G O L D lobal Initiative for Chronic bstructive ung isease

G O L D lobal Initiative for Chronic bstructive ung isease
PROGETTO MONDIALE BPCO G lobal Initiative for Chronic bstructive ung isease O L D GARD Participant Linee-Guida Italiane Modena 1-4/3/2009 2

PROGETTO MONDIALE BPCO Struttura
GOLD Executive Committee Sonia Buist, MD – Chair Roberto Rodriguez-Roisin, MD – Co-Chair Dissemination/Implementation Task Group Christine Jenkins, MD - Chair Science Committee Klaus Rabe, MD, PhD - Chair GOLD National Leaders - GNL

PROGETTO MONDIALE BPCO Gruppi di lavoro per l’adattamento italiano
Chairman: L. Corbetta 1. Definizione Definizione ed aspetti sistemici R. Antonelli Incalzi Classificazione di gravità P. Palange, T. Benedetti, R. Maselli 2. Epidemiologia Epidemiologia e costi della BPCO R. De Marco, R. Pistelli 3. Fattori di rischio C. Mapp, M. Luisetti, M. Sofia, 4. Anatomia patologica, patogenesi e fisiopatologia Anatomia patologica e patogenesi M. Saetta, S. Baraldo 5. Diagnosi e monitoraggio Screening ed inquadramento diagnostico I.Cerveri, P. Maestrelli, A. Rossi Imaging e caratterizzazione fenotipica M. Pistolesi, M. Zompatori, 6. Riduzione dei fattori di rischio Azioni contro il fumo di sigaretta ed altre azioni preventive E. Sabato, S. Nutini, R. Polosa 7. Trattamento della BPCO stabile Trattamento farmacologico della BPCO stabile L.M. Fabbri, M. Cazzola, V. Bellia, A. Papi Trattamento farmacologico degli aspetti sistemici e delle comorbilità L. M. Fabbri, R. Dal Negro Trattamento non farmacologico della BPCO stabile E. Clini, O. Resta Educazione del paziente e somministrazione dei farmaci M. Franchi, F. Braido , M.Del Donno Markers ed outcomes di malattia e delle riacutizzazioni P. Boschetto, G. Di Maria 8. Gestione delle riacutizzazioni Diagnosi e gestione clinica delle riacutizzazioni A. Spanevello, S. Calabro Trattamento intensivo respiratorio A. Corrado, S. Nava 9. Linee Guida nelle cure primarie Adattamento delle Linee Guida alla medicina generale L. Corbetta, G. Bettoncelli, G. Carnesalli, P. Spriano, M.Calzolai, F.Chiumeo, Manfredi, R. Testi, N. Seminara 10. Implementazione delle linee Guida L. Corbetta

PROGETTO MONDIALE BPCO Obiettivi
Sensibilizzare gli operatori sanitari, le istituzioni e la popolazione generale sulla BPCO Migliorare la diagnosi, il trattamento e la prevenzione Stimolare la ricerca

PROGETTO MONDIALE BPCO Livelli di evidenza
CATEGORIA FONTE A Studi randomizzati controllati, elevato numero di studi B scarso numero di studi C Studi non randomizzati e studi osservazionali D Opinione di un gruppo di esperti

Sommario Definizione e classificazione Epidemiologia e costi
Fattori di rischio Patogenesi, anatomia patologica e fisiopatologia Diagnosi e Trattamento

Definizione La BroncoPneumopatia Cronica Ostruttiva ( BPCO ) è una malattia respiratoria cronica prevenibile e trattabile associata a significativi effetti e comorbidità extrapolmonari che possono contribuire alla sua gravità Le alterazioni broncopolmonari sono costituite da una ostruzione al flusso persistente ed evolutiva legata a rimodellamento delle vie aeree periferiche ed enfisema L’ostruzione, il rimodellamento delle vie aeree periferiche e l’enfisema sono dovuti ad una abnorme risposta infiammatoria delle vie aeree, del parenchima polmonare e sistemica all’inalazione di fumo di sigaretta o di altri inquinanti come polveri, gas, vapori irritanti e infezioni ricorrenti 8

Comorbidità della BPCO: altamente prevalenti e clinicamente importanti
La BPCO si associa frequentemente con altre malattie croniche, definite comorbidità Le comorbidità possono essere classificate come: 1) con-causali (malattie che condividono fattori di rischio, es. fumo ed età, con la BPCO) 2) complicanti (effetti sistemici della BPCO) 3) concomitanti (malattie croniche coesistenti senza relazione causale nota con la BPCO) Tuttavia, la distinzione tra categorie non sempre è agevole. Obesità. Scomporre la dispnea. Nella buona pratica clinica prendere in considerazione le comorbidità ed in particolare scompenso cardiaco (20% dei pazienti con BPCO ha uno scompenso, ipertensione e sindrome metabolica. Riacutizzazioni: polmonite, TEP, scompenso cardiaco, acidosi metabolica, anemia Da Fabbri. L, Ferrari R. Breathe 2006; 3:41 mod. 9

BPCO e comorbidità: un tentativo di classificazione
Con-Causale Complicante Concomitante Patologia aterosclerotica: coronarica, cerebrale, periferica Depressione Glaucoma Insufficienza renale Deficit cognitivo OSA Neoplasia polmonare Osteoporosi Diabete mellito Scompenso cardiaco Sarcopenia Obesità Aneurisma aortico Aritmie Anemia Embolia polmonare Patologia peptica 10

Principali complicanze o malattie concomitanti acute o croniche
Cardiovascolari Cardiopatia ischemica Arteriopatia periferica Aritmie Aneurisma aortico Scompenso cardiaco Respiratorie Tumore polmonare Insufficienza respiratoria Polmonite Ipertensione polmonare Embolia polmonare Sleep apnea ostruttiva Neurologiche Ischemia cerebrale Deficit cognitivo Depressione Muscoloscheletriche Osteoporosi Cifosi dorsale Sarcopenia Endocrino-metaboliche Diabete mellito Obesità Distiroidismo Miscellanea Anemia Glaucoma Insufficienza renale Patologia peptica 11

Comorbidità: prospettive future
Nel programmare la gestione del paziente è indispensabile tener conto di possibili condizioni morbose concomitanti, molto comuni nei pazienti di età >65 anni. Per questi ultimi appare opportuna uno screening delle principali comorbilità. Non è noto se l’applicazione contemporanea di linee guida rivolte a differenti patologie interferisca con il raggiungimento degli obiettivi terapeutici di ciascuna condizione. In futuro la formulazione e l’implementazione di specifiche linee guida dovrà avvalersi di un contributo multidisciplinare comprendente in particolare il medico di medicina generale. 12

Screening della comorbidità: alcuni esempi
Patologia Identificazione CHF Rx torace, BNP Osteoporosi DEXA, morfometria colonna dorsale Depressione Geriatric Depression Scale Deficit cognitivo MMSE, Clock Drawing test Glaucoma Tonometria oculare Insufficienza renale MDRD (stima indiretta GFR)

“At Risk” for COPD Vengono definiti “a rischio” i pazienti con tosse ed espettorazione cronica, ma con spirometria normale. Questi pazienti non necessariamente progrediscono allo Stadio I: BPCO lieve. La presenza di tosse ed espettorato è comunque patologica e deve indurre alla ricerca di una causa sottostante. 14

Classificazione spirometrica(*) di gravità della BPCO
STADIO CARATTERISTICHE I LIEVE VEMS/CVF < 0.7; VEMS ≥ 80% del teorico II MODERATA VEMS/CVF< 0.7; 50% ≤ VEMS < 80% III GRAVE VEMS/CVF < 0.7; 30% ≤ VEMS < 50% IV MOLTO GRAVE VEMS/CVF < 0.7; VEMS < 30% del teorico oVEMS < 50% del teorico in presenza di insufficienza respiratoria (PaO2 < 60 mmHg) Modificato solo il titolo (*) Basata sulla spirometria post-broncodilatatore 15

Classificazione di gravità basata sulla DISPNEA (*)
Stadio Sintomi I Lieve Dispnea durante il cammino a passo svelto in leggera salita (MRC2) II Moderato Dispnea che costringe il paziente a fermarsi, durante il cammino sul piano, dopo 100 mt (o pochi minuti) (MRC 3-4) III Grave Dispnea che non consente al paziente di uscire di casa, vestirsi e svestirsi (MRC 5), e/o segni clinici di scompenso cardiaco destro (*) Basata sul grado di dispnea e di intolleranza allo sforzo derivate dal questionario del Medical Research Council; questa classificazione integra quella basata sul VEMS; è utile in quanto il grado di dispnea spesso correla poco con la riduzione del VEMS 16

Ulteriori (*) fattori determinanti la prognosi nella BPCO
Frequenza e gravità delle riacutizzazioni Grado di intolleranza allo sforzo Malnutrizione (BMI < 21 Kg/m2) Insufficienza respiratoria (PaO2 < 60 Torr) Ipercapnia (PaCO2 > 45 Torr) Cuore polmonare Numero e gravità delle Co-morbidità (*) oltre alla riduzione del VEMS e all’aumento della dispnea 17

Prevalenza nel mondo Colpisce tutte le popolazioni ma è maggiore nei Paesi industrializzati rispetto a quelli in via di sviluppo. È in continuo aumento nei Paesi industrializzati. Interessa entrambi i sessi ed è in aumento soprattutto nel sesso femminile. Aumenta con l’età.

