI DELLA RENINA INIBITORI DELL’ENZIMA DI CONVERSIONE (ACE-Inibitori) ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT-1 (Sartani) DIURETICI ANTI-ALDOSTERONICI

2 FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
Angiotensin Converting Enzyme -ACE ACE-inibitori Inibitori della renina Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II renina Beta-bloccanti AT1-antagonisti (Sartani) recettore AT1 Spironolattone Canrenone aldosterone vasocostrizione

3 Sviluppo degli inibitori della renina
Enalkiren Remikiren J.Clin.Pharmacol. 1994, 34: 873

4 INIBITORI DELLA RENINA
Gli inibitori della renina sono molecole “modellate” sull’angiotensinogeno umano che bloccano l’azione della renina sul substrato legandosi in maniera competitiva al sito attivo della renina al quale rimangono legati senza subire alcun attacco enzimatico (falsi substrati). Enalkiren Ramikiren Aliskiren Zankiren

5 TEPROTIDE – BRADYCHININ POTENTIATING FACTOR (Ferreira)
The 1998 National Medal of Technology, Scientific American, March 1999

6 Angiotenin II receptor antagonists. Lancet 355, 637, 2000

7 Legame del Captopril all’ACE
Zn++ Zn++ O OH N SH O Angiotensin I C Captopril

8 ACE-I carbossilici ACE Esterasi plasmatiche Zn++ Enalapril O HO N H
Enalaprilat

9 ACE-I fosforilici ACE Zn++ O P N HO

10 Principali caratteristiche farmacocinetiche degli ACE inhibitori
Captopril Enalapril Lisinopril Ramipril Quinapril Fosinopril Binding site -SH -COOH -POOH Prodrug No Yes Protein Binding % 25 50 10 56 97 96 Elimination GF/TS GF R R/H Dose 50-150 5-40 5-20 10-40 tmax (h) 3-4 6-7 1.5-3 1.5-2 3 tslow (h) - 30-50 30 110 12 Peak effect (h) 1-4 1-2 0.5-2 Duration 3-12 12-30 18-30 24 24 24 Frequency b.(t.)d. o.(b.)d. o.d.

11 Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001 Heart Brain Adrenal gland
Kidney Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001

12 Angiotensinogen NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser- Renin Angiotensin I Bradykinin NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH Converting enzyme (ACE) (Chimase) Angiotensin II NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Inactive Fragments Aminopeptidase Angiotensin III NH2-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

13 ACE-I  ANG II  BLOOD PRESSURE Kidney Heart Vascular wall Brain
Adrenal gland ALDOSTERONE INOTROPIC, CHRONOTROPIC ACTIONS SYMPATHETIC TONE VASODILATATION Na+ excretion  BLOOD PRESSURE

14 Effetti a lungo termine
Sistema renina-angiotensina (RAS) Ditribuzione dell‘ACE nell‘organismo: 10 % R A S 90 % circolante (plasma) locale (tessuto) Effetti immediati cardiovascolari/ omeostasi renale Effetti a lungo termine „adattamento“ locale dell‘organo Attivazione rene-indipendente mod. sec Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)

15 Effetti farmacodinamici degli ACE-I
Effetti ormonali Diminuzione Aumento Angiotensina II plasmatica Angiotensina I Aldosterone plasmatico Renina Kallicreina urinaria Kinine urinarie Effetti emodinamici Diminuzione Aumento Resistenze periferiche Gettata cardiaca Pressione arteriosa Flusso ematico regionale Flusso ematico renale

16 ACE-Inibitori ed ipertensione
sistema adrenergico ACE-I aldosterone dilatazione arteriole bradichinina prostaglandine vasorilascianti resistenze vascolari sistemiche  pressione arteriosa

17 L’effetto ipotensivo degli ACE-I è potenziato
in condizioni di elevata renina

18 L’effetto ipotensivo degli ACE-I e potenziato dall’associazione con diuretici tiazidici
Captopril o Idroclorotiazide da soli Captopril o Idroclorotiazide da soli Terapia combinata Terapia combinata

19 Change in left ventricular mass (LVM) with antihypertensive treatment
Hydrochlorothiazide Enalapril Modified from Dahlof, Hansson J Hypertens 1992, 10:

20 Ang II-induced signal varies from seconds (e. g
Ang II-induced signal varies from seconds (e.g. activation of phospholipase C (PLC), generation of inositol phosphate and Ca2+ release) to minutes (e.g. mitogen-activated protein (MAP) kinase activation) to hours (e.g. activation of Janus kinase (JAK) and signal transducers and activators of transcription (STAT) pathway).  

