Quale fattore conviene trattare: glicemia, pressione, lipidi?

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1 Quale fattore conviene trattare: glicemia, pressione, lipidi?
Napoli 2 Quale fattore conviene trattare: glicemia, pressione, lipidi? Un mistero ancora irrisolto

2 disclosure Negli ultimi due anni patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro / consulenza con i seguenti produttori di farmaci: Eli Lilly Novo Abbott Bayer Novartis Roche Merk Medtronic Non possiede azioni e non è in alcun modo shareholder di alcun produttore di farmaci

3 End points microvascolari
80 End points microvascolari Infarto miocardico 60 Incidenza aggistata, 1000 persone / anno (%) 40 20 5 6 7 8 9 10 11 Concentrazione media di HbA1c (%) UKPDS BMJ 2000 3

4 Diabete e rischio imminente (CV)
Glicemia Dislipidemia Ipertensione altri

5 Asia Pacific cohort. Diabetes Care 2004 (27);12:2836
soggetti FU 1.2 mil/anno 1661 ictus IHD Usual fasting glucose and risk of cardiovascular end points. The hazard ratios for total (fatal and nonfatal) stroke and IHD and cardiovascular death events adjusted for age, sex, and cohort are plotted on a log scale against usual fasting glucose for each of the four groups defined by baseline fasting glucose (5, 5–5.9, 6–6.9, 7 mmol/l). The x-axis coordinate for each group is the mean follow-up usual fasting glucose (not the mean baseline fasting glucose [see RESEARCH DESIGN AND METHODS]). For studies without follow-up measurements, weighted average x-axis values were calculated from other cohorts. The 95% CIs for the y-axis coordinate (hazard ratios) are calculated as floating variances, with the glucose group 5–5.9 mmol/l as the reference. The solid squares are larger where there are more events because their size is proportional to the inverse variance, and the vertical lines represent

6 Survival as a function of HbA1c in people with T2DM: a retrospective cohort study
Currie CJ et al, Lancet vol 375, Feb 6, 2012:481-9 Soggetti con metformina e sulfanuree Soggetti con insulina Hazard ratio aggiustato per mortalità da tutte le cause in rapporto all HbA1c, in soggetti con EO e insulina. Barre verticali=IC 95%; Barre orizzontali= HbA1c

7 Relation Between Blood Glucose and Coronary Mortality over 33 years in the Whitehall study

8 CV of fasting Blood Glucose
Survival probability 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 ys < 11.2 >18.5 il FR può essere un innocente compagno di viaggio In questo studio (Muggeo et Al; Diabetologia,1995) i soggetti con Coefficiente di Variazione della glicemia al mattino >18.5, hanno presentato una probabilità di sopravvivenza estremamente ridotta rispetto a coloro che avevano un coefficiente di variazione minore. Questo studio dimostra che la instabilità dei valori glicemici a digiuno è un fattore di rischio grave. La instabilità può in parte anche dipendere dal fatto che, durante la notte, il soggetto potrebbe andare incontro ad ipoglicemie misconosciute che inducono la secrezione di ormoni controinsulari ed il successivo “rimbalzo” dei valori glicemici .

9 Metanalysis: glycosilated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus
STUDI OSSERVAZIONALI. Selvin E et Al. Ann Int Med 2004:141:421-31 RR per IMA per Ictus 1% change HbA1c 13% RR 17% RR

10 Studi osservazionali Glicemia Studi di intervento

11 UKPDS: legacy effect of earlier glucose control
After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: Microvascular disease RRR: 25% 24% P: Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: All-cause mortality RRR: 6% 13% P: RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank 3867 individui seguiti per 10 anni non hanno risolto il problema! T intensiva: 2729 soggetti T convenzionale: 1138 soggetti

12 UKPDS: legacy effect of earlier metformin treatment
After median 8.8 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: Microvascular disease RRR: 29% 16% P: Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: All-cause mortality RRR: 36% 27% P: RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

13 Volkswagen Passat 1974

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15 Duration of DM at entry, years 10 8 11.5
ACCORD ADVANCE VADT No. of participants 10,251 11,140 1791 Participant age,years 62 66 60 Participants – male, % 58 97 Duration of DM at entry, years 10 8 11.5 A1C at Baseline, % 8.1 7.2 9.4 Participants with prior CV event, % 35 32 40 Duration of follow-up, years 3.4 5.0 6 Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)

16 ACCORD ADVANCE VADT No. of participants 10,251 11,140 1791 Insulin Rx: % 77 vs. 55 41 vs. 24 90 vs 74 Metformin 95 vs 87 74 vs. 67 SU 87 vs 74 94 vs 62 TZD 92 vs 58 17 vs 11 72 vs 62 statin 88 vs 88 46 vs 48 ASA 76 vs 76 57 vs 55

17 Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5* 2.7 vs. 1.5* 21.1 vs. 9.7*
Outcomes, intensive vs. standard ACCORD ADVANCE VADT    A1C, % 6.4 vs. 7.5* 6.4 vs. 7.0* 6.9 vs. 8.4*    Death from any cause, % 5.0 vs. 4.0* 8.9 vs. 9.6 NA    Death from CV event, % 2.6 vs. 1.8* 4.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.7    Nonfatal MI, % 3.6 vs. 4.6* 2.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.3    Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5* 2.7 vs. 1.5* 21.1 vs. 9.7*    Weight gain, kg 3.5 vs. 0.4* 0.0 vs. -1.0* i Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)