Prevalenza Il 4-6% degli adulti europei soffre di BPCO clinicamente rilevante. La “pooled” prevalenza di BPCO, sulla base dei valori spirometrici è del 8.9%. La prevalenza dei sintomi aumenta con l’età ed interessa più del 50% di maschi fumatori di età superiore ai 60 anni.

Prevalenza La BPCO è un problema non trascurabile fin dall’età giovanile. Studi epidemiologici hanno evidenziato che, nei soggetti tra 20 e 44 anni, il 10% presenta tosse ed espettorato senza segni di ostruzione bronchiale ed il 3.6% sintomi di ostruzione bronchiale (Stadi I - III). de Marco at al Thorax 2004; 59:

Studio di prevalenza della BPCO in America Latina
La prevalenza di un rapporto VEMS/CVF post broncodilatatore < 0.70 aumenta bruscamente all’aumentare dell’età in 5 città dell’America Latina. Menezes AM et al. Lancet 2005

Prevalenza in Italia È in aumento rispetto ai dati degli anni ’80.
È sottodiagnosticata rispetto alle diagnosi formulate attraverso questionari standardizzati negli studi epidemiologici. Viegi et al; Int J Tuberc Lung Dis 1999

Bronchite cronica ostruttiva, con riacutizzazione ICD9cm 491.21
Ricoveri in Regime Ordinario (FONTE SDO – MINISTERO DELLA SALUTE) % sul totale dei ricoveri % % % % * Dati che, pur sottostimati a causa dei limiti di codifica, evidenziano un trend in netto aumento dei ricoveri

Morbidità La morbidità è prevista in notevole aumento nel mondo con uno spostamento dal 12 ° al 6° posto. In termini di ricoveri ospedalieri in Italia i casi di BPCO risultano al 7° posto (fonte ISTAT 2003).

DALY (Disability-Adjusted Life Year)
Nel 1990 la BPCO era la 12° causa di DALYs persi al mondo, responsabile per il 2.1% del totale. Secondo le previsioni, nel 2020, la BPCO occuperà il 5° posto, preceduta soltanto da cardiopatia ischemica, depressione grave, incidenti stradali e vasculopatie cerebrali. Questo sostanziale aumento nell’impatto globale della BPCO proiettato nei prossimi 20 anni riflette, in gran parte, l’aumentato uso di tabacco in molti Paesi e le variazioni nell’età delle popolazioni nei Paesi in via di sviluppo.

Mortalità La BPCO è la 4a causa di morte negli Stati Uniti (dopo cardiopatie, neoplasie e malattie cerebrovascolari) e la 5a nel mondo. Nel 2000 l’OMS ha stimato che ci siano state 2.8 milioni di morti per BPCO.

Mortalità in Italia Le malattie dell’ apparato respiratorio rappresentano la 3a causa di morte in Italia (dopo malattie cardiovascolari e neoplasie). La BPCO è causa di circa il 50% delle morti per malattie dell’apparato respiratorio. La mortalità interessa le fasce di età più avanzate. La mortalità da BPCO è 2-3 volte maggiore nei maschi rispetto alle femmine, ma è in aumento anche tra le femmine.

Variazione percentuale della mortalità aggiustata per l’età in U.S.A.
Proporzione della frequenza del 1965 0.5 1.5 1.0 2.0 2.5 3.0 -59% -64% -35% +163% -7% Coronaro- patie Infarto Altre Malattie CV BPCO Tutte le altre cause

Impatto economico e sociale della BPCO
Tra il 1985 ed il 1995 il numero di visite mediche per BPCO negli USA è aumentato da 9 a 16 milioni. Nel 1995 i ricoveri per BPCO negli USA sono stati con una spesa sanitaria di circa 5 miliardi di dollari. Nel 2002, negli USA, i costi diretti sono stati di 18 miliardi di $ ed i costi indiretti di 14.1 miliardi di $.

Impatto economico e sociale della BPCO
La dimensione globale della BPCO crescerà enormemente oltre ogni logica previsione quando si manifesteranno le conseguenze dell’abitudine al fumo di tabacco nei Paesi in via di sviluppo. I costi sono elevati ed aumenteranno proporzionalmente all’invecchiamento della popolazione, all’incremento della prevalenza della BPCO ed al costo degli interventi medici e di salute pubblica già esistenti.

BPCO: trend del costo di malattia in Italia nel periodo 2002-2007
Bill. € 6.0 4.0 2.0 Dal Negro R.W et al. Monaldi Arch Chest Dis, 2002; 57:1, 1-7 Dal Negro R.W. et al., Respir. Med., 2008; 102:

Fattori di rischio Messaggi principali
I fattori di rischio per la BPCO comprendono i fattori individuali e l’esposizione ad agenti ambientali. La malattia di solito deriva dall’interazione fra questi due diversi tipi di fattori. Il fattore individuale che è meglio documentato è il deficit ereditario severo di alfa-1 antitripsina. Altre condizioni genetiche potenzialmente candidate nella patogenesi della BPCO sono state identificate (tra queste, il deficit intermedio di alfa-1 antitripsina). I principali fattori ambientali sono rappresentati dal fumo di sigaretta, attivo e passivo, da polveri e sostanze chimiche (vapori, irritanti, fumi) in ambiente professionale, dall’inquinamento degli ambienti interni ed esterni.

Fattori di rischio AMBIENTALI INDIVIDUALI
Fumo di sigaretta Deficienza alfa1-antitripsina Fumo attivo Altri fattori genetici Fumo passivo Stress ossidativo Fumo materno Età Inquinamento outdoor, indoor Comorbidità Esposizione professionale Sesso Femminile ? (polveri organiche/inorganiche) Basso peso alla nascita,accrescimento polm. Stato socioeconomico/povertà Nutrizione Infezioni

Fattori di rischio recentemente valutati
Funzione respiratoria nei primi 2 mesi di vita ridotta (sviluppo polmonare intrauterino) Fattori di rischio nei BPCO non fumatori Russamento ( per la bronchite cronica ) Consumo alimentare di carne affumicata

Fumo di sigaretta Il fumo di sigaretta è la principale causa della BPCO In Italia 12.2 milioni di persone fumano (28.6% dei maschi e 20.3% delle femmine) Negli USA 47 milioni di persone fumano L’OMS stima nel mondo oltre 1 miliardo di fumatori, con un aumento fino ad oltre 1.6 miliardi nel Nei Paesi a basso-medio tenore di vita la percentuale di fumatori sta crescendo in modo allarmante

Gli italiani secondo l’abitudine al fumo (stima1 su dati indagine Doxa-ISS 2007)
TOTALE MASCHI FEMMINE FUMATORI 11,8 milioni 6,8 milioni 5,0 milioni 23,5% ,9% ,3% EX FUMATORI 8,8 milioni 5,4 milioni 3,4 milioni 17,5% ,6% ,8% NON FUMATORI 29,8 milioni 12,0 milioni 17,8 milioni 59,0% ,4% ,9% 1La stima è effettuata sulla base dei dati della popolazione residente al 1 gennaio Istat

Prevalenza dei fumatori secondo le indagini DOXA
Condotte tra il 1957 ed il 2008. Fumatori nell’ultimo anno

Decessi per malattie legate al fumo: EUROPA
1,2 milioni di decessi/anno attribuibili al fumo di tabacco Il 20% di tutte le cause di morte sono attribuibili al fumo di sigaretta: 35% tumori 56% malattie cardiovascolari e respiratorie 9% altre cause 1/4 delle morti per malattie cardiovascolari sono imputabili al fumo di sigaretta Decessi per malattie legate al fumo: ITALIA decessi/anno attribuibili al fumo di tabacco Il 34,4% di tutte le cause di morte attribuibili al fumo di sigaretta colpisce soggetti di anni Henningfield JE, et al. CA Cancer J Clin. 2005; Redaz. E&P 2002; Peto R., Lopez AD., Boreham J., Thun M., Mortality From Smoking In Developed Countries , revised 09−JUN−2006.

Periodo 2000-2005 (2005 post legge Sirchia)
Nel riduzione degli eventi coronarici acuti 35-64 aa riduzione dell’11.2% 65-74 aa riduzione del 7.9 % Riduzione statisticamente significativa di eventi coronarici acuti dopo l’entrata in vigore della legge 3/2003. Il decremento era in correlazione con la riduzione del fumo passivo nei locali pubblici.

Studio Ministero-Regioni
Aree: Piemonte, Friuli VG, Lazio, Campania Popolazione: 16 milioni di abitanti Periodo di osservazione dopo l’introduzione del bando: 2 mesi Riduzione dei ricoveri per IMA osservata nel 2005 rispetto al 2004 nelle persone di età anni: 13%

Fumo di sigaretta Circa il 30% dei fumatori (> 10 pack-years)* oltre i 40 anni presenta una limitazione al flusso aereo. Circa il 40-50% dei fumatori sviluppa BPCO. * Pack/years: n. di sigarette giornaliere x anni di fumo/20 Fletcher C, Peto R. BMJ 1977; 1: 1645 Jyrki-Tapani K, et al.COPD 2005; 2:331 Lokke A, et al. Thorax 2006; 61:935 Shahab L, et al. Thorax 2006; 61:1043 Pelkonen M, et al. Chest 2006; 130:1129 Rennard SI, et al. Lancet 2006; 367:1216

Esposizioni professionali
Il 15-19% delle BPCO che insorgono nei fumatori può essere riconducibile ad esposizioni professionali, questa percentuale sale al 30% nei soggetti non fumatori che sviluppano BPCO.