21

22 ANGIOTENSIN II Altered Peripheral Resistance Altered Renal Function
Cardiovascular Structure 1. Direct Vasoconstriction 2. Enhancement of peripheral noradrenergic neurotransmission 3. Increased sympathetic discharge 4. Release of catecholamines from adrenal medulla 1. Direct increase of Na reasbsorption in prox tubule 2. Release of aldosterone from adrenal cortex 3. Altered hemodynamics: vasoconstriction Increased NA control on kidney 1. Non-hemodinamically mediated effects: A. Expression of proto-oncogenes B. Release of Growth Factors C. Synthesis of extracellular matrix 2. Hemodinamically mediated effects: A. Increased afterload B. Increased preload Rapid Pressor Response Slow Pressor Response Vascular and cardiac hypertrophy and remodeling

23 L’angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi di
rimodellamento patologico

24 Myocardial remodeling Myocardial dysfunction
Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure Hemodynamic overload Secondary biologic response Myocardial remodeling Myocardial dysfunction Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling

25

26 Compensatory hypertrophy Dilated cardiomyopathy
Initially, cardiac hypertrophy represents a beneficial adaptative process, allowing the myocardial wall stress to be kept constant despite increased afterload caused by long-standing hypertension. With time, however, the hypertrophic response becomes deleterious and cardiomyopathy progressively develops, as reflected by aa reduced myocardial contractility ….. Left ventricular hypertrophy has evolved as a powerful predictor of sudden death. Normal Compensatory hypertrophy Dilated cardiomyopathy

27 ACE-I  ANG II RIMODELLAMENTO VASCOLARE RIMODELLAMENTO CARDIACO

28 ACE-I SURVIVAL Placebo PROBABILITY OF DEATH Enalapril CONSENSUS MONTHS
0.8 0.7 Placebo 0.6 PROBABILITY OF DEATH p< 0.001 0.5 0.4 p< 0.002 0.3 Enalapril 0.2 0.1 CONSENSUS N Engl J Med 1987;316:1429 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 MONTHS

29 ACE-I SURVIVAL % MORTALITY Placebo Enalapril 50 40 30 20 10 48 6 12 18
CHF - NYHA II-III - EF < 35 50 40 30 20 10 p = Placebo n=1284 % MORTALITY Enalapril n=1285 48 6 12 18 24 30 36 42 SOLVD (Treatment) N Engl J M 1991;325:293 Months

30 Prostaglandina E2

31 Evoluzione della velocità di filtrazione glomerulare e della
proteinuria in pazienti ipertesi non diabetici dopo instaurazione di terapia con ACE-Inibitori

32 Principali indicazioni degli ACE-Inibitori
Ipertensione Scompenso cardiaco Post-infarto Nefropatia diabetica e ipertensiva (microalbuminuria)

33 Effetti indesiderabili degli ACE-I
Ipotensione Iperkaliemia Edema angioneurotico Tosse secca e stizzosa Insufficienza renale

34 ACE-I CONTRAINDICATIONS
Renal artery stenosis Renal insufficiency Hyperkalemia Arterial hypotension Intolerance (due to side effects)

35 ANTAGONISTS OF AT-1 receptors Angiotensin I ANGIOTENSIN II
MECHANISM OF ACTION RENIN Angiotensinogen Angiotensin I ANGIOTENSIN II ACE Other paths AT1 RECEPTOR BLOCKERS RECEPTORS AT1 AT2 Vasoconstriction Proliferative Action Physio-pathological role ?

36 Antagonisti dei Recettori AT-1 dell’Angiotensina II SARTANI
Antagonisti competitivi e selettivi dei recettori AT-1 Losartan Valsartan Irbesartan Eprosartan Candesartan cilexetil Olmesartan medoxomil

37 DIFFERENZE FRA ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT1
Unger T. Am. J. Cardiol. 84, 95, 1999

38 DIFFERENZE FRA ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT1
Unger T. Am. J. Cardiol. 84, 95, 1999

39

40 Trial ELITE II Lancet 355, 1582, 2000

41 EFFECT OF IRBESARTAN ON THE DEVELOPMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES
Parving et al., NEJM 345:

42 INCIDENZA DI TOSSE Studio clinico in pazienti ipertesi con storia di tosse da ACE-inibitori Am. J. Hypert. 13, 214, 2000

43 Diuretici risparmiatori di potassio
Cellula Principale LUME INTERSTIZIO Na+ Na+ Na+ ATP K+ Amiloride Triamterene Aldosterone Spironolattone Canrenone Canrenoato di K NEFRONE DISTALE Recettore H+ H+ HCO3- HCO3- ATP Cl- H2CO3 H+ ATP A.C. K+ CO2+H2O Cellula intercalare A

44 INIBITORI DELL’ALDOSTERONE
Spironolattone antagonista competitivo dei recettori dell’aldosterone nel miocardio, parete vasale e rene Ritenzione di NA+ Ritenzione di H2O Escrezione di K+ Escrezione di Mg2+ Deposizione di collagene Fibrosi - miocardio - vasi Edema Aritmie

45 PRODUZIONE DI ALDOSTERONE da parte delle cellule endoteliali e muscolari lisce dell’arteria coronarica intramiocardica Angiotensin II Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001

46 Kaplan–Meier Analysis of the Probability of Survival among Patients in the Placebo Group and Patients in the Spironolactone Group. 1.00 0.95 0.90 Spironolactone 0.85 0.80 0.75 Placebo 0.70 P<0.001 Probability of survival 0.65 0.60 0.55 0.50 0.45 Months The risk of death was 30 percent lower among patients in the spironolactone group than among patients in the placebo group (P<0.001).