18 34533 soggetti, 18315 t. intensiva; 16281 t standard
Mortalità per tutte le cause Mortalità CV

19 Tutti gli IMA IMA non fatali

20 Metanalysis: intensive glucose control in T2DM
Turnbull FM et Al Diabetologia (2009)52: 27049 soggetti studiati con 2370 eventi cardiovascolari maggiori

21 Metanalysis: intensive glucose control in T2DM
Turnbull FM et Al Diabetologia (2009)52:

22 Mortalità non ridotta:
Mortalità da tutte le cause non ridotta , HR 1.04 (NS) Morte cardiovascolare non ridotta, HR= 1.1 (NS) Aumento ipoglicemie (HR 2.48) IMA non mortale ridotto , HR=.85

23 Il fatto che siano stati necessari studi con > soggetti / anno per dimostrare il beneficio cardiovascolare ottenibile con il controllo della glicemia è indice di quanto sia modesta la riduzione del rischio assoluto che si è ottenuta

24 Altri meccanismi Variabilità glicemica Flussi di glucosio Epigenetica Capacità riparativa OSAS Caratteristiche extraglicemiche dei farmaci usati …………………….. Le nuove classi di farmaci sembrano avere capacità di protezione cv Può essere difficile dimostrare un effetto benefico della terapia euglicemizzante / antidiabetica per più ragioni: il danno vascolare può essere già progredito ed irreversibile la terapia può ridurre il livello del FR e contemporaneamente aumentare il rischio con altri meccanismi (clofibrato) ……………………………………………………

25 Obiezioni alle metanalisi dei megatrials
Popolazioni diverse per durata della malattia rischio cv di base differenze etniche e di bilanciamento dei sessi Differenze di interventi uso di un solo farmaco iperintensivi differente durata dell’ intervento altre terapie (dislipidemia, ipertensione, cardiopatia ischemica)

26 EFFETTI DELLA TERAPIA INTENSIVA SU QUALITA’ E QUANTITA’ DI VITA
UKPDS outcome model: aggiusta i QUALY di .27 (+99 gg) 1 Huang et Al: gg di aspettativa di vita in soggetti neodiagnosticati di aa2 Kahn et Al: +2.3 QUALY riducendo HbA1c<7% per 30 aa3 Assumendo piena reversibilità della variabile sugli eventi! 1(Diabetologia 2004, 47: ) 2(Ann Int Med 2008, 149:11-19) 3(Diabetes Care, 2008, 31: )

27 Studi epidemiologici: miglioramenti modesti della aspettativa di vita
Glicemia e rischio CV Studi epidemiologici: miglioramenti modesti della aspettativa di vita trials clinici (4): nessun aumento aspettativa o qualità di vita* Nessun beneficio dimostrato per chi ha malattia CV conclamata 65% dei diabetici hanno >60 aa, 38% >70. 80% degli ultrasessantacinquenni soffrono di tre o più malattie croniche indipendentemente dal diabete. Le attuali valutazioni suggeriscono che l’ aumento della sopravvivenza con la terapia antidiabetica intensificata nei > 65enni si può misurare in giorni *(Diabetes Care, 1999, 22: )

28 The Effect of Excess Weight Gain with Intensive Diabetes Treatment on CVD Risk Factors and Atherosclerosis in Type 1 Diabetes: Results from the DCCT/EDIC Study Jonathan Q. Purnell; John E. Hokanson; Patricia A. Cleary; David M Nathan;  John M Lachin ; Bernard Zinman; John D. Brunzell Published online before print December 4, 2012,doi: /​CIRCULATIONAHA Conclusions—Excess weight gain in DCCT is associated with sustained increases in central obesity, insulin resistance, dyslipidemia and blood pressure, as well as more extensive atherosclerosis during EDIC.

29 Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and
blood pressure: a meta-analysis Lancet 2007; 370: 1829–39 61 PROSPETTICI OSSERVAZIONALI adults without previous disease and with baseline measurements of total cholesterol and blood pressure. During nearly 12 million person years at risk between the ages of 40 and 89 years,there were more than vascular deaths IHD mortality ( deaths) versus usual total cholesterol

30 UKPDS, follow-up a 10 aa in soggetti neodiagnosticati:
Rapporti epidemiologici ed interventistici tra Colesterolo, Pressione arteriosa, HbA1c e malattia CV Variabile IMA fatale+ nonfatale +morte improvvisa Ictus (tutti) Malattia CV Colesterolo (1mmol/l) Dati Epidemiologici (%) -30 -10 Studi intervento (%) -23 -17 NNT per 5 aa 59.2 177.7 44.4 Pressione arteriosa (10/5 mmHg) -25 -36 -22 -41 61.8 73.7 33.6 Glicemia (HbA1c 0.9%; 10 mmol) -12 -15 -9.7 -4.0 140.3 767.7 118.5 UKPDS, follow-up a 10 aa in soggetti neodiagnosticati: riduzione assoluta del rischio di IMA ed Ictus= 3.4% con NNT=29.4 They note that, because women have a lower risk of cardiovascular disease than men at any given age, the number of women needed to treat (NNT) to prevent a coronary event would be double the number of men, or 140 women per year for primary prevention J. S. Yudkin & B. Richter & E. A. M. Gale. Intensified glucose lowering in type 2 diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia (2010) 53:2079–2085

31 Considerazioni di «politica medica»

32 Cu' tanta galle a canta', nun fa' maje juorno.