Fumo passivo Anche l`esposizione al fumo passivo può contribuire all`insorgenza di sintomi respiratori e della malattia, aumentando il carico globale di particelle e gas inalati. de Marco at al Thorax 2004; 59:

Inquinamento outdoor Ogni incremento di 10 µg/m3 di particelle fini è associato a circa il 4% di aumento del rischio di mortalità per qualsiasi causa, il 6% per cause cardiopolmonari, l’8% per cancro al polmone Pope CA 3 rd, Burnett RT, Thum MJ, Calle EE, et all. Lung cancer, cardiopulmonary mortality, and tong –term exposure to fine particulate air pollution. JAMA 2002;287:

Inquinamento indoor Nei Paesi a basso livello di sviluppo economico, l’utilizzo di combustibili biologici in ambienti con scarsa ventilazione è un fattore causale di BPCO Warwick H, et al. ITDG Publishing, 2004: 103; Ezzati M. Lancet 2005; 336: 104; Oroczo-Levi M, et al. Eur Respir J 2006; 27: 542

Basso livello di stato socioeconomico
E’ dimostrata una relazione significativa tra basso livello di istruzione ed aumento della mortalità per BPCO, indipendentemente dall’abitudine al fumo Prescott E, Godtfredsen N, VestboJ, Osler M. Social position and mortality from respiratory diseases in males and females. Eur Respir j 2003;21:821-6

Probabilità di contrarre la malattia nei 10 anni successivi all’età del soggetto, in funzione dei fattori di rischio (ISS, 2004)

AGENTI NOCIVI (fumo di sigaretta, inquinanti, agenti professionali)
Patogenesi AGENTI NOCIVI (fumo di sigaretta, inquinanti, agenti professionali) Fattori genetici Infezioni respiratorie Altri fattori BPCO 51

Patogenesi Particelle e gas nocivi Fattori legati all’ospite
Infiammazione polmonare Anti-ossidanti Anti-proteasi Stress ossidativo Proteasi Meccanismi di riparazione BPCO 52

Patogenesi INFIAMMAZIONE RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO Piccole vie aeree
Rimodellamento della parete e presenza di essudato nel lume Aumento delle resistenze Parenchima polmonare Distruzione dei setti alveolari e degli attacchi alveolari Riduzione del ritorno elastico RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO 53

Patogenesi ASMA BPCO Allergeni Fumo di sigaretta
Infiammazione bronchiale Linfociti T CD4+ Eosinofili Infiammazione bronchiale Linfociti T CD8+ Macrofagi, neutrofili RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO ESPIRATORIO REVERSIBILE IRREVERSIBILE 54

Cause di riduzione del flusso aereo nella BPCO
Irreversibili fibrosi della parete bronchiolare riduzione del ritorno elastico distruzione del supporto alveolare

Cause di riduzione del flusso aereo nella BPCO
Reversibili accumulo di cellule infiammatorie, muco ed essudato nei bronchioli contrazione della muscolatura liscia bronchiolare iperinsufflazione dinamica durante l’esercizio fisico

Le 4 fasi del trattamento della BPCO
Valutazione e monitoraggio Riduzione dei fattori di rischio Trattamento della BPCO stabile: educazionale farmacologico non farmacologico Trattamento delle riacutizzazioni e della insufficienza respiratoria

Valutazione e monitoraggio Diagnosi
La diagnosi di BPCO si basa sull’anamnesi di presenza di fattori di rischio e sulla documentazione di una persistente riduzione del flusso aereo, in presenza o meno di sintomi, dopo aver escluso altre cause di bronco-ostruzione cronica. 59

Valutazione e monitoraggio Spirometria
La spirometria rappresenta il test strumentale meglio standardizzato, più riproducibile ed oggettivo esso rappresenta il gold standard per la diagnosi e l’inquadramento della BPCO. Gli operatori sanitari che trattano pazienti con BPCO dovrebbero avere la possibilità di eseguire una spirometria senza difficoltà. 60

Valutazione e monitoraggio Spirometria - Indicazioni
I soggetti con: presenza di fattori di rischio (congeniti e acquisiti) e/o dispnea cronica e/o progressiva intolleranza all’esercizio e/o con tosse cronica ed espettorato dovrebbero essere sottoposti a spirometria per valutare la presenza di riduzione del flusso aereo. 61

Valutazione e monitoraggio Spirometria
Si raccomanda un maggior impiego della spirometria nella popolazione generale come valutazione dell’individuo a rischio, promuovendone l’esecuzione a tutti i livelli di intervento sanitario (Medicina Generale, ecc.) purchè vengano rispettati e verificati i criteri di esecuzione ed interpretazione del test. 62

Questionario GOLD per l’identificazione precoce dei pazienti con BPCO Potrebbe trattarsi di BPCO?
Sai cos’è la BPCO? È la Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva, una patologia bronco-polmonare molto frequente, anche se molti pazienti ne sono affetti senza saperlo. Rispondi alle domande e scopri se sei affetto da BPCO. 1. Hai tosse e catarro frequentemente? SI NO 2. Fai fatica a respirare rispetto ai tuoi coetanei? SI NO 3. Hai limitato l’attività fisica per questo? SI NO 4. Hai più di 40 anni? SI NO 5. Sei un fumatore o lo sei stato? SI NO Se hai risposto sì a tre o più domande potresti essere affetto da BPCO, chiedi al tuo medico se ritiene necessario che tu faccia una spirometria. Una diagnosi precoce di BPCO è fondamentale nel prevenire un aggravamento di questa malattia.

Valutazione e monitoraggio Spirometria – misura della riduzione del flusso aereo
La presenza di ostruzione delle vie aeree non reversibile viene definita dalla presenza di un VEMS/CVF < 0.7 misurato 30 minuti dopo 400 mcg di salbutamolo somministrato per via inalatoria* (Criterio GOLD 2008 – Linee Guida ERS/ATS 2004 e Canadian Society) Poiche’ questo cut-off fisso non considera l’andamento fisiologico correlato all’eta’ determinando una sottostima della riduzione del flusso aereo nei soggetti giovani e una sovrastima nei soggetti dopo i 50 anni, la Task Force ATS/ERS per la standardizzazione della spirometria raccomanda di basare la diagnosi sul Limite Inferiore della norma (LLN) (< 5° percentile del valore teorico)* * ATS/ERS Task Force. Standardisation of spirometry. Eur Respir J Aug;26(2): 64

I teorici piu’ frequentemente in uso in Europa ed in Italia sono ormai datati e pongono alcune problematiche sia nella definizione che nella valutazione della gravita’ della riduzione del flusso aereo.* E’ necessario produrre nuovi teorici aggiornati (nuovi strumenti, tecniche di misura, caratteristiche antropometriche, stato di nutrizione, condizioni ambientali dei soggetti “normali” della popolazione europea) ** * Tale necessita’ e’ stata ribadita nella ATS/ERS Task Force. Standardisation of spirometry. Eur Respir J Aug;26(2): ** E’ in corso un progetto italiano (ITAPRED) per la definizione di nuove equazioni italiane di normalita’ 65

In presenza di ostruzione come qui definita, la gravità della ostruzione viene valutata sulla base del valore percentuale del VEMS post-broncodilatatore rispetto valore teorico. 66

Spirometria: normale e BPCO
Litri VEMS CVF VEMS/CVF Normale 4.150 5.200 80% BPCO 2.350 3.900 60% 1 2 3 BPCO di grado II, moderato 4 CVF NORMALE 5 CVF 1 2 3 4 5 6 secondi

Valutazione e monitoraggio Spirometria – Postbroncodilatatore
Il test di reversibilità della ostruzione delle vie aeree viene considerato positivo in presenza di un aumento del VEMS>12% e >200 mL del basale 30 minuti dopo 400 mcg di salbutamolo spray Il test non ha valore diagnostico differenziale fra asma e BPCO, può tuttavia dare indicazioni utili sulla risposta alla terapia ATS/ERS Task Force. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J Nov;26: 68

Valutazione e monitoraggio Misura dei volumi polmonari e del transfer del CO
Misura dei Volumi polmonari: Capacità Vitale Inspiratoria, Capacità Inspiratoria, Volume Residuo, Capacità Polmonare Totale (CPT). La CPT e’ necessaria per la valutazione differenziale tra pattern ostruttivo atipico e restrittivo (vedi diapositiva successiva). Puo’ essere ottenuta con metodo pletismografico o con il metodo della diluizione dell’elio in circuito chiuso (le 2 misure non sono sovrapponibili a causa della diversa tecnica impiegata, la prima misura tutta l’aria contenuta nei polmoni, la seconda solo quella contenuta nelle sezioni comunicabili con le vie aeree) Test del transfer del CO : per valutare il danno parenchimale e l’alterata distribuzione della ventilazione alveolare. Una riduzione del CO> 50% del teorico indica presenza di enfisema 69

Pattern ostruttivo tipico(ridottoFEV1/FVC)
Pattern ostruttivo atipico (normale FEV1/FVC) Pattern restrittivo (normale FEV1/FVC, ridottaTLC) 70

Valutazione e monitoraggio Ulteriori indagini
Pulsossimetria (SaO2) : per misurare la desaturazione arteriosa a riposo, sotto sforzo e nel sonno, e per selezionare i pazienti in cui è indicata l’emogasanalisi arteriosa. Emogasanalisi arteriosa: per diagnosticare l’insufficienza respiratoria e/o l’ipercapnia quando HbSaO2 < a 95-96% Test da sforzo al cicloergometro per valutare la tolleranza all’esercizio fisico e la disabilità in previsione di una riabilitazione respiratoria Test di valutazione della forza dei muscoli respiratori: Pressione respiratorie massimali, Pressione transdiaframmatica etc. Polisonnografia (in pazienti con sintomi suggestivi di apnee notturne, ipossiemia o insufficienza cardiaca dx non motivati dalla gravità della BPCO). 71

Test del cammino (6 minuti): distanza percorsa camminando alla massima velocità per 6 minuti “Body Mass Index” (BMI): peso (Kg) diviso Altezza al quadrato (m2) Grado di dispnea cronica (Scala del Medical Research Council) 1: dispnea per esercizio intenso 2: dispnea camminando a passo svelto in pianura o camminando su una leggera salita 3: impossibilità di mantenere il passo dei coetanei o necessità di fermarsi per la dispnea camminando al proprio passo in pianura 4: necessità di fermarsi per la dispnea dopo 100 metri o dopo pochi minuti in pianura 5: impossibilità ad uscire di casa a causa della dispnea Assieme al VEMS (% teorico) permettono di calcolare il “BODE index” che è fattore prognostico di mortalità 72

Valutazione e monitoraggio Ulteriori indagini - BODE index
Variabili Punteggio nel “BODE index”(1) VEMS (% teorico) > <35 Distanza percorsa < <149 in 6 min (m) Grado di dispnea (MMRC)(2) Body-mass index > <21 (1) Celli et al. New Engl J Med 2005;350: (2) Modified Medical Research Council 73

Esame emocromocitometrico per valutare la presenza di poliglobulia ECG ed ecocardiografia nei pazienti con insufficienza respiratoria per valutazione di ipertensione sistolica polmonare e cuore polmonare cronico 74

Valutazione e monitoraggio Ulteriori indagini : diagnostica per immagini
La radiografia del torace è raramente diagnostica nella BPCO lieve o moderata ma fornisce dettagli interessanti nelle forme piu’ avanzate; può essere utile nella diagnosi differenziale o nella diagnosi di patologie concomitanti Le alterazioni radiologiche più comunemente associate alla BPCO sono: segni di iperinsufflazione (come: appiattimento del diaframma ed aumento dello spazio retrosternale), ipertrasparenza dei polmoni, rarefazione e/o redistribuzione del disegno vascolare, bolle enfisematose, marcato ispessimento delle pareti bronchiali. Bronchiectasie varicoidi o sacciformi, a contenuto aereo oppure contenenti fluido o livelli idro-aerei, possono essere individuate. Possono essere visibili i segni di ipertensione arteriosa polmonare con cuore polmonare cronico La radiografia del torace è utile nella valutazione delle gravi riacutizzazioni della BPCO (esempio: scompenso cardiaco, polmoniti infettive, pneumotorace 75

Diagnosi di BPCO Diagnostica per immagini- Indicazioni alla TC
La tomografia computerizzata (TC) del torace non è consigliata quale indagine di routine della BPCO La TC trova diverse utili applicazioni in casi selezionati: pianificazione di un intervento chirurgico sospetta associazione di BPCO e di patologia infiltrativa diffusa “interstiziale” deficit funzionale e/o riduzione della DLCO non spiegabili sulla base del quadro clinico e del radiogramma deficit di alfa 1 antitripsina (prognosi e follow-up)

Diagnosi di BPCO Diagnostica per immagini- Indicazioni alla TC
5. diagnosi differenziale tra le varie patologie (enfisema versus bronchiolite, per esempio) 6. valutazione di riacutizzazioni severe, specie per escludere embolia polmonare (TC spirale con contrasto) e diagnosi di patologia concomitante 7. la TC ad alta risoluzione (HRCT) consente la diagnosi preclinica dell’enfisema; aiuta ad evidenziare il contributo relativo dell’ostruzione delle vie aeree e della distruzione enfisematosa alla limitazione del flusso aereo, caratteristica della BPCO; consente di valutare tipo prevalente di enfisema, sede, gravità o estensione (score visivo o TC quantitativa), di valutare la prognosi (insieme con altri indici clinico-funzionali) e di eseguire un follow-up non invasivo

La quantificazione automatica dell’enfisema (TCQ) può essere eseguita sia sulle scansioni stazionarie della HRCT “classica” sia (come oggi in genere si verifica) sull’intero volume polmonare, ottenuto dalla scansione spirale a bassa dose , con metodi diversi (percentili di densità, maschera di densità – DM – e derivati). 78

Valutazione e monitoraggio Dosaggio alfa-1-antitripsina
Il test diagnostico per il deficit di alfa-1 antitripsina è indicato: nei soggetti con BPCO (con enfisema) senza altri evidenti fattori di rischio e/o ad insorgenza precoce (<45 anni di età) in fratelli/sorelle di soggetti con deficit di alfa-1 antitripsina (livello evidenza A) ATS/ERS Statement AJRCCM 2003;168:

Trattamento della BPCO Obiettivi
Prevenire la progressione della malattia Migliorare i sintomi Migliorare la tolleranza allo sforzo Migliorare lo stato di salute Prevenire e curare le riacutizzazioni Prevenire e trattare le complicanze Ridurre la mortalità Minimizzare gli effetti collaterali della terapia

Trattamento della BPCO In base alla gravità
Il trattamento della BPCO stabile dovrebbe essere caratterizzato da un progressivo incremento della terapia in relazione alla gravità della malattia.

Terapia della BPCO in base allo stadio
I: Lieve II: Moderato III: Grave IV: Molto Grave VEMS/CVF < 0.7 VEMS < 30% del predetto o VEMS < 50% del predetto più insufficienza respiratoria cronica VEMS/CVF < 0.7 30% < VEMS < 50% del predetto VEMS/CVF < 0.7 50% < VEMS < 80% del predetto VEMS/CVF < VEMS > 80% del predetto Smettere di fumare.Riduzione attiva degli altri fattori di rischio.Vaccinazione antinfluenzale e antipneumococcica Aggiungere broncodilatatori a breve durata d’azione (quando necessario) This provides a summary of the recommended treatment at each stage of COPD. Aggiungere un trattamento regolare con 1 o + broncodilatatori a lunga durata d’azione; Aggiungere riabilitazione Aggiungere glucocorticosteroidi inalatori* Aggiungere ossigeno-terapia a lungo termine in caso di insufficienza respiratoria Prendere in cosiderazione la terapia chirurgica * Le autorità regolatorie Europea (EMEA) e Italiana (AIFA) hanno approvato l’uso della combinazione salmeterolo-fluticasone in pazienti sintomatici con VEMS pre-broncodilatatore <60%. 83

Stadio I Lieve Caratteristiche Trattamento raccomandato
VEMS/CVF < 0.7 VEMS ≥ 80% Con o senza sintomi cronici Broncodilatatori a breve durata d’azione solo al bisogno

Trattamento raccomandato
Stadio II Moderata Trattamento raccomandato Caratteristiche Broncodilatatori a breve durata d’azione al bisogno Trattamento regolare con uno o più broncodilatatori a lunga durata d’azione (A) Riabilitazione per un numero minimo efficace di sessioni (B) VEMS/CVF < 0.7 VEMS ≥ 50% < 80% Con o senza sintomi cronici Le autorità regolatorie Europea (EMEA) e Italiana (AIFA) hanno approvato l’uso della combinazione salmeterolo-fluticasone in pazienti sintomatici con VEMS pre-broncodilatatore <60%.

Stadio III Grave Caratteristiche Trattamento raccomandato VEMS/CVF < 0.7 VEMS ≥ 30% < 50% Con o senza sintomi cronici Broncodilatatori a breve durata d’azione al bisogno Trattamento regolare con uno o più broncodilatatori a lunga durata d’azione (A) Aggiunta di corticosteroidi inalatori (in pazienti con ripetute riacutizzazioni (> 3 negli ultimi 3 anni) (A)* Riabilitazione per un numero minimo efficace di sessioni (B) Le autorità regolatorie Europea (EMEA) e Italiana (AIFA) hanno approvato l’uso della combinazione salmeterolo-fluticasone in pazienti sintomatici con VEMS pre-broncodilatatore <60%.

Stadio IV Molto Grave Caratteristiche Trattamento raccomandato VEMS/CVF < 0.7 VEMS < 30% o VEMS < 50% con insufficienza respiratoria o scompenso cardiaco destro Trattamento regolare con uno o più broncodilatatori a lunga durata d’azione (A) Corticosteroidi inalatori (in pazienti con ripetute riacutizzazioni (> 3 negli ultimi 3 anni) (A) Riabilitazione per un numero minimo efficace di sessioni (B) Trattamento complicanze OLT (in presenza di insufficienza respiratoria) Considerare NPPV (in grave ipercapnia) Considerare un trattamento chirurgico

Trattamento della BPCO Riduzione dei fattori di rischio
Importanti obiettivi per prevenire l’insorgenza e l’evoluzione della BPCO sono la riduzione dell’esposizione complessiva al fumo di tabacco, alle polveri, ai fumi, ai gas in ambito professionale, all’inquinamento degli ambienti interni ed esterni. In particolare vanno incoraggiate le normative che vietino il fumo negli ambienti pubblici e nei luoghi di lavoro e sensibilizzata la popolazione sulla necessità di non fumare nelle abitazioni. La cessazione del fumo è considerato l’intervento più efficace ed economicamente più vantaggioso, nella maggior parte delle persone, per ridurre il rischio di sviluppare la BPCO ed arrestarne la progressione (A).

Un trattamento per la dipendenza dall’abitudine tabagica è efficace e dovrebbe essere proposto ad ogni fumatore (A). Alcuni tipi di intervento sono risultati i più efficaci (A) : la terapia farmacologica ed il sostegno comportamentale L’efficacia del sostegno comportamentale aumenta in base all’intensità dell’intervento ma anche un counseling breve (3 minuti) eseguito dal medico o da altra figura sanitaria aumenta in modo significativo il numero di fumatori che smettono rispetto al tasso di cessazione ottenuto senza alcun aiuto ( % - A).

BPCO fumatore: diagnosi
La diagnosi di BPCO deve essere accompagnata da quella di tabagismo, qualora presente La diagnosi di tabagismo deve essere riportata anche nella Scheda di Dimissione Ospedaliera- SDO (codice ICD IX CM : 305.1)

BPCO fumatore: TERAPIA
La disassuefazione dal fumo di tabacco è prioritaria e deve essere indicata al primo posto nella terapia consigliata Al BPCO fumatore motivato a smettere deve essere sempre offerta la possibilità di accedere agli interventi per il trattamento del tabagismo che si sono dimostrati di maggiore efficacia ( counseling intensivo associato a terapia farmacologica), anche ricorrendo agli ambulatori specialistici per la prevenzione e il trattamento del tabagismo ( Centri Antifumo)

Tassi di cessazione del fumo in funzione del livello di intervento
25 20 15 Cessation Rate (%) 10 5 0 < > < > < >7 Durata dell’intervento Durata dell’intervento Durata dell’intervento (minuti) (settimane) (sessioni) Rennard SI. Chest 2000; 117: 360S 93

Cessazione del fumo e mortalità per tutte le cause secondo il Lung Health Study valutata a 14.5 anni di follow up Un programma di intervento intensivo e combinato (terapia sostitutiva nicotinica associata a sostegno motivazionale) è in grado di ridurre la mortalità per tutte le cause in fumatori asintomatici con ostruzione bronchiale.

Cessazione definitiva del fumo
Declino della funzione polmonare sopra gli 11 anni secondo il Lung Health Study A 2.9 2.8 2.7 2.6 2.5 2.4 2.3 2.2 2.1 2 Cessazione definitiva del fumo VEMS (Litri) Soggetti che smettono di fumare in modo intermittente Fumatori correnti Anno B Anno Fumatori correnti Cessazione definitiva del fumo Soggetti che smettono di fumare in modo intermittente VEMS % del predetto 85 80 75 70 65 60 Anthonisen NR et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 675 95

Strategie per aiutare il paziente a smettere di fumare (le 5 A)
Ask (chiedere) Registrare lo stato di fumatore / non fumatore Advise (informare) Danni a breve e a lungo termine del tabacco Benefici della cessazione Assess ( valutare) Valutare la motivazione a smettere Assist ( assistere) Aiutare nel tentativo di smettere Arrange ( organizzare) Pianificare il follow-up Prevenire le ricadute Lo schema delle 5A è un utile pro-memoria per l’operatore sanitario, che può decidere di fermarsi alle prime due A realizzando il minimal advice, oppure, se le sue risorse personali e organizzative lo consentono, può completare gli interventi.

Sono disponibili diverse terapie farmacologiche efficaci (A) ed almeno una di queste dovrebbe essere somministrata in aggiunta ai consigli pratici se necessario ed in assenza di controindicazioni. Sono considerati di prima scelta i seguenti farmaci: terapia sostitutiva nicotinica, bupropione a lento rilascio e vareniclina (livello di evidenza A).

Terapia sostitutiva con nicotina
TIPO DISP. DOS. N. PEZZI GOMMA automed. 2-4 (menta) mg 30/150 CEROTTO automed. 5 (7) mg 7 10 (14) mg 7 15 (21) mg 7 INALATORE automed. 10 mg 42 CPR (subl/menta) automed. 2 mg 30/36/105

Fra i nuovi farmaci, la vareniclina potrebbe avere un effetto terapeutico aggiuntivo rispetto alle terapie farmacologiche attualmente disponibili nel promuovere la cessazione della abitudine al fumo. Una recente metanalisi ha evidenziato che la vareniclina aumenta la probabilità di smettere di fumare di circa tre volte rispetto al placebo (astinenza continua a 12 mesi OR 3.22 ( CI 95% ) ( K. Cahill, LF Stead, T. Lancaster Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 , Issue 1. ArtNo:CD006103)

Raccomandazioni della ERS Task Force per la cessazione del fumo in pazienti con malattie respiratorie I pazienti con patologia respiratoria hanno un bisogno maggiore e più urgente di smettere di fumare rispetto al fumatore medio; pertanto lo pneumologo dovrebbe svolgere un ruolo attivo e continuativo nel tempo per motivare e sostenere il tentativo di cessazione Il trattamento per smettere di fumare dovrebbe essere integrato nella gestione della patologia respiratoria di fondo La terapia per smettere di fumare dovrebbe comprendere sia un trattamento farmacologico che un supporto motivazionale Lo pneumologo dovrebbe ricevere una formazione adeguata Risorse economiche dedicate ad implementare queste attività dovrebbero essere individuate ( P. Tonnesen, L. Carrozzi, KO Fagerstsrom, C. Gratziou, C. Jimenez –Ruiz, S. Nardini, G. Viegi, C. lazzaro, IA Campell, E. Dagli, R. West. Smoking cessation in patients with respiratory disease: a high priority, integral component of therapy Eur Respir J 2007; 29: )

BPCO stabilizzata Educazione
L’educazione sanitaria del paziente affetto da BPCO può migliorare la sua capacità di gestire la malattia. È inoltre utile per raggiungere altri obiettivi, quale la cessazione dall’abitudine tabagica (A).

A chi va rivolto l’intervento di educazione
Operatori sanitari Istituzioni ed amministratori Popolazione generale Pazienti e familiari Caregiver

Evidenze sulla educazione del paziente
L’educazione: - riduce il rischio di ricovero per riacutizzazione - attenua l’ansia e la depressione - migliora la risposta alle riacutizzazioni - non migliora i dati funzionali La cessazione dal fumo è efficace (A)

Contenuti del programma di educazione 1
Caratteristiche della malattia Identificazione e controllo dei fattori di rischio e di aggravamento Obiettivi della terapia Piano terapeutico scritto Utilizzo dei farmaci Monitoraggio della malattia

Contenuti del programma di educazione 2
Ossigenoterapia Ventiloterapia Gestione delle attività quotidiane Esplicitazione delle preferenze e delle aspettative Contratto educativo

Contenuti del programma educativo: le attese del Paziente
Conoscenza della malattia Gestione della dispnea e degli altri sintomi La riacutizzazione: come riconoscerla e affrontarla. Uso dei farmaci Il supporto psicosociale Il welfare e i benefici sul piano amministrativo

Contratto educativo ad personam
Identificazione dei problemi, delle richieste e delle aspettative; Definizione e condivisione degli obiettivi, che vanno adattati alle reali attitudini e capacità del paziente, quali risultano da una valutazione dello stato cognitivo e affettivo, del livello attuale di autonomia, della disponibilità di supporto familiare e/o formale e della situazione abitativa; Valutazione dei risultati secondo metodi standardizzati e ripetibili

interventi individuali o di gruppo sussidi visivi o audiovisivi
Metodi educativi interventi individuali o di gruppo +/- sussidi visivi o audiovisivi materiale scritto Internet

Programmi di educazione del Paziente: raccomandazioni
Pur se dotati di una componente iniziale di gruppo, dovrebbero essere individualizzati e caratterizzati da un richiamo periodico del loro contenuto. In rapporto al variare delle necessità con la gravità della BPCO può servire l’apporto di particolari competenze professionali, ad es. del terapista occupazionale se l’autonomia personale è limitata.

Obiettivi del programma educativo
Procedurali Acquisizione di conoscenze (es. Bristol COPD Knowledge Questionnaire) Di prodotto, oggettivi Riduzione fabbisogno di cure (es. prevenzione ricovero, riduzione visite mediche) e miglioramento autonomia funzionale (es. IADl, 6’WT) Di prodotto, soggettivi Miglioramento stato di salute (es. questionario di S George) Di prodotto, indicatori indiretti Aderenza a norme basate sull’evidenza (es. esecuzione della mineralometria ossea o della vaccinazione antiinfluenzale)

Approccio progressivo alla educazione nel paziente con BPCO
Vita quotidiana Educazione anti-fumo Tecniche terapeutiche Emergenza STEP 4 Molto Grave ++++ ++++ ++++ ++++ Obiettivo: il miglior risultato possibile STEP 3 Grave ++++ ++++ ++++ ++++ STEP 2 Moderata ++++ +++ ++++ ++ Obiettivo: prevenzione e controllo della br. cr. STEP 1 Lieve ++++ +++ ++++ - STEP 0 A rischio ++++ - ++ -

Valutazione e monitoraggio Riduzione dei fattori di rischio Trattamento della BPCO stabile: educazionale farmacologico non farmacologico Trattamento delle riacutizzazioni e della insufficienza respiratoria 114

BPCO stabile La terapia farmacologica regolare è importante per ridurre le riacutizzazioni, migliorare i sintomi, migliorare la qualità della vita, aumentare la tolleranza allo sforzo (A) e può aumentare la sopravvivenza (B). I risultati di due grandi trial clinici recentemente pubblicati (TORCH NEJM 2007; UPLIFT NEJM 2008) indicano che le terapie inalatorie attualmente disponibili possono migliorare la prognosi nei pazienti con BPCO Tashkin DP, NEJM; 2008; 359:1543 Calverley PMA et al, NEJM 2007; 356:775 Celli B et al AJRCCM 2008; 178: 332-8 115

BPCO stabile Rallentare la progressione della malattia
Obiettivi del trattamento farmacologico: Ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni Migliorare i sintomi e la qualità della vita Aumentare la tolleranza allo sforzo e migliorare le alterazioni funzionali (ostruzione, iperinsufflazione polmonare, lavoro respiratorio) Rallentare la progressione della malattia Aumentare la sopravvivenza 116

BPCO stabile Categorie di terapie utilizzate:
Beta-2 agonisti e anticolinergici (A) Corticosteroidi inalatori in associazione ai broncodilatatori a lunga durata d’azione (A) Vaccino antinfluenzale (A) Vaccino antipneumococcico (B) Teofillina (B) Immunomodulatori (B) Antiossidanti (B) Mucolitici (D)

BPCO stabile Broncodilatatori
I broncodilatatori hanno un ruolo centrale nel trattamento della BPCO. La via di somministrazione raccomandata è quella inalatoria. I broncodilatatori a lunga durata d’azione sono i farmaci più efficaci nel trattamento regolare (A) per controllare o migliorare i sintomi e lo stato di salute. I beta2-agonisti e gli anticolinergici a lunga durata d’azione sono i broncodilatatori di prima scelta (A).

L’aggiunta della teofillina, in considerazione dei possibili effetti collaterali e della necessità di monitoraggio dei livelli plasmatici, deve essere valutata nel singolo paziente in termini di rapporto rischio/beneficio.

La somministrazione di broncodilatatori a lunga durata d’azione (formoterolo, salmeterolo, tiotropio) è più efficace dei farmaci a breve durata d’azione (A) e può migliorare la compliance. L’uso di più broncodilatatori a diverso meccanismo d’azione migliora l’efficacia del trattamento (A).

L’efficacia dei broncodilatatori va valutata sia in termini di miglioramento funzionale (dell’ostruzione bronchiale e/o dell’iperinflazione polmonare) che di miglioramento dei sintomi, della tolleranza allo sforzo e della qualità della vita (A). La mancata risposta spirometrica, in presenza di miglioramento soggettivo (sintomi), non è motivo di interruzione del trattamento.

BPCO stabile: Terapia con anticolinergici long- acting
Uno studio recente, controllato a doppio cieco contro placebo, ha valutato su 5993 pazienti la possibilità di rallentare il declino del FEV1 per effetto dell’assunzione di tiotropio alla dose di 18 mcg die, indipendentemente dalle terapie concomitanti. Erano consentiti tutti i farmaci per la BPCO, esclusi gli anticolinergici. Il FEV1 medio all’inizio era pari al 48%; 46% della casistica presentava una BPCO di grado II (moderato della classificazione GOLD). Al termine dello studio le differenze delle velocità di declino tra gruppi non erano significative. A supporto dei precedenti studi, nei pazienti trattati con tiotropio si è verificata riduzione significativa del rischio di riacutizzazione, di ospedalizzazione per riacutizzazione e di insufficienza respiratoria e un miglioramento della qualità della vita Tashkin DP, NEJM; 2008; 359:1543 122

BPCO stabile: Terapia con anticolinergici long acting
Una analisi post-hoc ha mostrato che nel sottogruppo di pazienti che non assumeva LABA o ICS al momento dell’arruolamento, il trattamento continuativo con tiotropio rallenta va significativamente il declino funzionale (VEMS post-broncodilatore) di 7 ml/anno. Inoltre l’analisi della mortalità a 4 anni ha mostrato una significativa riduzione (13%) nei pazienti trattati con tiotropio rispetto al placebo. Nell’analisi che ha considerato i 4 anni di trattamento + i 30 giorni di follow up, la differenza di mortalità fra i 2 gruppi (11%) non era statisticamente significativa Il trattamento per 4 anni con l’anticolinergico long acting tiotropio non ha mostrato eventi avversi maggiori e ha ridotto la morbidità cardiovascolare Tashkin DP, NEJM; 2008: 359:1543 123

BPCO stabile Corticosteroidi Inalatori
Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori è indicato nei pazienti con VEMS ≤ 50% del teorico (Stadio III: grave e Stadio IV: molto grave) con riacutizzazioni frequenti (3 o più negli ultimi 3 anni) trattate con corticosteroidi sistemici e/o antibiotici (A).

BPCO stabilizzata Corticosteroidi Inalatori
Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori dei pazienti con BPCO grave (Stadio III) o molto grave (Stadio IV) determina un miglioramento dei sintomi, della funzione polmonare, della tolleranza allo sforzo e della qualità della vita, e una riduzione del numero e della gravità delle riacutizzazioni (A). L’ uso dei corticosteroidi inalatori va valutato in relazione ai rischi di effetti collaterali nei pazienti trattati cronicamente a dosi elevate.

BPCO stabile Terapia combinata con Corticosteroidi Inalatori + Beta-2- agonisti long acting
Nei pazienti in cui sono indicati sia i Beta-2- agonisti a lunga durata d'azione che i corticosteroidi inalatori (BPCO moderato-grave, molto grave), la somministrazione di questi farmaci in combinazione mostra una migliore efficacia rispetto ai singoli componenti su diversi parametri clinico-funzionali (A). L'uso delle combinazioni precostituite (salmeterolo più fluticasone, formoterolo più budesonide) può migliorare l'aderenza al trattamento (C).

BPCO stabile: Terapia combinata con Corticosteroidi Inalatori + Beta-2- agonisti long acting
In un recente studio clinico prospettico randomizzato e controllato condotto su oltre 6000 pazienti, l’associazione salmeterolo/fluticasone ha ridotto la mortalità (obbiettivo primario dello studio) del 17,5%, riduzione ai limiti della significatività statistica. A supporto dei precedenti studi condotti su pazienti più gravi, nello stesso studio tale combinazione è risultata superiore ai singoli componenti ed al placebo su alcuni importanti parametri clinici (stato di salute, frequenza delle riacutizzazioni, uso di steroidi orali) in pazienti con VEMS pre-broncodilatatore < 60% e senza storia di frequenti riacutizzazioni. I risultati supportano l’uso di questa terapia in pazienti di gravità spirometrica minore rispetto a quelli indicati dalle linee guida precedenti, (VEMS prebroncodilatatore <60%). Tale raccomandazione è stata approvata dall'autorità regolatoria Europea (EMEA) e Italiana (AIFA) Calverley PMA et al, NEJM 2007; 356:775 127

BPCO stabile: Terapia combinata con Corticosteroidi Inalatori + Beta-2- agonisti long acting
Una analisi post-hoc di questo studio sugli effetti dei trattamenti farmacologici in studio sul declino funzionale ha mostrato che il trattamento inalatorio continuativo rallenta significativamente il declino funzionale (VEMS) di 16ml/anno nei pazienti trattati con la associazione salmeterolo/fluticasone e di 13 ml/anno nei pazienti trattati con futicasone o salmeterolo Nello stesso studio è stato rilevato un aumento significativo di polmoniti nei pazienti che hanno assunto la terapia di combinazione, legato all’impiego del fluticasone. Questo incremento, non confermato radiograficamente, non ha determinato un aumento nel numero dei decessi. Un'analisi post hoc dello studio ha rilevato che i pazienti a maggiore rischio di sviluppare polmonite, indipendentemente dal trattamento, sono i soggetti più anziani, quelli con un indice di massa corporea più basso (<25kg/m2) ed i pazienti affetti da una forma molto grave della malattia (FEV1<30% del teorico). La monoterapia con ICS era associata ad un significativo aumento di mortalità rispetto alla combinazione, il che conferma la raccomandazione delle attuali linee guida che non prevede l'uso degli ICS da soli nella BPCO. Il trattamento per 3 anni con il B2 agonista a lunga durata d’azione salmeterolo non ha mostrato eventi avversi maggiori Calverley PMA et al, NEJM 2007; 356:775 Celli B et al AJRCCM 2008; 178: 332-8 128

Terapia inalatoria nella BPCO
Nella BPCO in fase stabile non sono state dimostrate significative differenze nel migliorare la funzione respiratoria con l’uso di broncodilatatori erogati mediante diversi inalatori: nebulizzatori, spray predosati (MDI), MDI con distanziatori, inalatori di polveri (DPI) (A), ma i nebulizzatori non sono consigliati per un trattamento prolungato perché sono costosi e richiedono un’appropriata manutenzione.

Terapia inalatoria nella BPCO: La scelta dell’inalatore
La scelta dell’inalatore più adatto dovrebbe tenere in considerazione: L’abilità del paziente nell’usare correttamente l’inalatore prescritto. La preferenza espressa dal paziente Il tempo necessario per istruire il paziente all’impiego di quel particolare inalatore e per monitorarne il corretto impiego La possibilità di usare lo stesso tipo di inalatore per somministrare tutti i farmaci necessari al trattamento La comodità del paziente, della famiglia e dello staff medico in termini di tempo per somministrare il farmaco, necessità di effettuare la manutenzione, trasportabilità e pulizia dell’inalatore. Il costo della terapia.

BPCO stabile Altri trattamenti
La vaccinazione antinfluenzale riduce del 50% la comparsa di patologie gravi e la mortalità (A). Le vaccinazioni antinfluenzale ed antipneumococcica per via parenterale dovrebbero essere offerte a tutti i pazienti con BPCO. (B) Gli antiossidanti possono ridurre la frequenza di riacutizzazioni nei soggetti non in trattamento regolare con steroidi inalatori (B). Gli immunomodulanti possono ridurre la frequenza di riacutizzazioni, tuttavia non vi è sufficiente evidenza per raccomandarne l’uso. Per altri farmaci (mucolitici, antitussivi, stimolanti respiratori, etc.) l’evidenza di efficacia è scarsa.

Valutazione e monitoraggio Riduzione dei fattori di rischio Trattamento della BPCO stabilizzata: educazionale farmacologico non farmacologico Trattamento delle riacutizzazioni e della insufficienza respiratoria

BPCO stabile Terapie non farmacologiche
Riabilitazione Ossigenoterapia lungo termine Ventilazione meccanica a lungo termine Terapia chirurgica

Riabilitazione Il trattamento riabilitativo strutturato è in grado di determinare miglioramento di capacità di esercizio fisico, dispnea e qualità della vita (A) indipendentemente dal livello di ostruzione delle vie aeree (B) e dalla presenza di insufficienza respiratoria (C). Risultati positivi sono riscontrati in programmi in regime di degenza, di day-hospital e domiciliare (A). L’opzione migliore può dipendere da fattori legati al paziente. L’effetto positivo ottenuto in seguito a riabilitazione si osserva in funzione della durata e del numero di sedute e tende a mantenersi almeno entro 1 anno dal termine del programma (B). Ogni ulteriore beneficio in seguito a ripetizione annuale di riabilitazione si traduce in un possibile vantaggio in termini di ricoveri e riacutizzazioni (B).

Riabilitazione Quando indicato il trial di allenamento agli arti superiori può produrre un miglioramento funzionale selettivo (B). L’effetto positivo dell’allenamento dei muscoli respiratori appare limitato a pazienti con forza inspiratoria più compromessa ma può essere prolungato nel tempo (B). L’educazione del paziente può avere effetti positivi sul “management” del paziente (B-C).

Riabilitazione L’uso di ossigeno nei pazienti normossiemici a riposo e che desaturano durante l’esercizio migliora i sintomi e la tolleranza allo sforzo, tuttavia non vi è evidenza che migliori gli effetti della riabilitazione (C). Lo stato nutrizionale espresso dal peso corporeo (BMI, IBW) è un fattore indipendente di influenza sulla sopravvivenza e su misure di outcome di trattamento (A). L’implementazione nutrizionale non appare una componente determinante per la sopravvivenza ed il miglioramento funzionale del paziente (C).

Programmi riabilitativi
“Un programma di riabilitazione deve prevedere un numero di sessioni minime efficaci (per quanto noto ad oggi non inferiore a 12) (B); maggiore è la durata del trattamento più questo risulterà efficace (B)”

Terapia chirurgica La bullectomia può migliorare sintomi e funzione in casi altamente selezionati (C). La riduzione chirurgica di volume polmonare è controindicata in pazienti ad alto rischio (VEMS <20% e/o DLCO <20% del teorico) (B). Tuttavia, è una terapia che può aumentare la sopravvivenza in pazienti selezionati (con predominanza di enfisema ai lobi superiori associata a ridotta tolleranza allo sforzo) (B). La riduzione volumetrica di enfisema per via broncoscopica si propone come scelta alternativa (C). Il trapianto polmonare per enfisema può migliorare la qualità della vita e la funzionalità in casi selezionati (C), ma non migliora la sopravvivenza a lungo termine (C).

Ossigenoterapia a lungo termine L’ossigenoterapia a lungo termine (≥ 15 ore/die) nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica si è dimostrata efficace nell’aumentare la sopravvivenza (A). Si suggerisce un utilizzo più vicino possibile alle 24 ore/die (A). L’efficacia della OLT in pazienti con ipossiemia intermittente (notturna, da sforzo) non è provata. L’ossigenoterapia a lungo termine consente di ridurre i giorni di ospedalizzazione del 43.5%, le percentuali di ricovero del 23.8% ed il numero di pazienti con almeno un’ospedalizzazione del 31.2%.

Ventilazione meccanica a lungo termine La ventilazione meccanica non invasiva a pressione positiva (NPPV) in aggiunta alla OLT può migliorare gli scambi respiratori, i sintomi, la qualità della vita, ma non la sopravvivenza, in pazienti ipercapnici con BPCO stabile (B).

Valutazione e monitoraggio Riduzione dei fattori di rischio Trattamento della BPCO stabile: educazionale farmacologico non farmacologico Trattamento delle riacutizzazioni e dell’insufficienza respiratoria

Riacutizzazioni Le riacutizzazioni sono eventi clinici importanti nella storia della BPCO. La loro frequenza aumenta con la gravità dell’ostruzione bronchiale. Frequenti riacutizzazioni possono comportare il peggioramento dello stato di salute ed un aumento della mortalità. Costi: oltre il 50% dei costi diretti della BPCO sono riferibili alle riacutizzazioni.

Riacutizzazioni Definizione
La riacutizzazione è definita come un peggioramento della sintomatologia tale da comportare una modificazione della terapia Peggioramento dei sintomi tosse dispnea variazioni qualitative e/o quantitative dell’espettorato Criteri accessori variazione es. obiettivo polmonare febbre edemi declivi

Riacutizzazioni Caratteristiche Eziologia
Aumento dell’infiammazione delle vie aeree Eziologia Parte delle riacutizzazioni della BPCO ha eziologia sconosciuta. Le infezioni sembrano tuttavia avere un ruolo significativo. Virus respiratori: fino al 50% dei casi nelle riacutizzazioni gravi. I batteri più frequentemente riscontrati sono: H. influenzae, S. pneumoniae, M.catarrhalis. Nuovi ceppi dello stesso batterio aumentano il rischio di riacutizzazioni. L’ inquinamento atmosferico (biossido di azoto, particolato (PM10), biossido di zolfo, ozono) può essere causa di riacutizzazione.

Riacutizzazioni Sono più frequenti
quando è presente colonizzazione batterica nei pazienti con maggiore infiammazione bronchiale in fase di stabilità Sono più gravi nei pazienti con rilevante ostruzione bronchiale nei pazienti con frequenti riacutizzazioni La mortalità nelle ospedalizzazioni può superare il 10%

Algoritmo per la gestione della riacutizzazione della BPCO a domicilio
Inizio o aumento dei broncodilatatori eventuale antibioticoterapia Rivalutare entro poche ore Risoluzione o miglioramento dei segni e dei sintomi Nessun miglioramento Corticosteroidi per via orale Continuare il trattamento riducendolo quando è possibile INVARIATA Rivalutare entro poche ore Rivalutare il trattamento a lungo termine Peggioramento dei sintomi Ospedalizzazione 146

Riacutizzazioni Trattamento domiciliare (a prescindere dallo stadio di malattia prima della riacutizzazione) I broncodilatatori a rapida insorgenza d’azione somministrati per via inalatoria (b2-agonisti e/o anticolinergici), ed i glucocorticoidi sistemici, preferibilmente quelli orali, sono i farmaci di scelta per il trattamento domiciliare delle riacutizzazioni della BPCO (A).

Riacutizzazioni I pazienti che presentano riacutizzazioni con segni clinici di infezione bronchiale (cioè aumento del volume e viraggio di colore dell’escreato e/o febbre) possono trarre beneficio da una terapia antibiotica (B). La scelta dell’antibiotico da utilizzare deve tener conto delle resistenze batteriche a livello locale. In presenza di sintomi maggiori di riacutizzazione il dosaggio della PCR può essere di utilità nella diagnosi.

Riacutizzazioni Terapia antibiotica
Stratificazione dei pazienti con BPCO riacutizzata per il trattamento antibiotico ed il microrganismo potenzialmente coinvolto in ciascun gruppo Gruppo Definizionea Microrganismi Gruppo A Riacutizzazione lieve: nessun fattore di rischio per esito infausto H. influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis Chlamydia pneumoniae Virus Gruppo B Riacutizzazione moderata con uno o più fattori di rischio per esito infausto Gruppo A più microrganismi resistenti (produttori di -lattamasi, S. pneumoniae penicillina resistenti), Enterobacteriaceae (K. pneumoniae, E. coli, Proteus, Enterobacter, ecc.) Gruppo C Riacutizzazione grave con fattori di rischio per infezione da P. aeruginosa Gruppo B più P. aeruginosa a Fattori di rischio per esito infausto in pazienti con riacutizzazione di BPCO: presenza di comorbidità, BPCO grave, frequenti riacutizzazioni (>3/anno) e terapia antibiotica negli ultimi tre mesi 149

Trattamento antibiotico nella riacutizzazioni di BPCO a
Trattamento orale (senza particolare ordine) Trattamento orale alternativo (senza particolare ordine) Trattamento parenterale (senza particolare ordine) Gruppo A I pazienti con un unico sintomo non dovrebbero essere trattati con antibiotici Se vi è indicazione: b-lattamici (Penicillina, Ampicillina/Amoxicillinab) Tetracicline Trimetoprim/ Sulfametossazolo b-lattamici/inibitori delle b-lattamasi (Amoxicillina/Ac. Clavulanico) Macrolidi Azitromicina Claritromicina Roxitromicina Cefalosporine di 2° o 3° generazione Ketolidi (telitromicina) Gruppo B b-lattamici/inibitori delle b-lattamasi (Amoxicillina/Ac. Clavulanico) Fluorochinolonici Gemifloxacina Levofloxacina Moxifloxacina b-lattamici/inibitori delle b-lattamasi (Amoxicillina/Ac. Clavulanico, Ampicillina/Sulbactam) Cefalosporine di 2° o 3° generazione Fluorochinolonicie (Levofloxacina, Moxifloxacina) Gruppo C In pazienti a rischio per infezioni da Pseudomonas: Fluorochinolonici (Ciprofloxacina Levofloxacina ad alte dosic) Fluorochinolonici (Ciprofloxacina Levofloxacina ad alte dosic) o b-lattamici con attività su P.aeruginosa a. Nei paesi con alta incidenza di S. pneumoniae resistente alla penicillina si raccomandano alti dosaggi di Amoxicillina o Amoxicillina/Ac. Clavulanico. b. L’uso di questo antibiotico non è appropriato nelle aree dove è alta la prevalenza di H.infuenzae produttori di b-lattamasi e di M.catarrhalis e/o S. pneumoniae resistenti alla penicillina.c. La dose efficace contro lo P.aeruginosa è 750 mg. 150

Riacutizzazioni CRITERI per la richiesta di valutazione specialistica o di OSPEDALIZZAZIONE Marcato aumento dell’intensità dei sintomi come ad esempio, comparsa della dispnea a riposo Riacutizzazione nel paziente classificato come BPCO grave Comparsa di nuovi segni obiettivi (cianosi, edemi periferici) Mancata risposta al trattamento od impossibilità di rivalutazione Presenza di importanti patologie concomitanti Aritmie di nuova insorgenza Dubbio diagnostico Età avanzata Comparsa di disturbo del sensorio Non autosufficienza e/o mancato supporto familiare

Riacutizzazioni Trattamento delle riacutizzazioni del paziente ospedalizzato
Valutare la gravità dei sintomi ed i valori di PaO2 e PaCO2, Rx torace, ECG Somministrare O2 terapia fino a raggiungere SaO2>90% e <96% (pulsossimetria) ed eseguire EGA dopo 30 min Broncodilatatori: aumentare la dose o la frequenza di somministrazione associare Beta 2 agonisti a rapida insorgenza d’azione ed anticolinergici, utilizzare distanziatore o nebulizzatore considerare l’aggiunta di aminofillina e.v. Considerare antibioticoterapia Considerare NIMV In ogni caso: valutare nutrizione e bilancio idrico considerare l’utilizzo di eparina a basso peso molecolare identificare e trattare le possibili comorbidità (insufficienza di altri organi, aritmie) monitorare lo stato del paziente Considerare intervento riabilitativo post-acuto precoce (Evidenza B)

Trattamento della BPCO Riacutizzazione di BPCO con insufficienza respiratoria acuta
Quadro clinico di riacutizzazione grave (dispnea, tachipnea, respiro paradosso) + PaO2/FiO2 < 300 e/o SaO2 < 90 % in aria ambiente con o senza acidosi respiratoria

Trattamento della BPCO Trattamento Insufficienza respiratoria acuta da riacutizzazione di BPCO
Terapia Medica Ossigenoterapia Assistenza ventilatoria meccanica invasiva non invasiva (NIMV): a pressione positiva a pressione negativa

Trattamento della BPCO Trattamento Insufficienza respiratoria acuta da riacutizzazione di BPCO Ossigenoterapia Il target è mantenere una PaO2> 60 mmHg senza contestualmente aumentare la PaCO2 PaO2 e PaCO2 andrebbero nuovamente misurati 30’ dopo l’arrivo in reparto La maschera di Venturi garantisce un più accurato controllo della Fi02, ma è meno tollerata delle cannule nasali

Riacutizzazioni NIMV- Indicazioni
Dispnea a riposo con uso evidente dei muscoli respiratori accessori e/o paradosso addominale Frequenza respiratoria > 25/m Acidosi respiratoria pH < 7.36 PaCO2 >45 mmHg dopo ottimizzazione della terapia medica e dell’ossigenoterapia.

Riacutizzazioni NPPV La ventilazione meccanica non invasiva a pressione positiva(NPPV) è la tecnica di assistenza ventilatoria più utilizzata nella modalità CPAP (Continous Positive Airway Pressure) + PS (Pressione di Supporto) nei pazienti con acidosi respiratoria.

Riacutizzazioni NPPV La ventilazione meccanica non invasiva a pressione positiva (NPPV): migliora la PaO2 e la PaCO2 ed il pH arteriosi (A); riduce la mortalità ospedaliera, la necessità di intubazione e la durata della degenza ospedaliera (A); favorisce lo svezzamento dal ventilatore (A); riduce la mortalità ad un anno (C).

Riacutizzazioni NPV La ventilazione meccanica a pressione negativa (NPV) in corso di riacutizzazione: migliora i livelli di PaO2 e di PaCO2 ematici e il pH (B); riduce il tasso di mortalità ospedaliera, la necessità di ventilazione meccanica invasiva e la degenza ospedaliera (B); è stata proposta in caso di fallimento della NPPV prima di prendere in considerazione la intubazione endotracheale (C).

Riacutizzazioni Criteri di esclusione della NPPV
(anche 1 solo criterio) Arresto respiratorio Instabilità emodinamica (ipotensione, aritmie gravi, infarto miocardico) Coma, paziente non collaborante Secrezioni vischiose e/o abbondanti, incapacità di proteggere le vie aeree Recente chirurgia facciale o addominale Trauma facciale, anormalità naso faringea Insufficienza multiorgano

Riacutizzazioni Criteri di esclusione della NPV
(anche 1 solo criterio) Arresto respiratorio Instabilità emodinamica (ipotensione, aritmie gravi, infarto miocardico) Recente chirurgia addominale, pelvica e/o toracica Trauma toracico Insufficienza multiorgano Presenza di Sindrome delle apnee ostruttive

NIMV: Indicazioni sulla sede di applicazione
Gravità Intervento Luogo di cura Trattamento pH > 7.36 Degenza ordinaria Farmaci+Ossigeno NIMV + Terapia Medica pH UMR pH <7.30; Paz. Vigile UTIIR NIMV UMR: Unità di Monitoraggio Respiratorio UTIiR: Unità di Terapia Intensiva Intermedia Respiratoria UTIR: Unità di Terapia Intensiva Intermedia Respiratoria pH < 7.25 e/o Alterazione dello stato neurologico, Fatica muscolare, Indicazione alla IOT, MOF UTIR se non MOF UTI se MOF IOT o NPPV o NPV IOT: Intubazione Oro-Tracheale MOF: Multi Organ Failure UMR: Unità di Monitoraggio Respiratorio UTIIR: Unità di Terapia Intensiva Intermedia Respiratoria UTIR: Unità di Terapia Intensiva Respiratoria UTI: Unità di Terapia Intensiva 162

Fattori determinanti il successo della NIMV
La migliore riuscita della NIMV dipende da fattori locali come il “training” e l’esperienza dello staff (C), le risorse disponibili (n° dei letti, personale, strumentazione) e il sistema di monitoraggio. Esistono altresì criteri “predittivi” di possibile fallimento della NIMV (es. mancato miglioramento del pH dopo 1-2 h di ventilazione,presenza di comorbidità, scarsa tolleranza, stato funzionale respiratorio gravemente compromesso).

Indicazioni per l’intubazione
Arresto respiratorio Instabilità emodinamica (ipotensione, aritmie gravi, infarto miocardico) Coma, paziente non collaborante Secrezioni vischiose e/o abbondanti, incapacità di proteggere le vie aeree Recente chirurgia facciale o addominale Trauma facciale - anormalità naso faringea Insufficienza multiorgano FALLIMENTO NIMV (B) (peggioramento clinico/gasanalitico entro 1-2 ore o mancato miglioramento dopo 4-6 ore)

Dove trattare il paziente con BPCO riacutizzata grave
Il trattamento della BPCO riacutizzata grave in Unità di Terapia Intensiva Respiratoria (UTIR) può ridurre di circa la metà il costo-paziente senza peggiorare il risultato clinico rispetto al ricovero nelle terapie intensive generali (Rianimazioni).

Sito GOLD - Internazionale
Sito GOLD - Italia 166

www.goldcopd.it 167 News ed eventi GOLD/BPCO; Archivio eventi;
Newsletter e servizi; Archivio newsletter; Possibilità di registrarsi: per essere informati sulle attività e gli eventi relativi alla BPCO; Videoanimazioni: Spirometria, BPCO, ecc. Aggiornamento informazioni scientifiche ed organizzative; Messaggistica e scambio in tempo reale di informazioni; Links per dare visibilità e diffusione; Webseminars ed e-learning. 167

Progetto Mondiale BPCO i due eventi principali 2009/2010
L’evento scientifico L’evento divulgativo Workshop Linee-Guida Italiane Modena 4 – 6 Marzo 2010 WORLD COPD DAY Roma 18 Novembre 2009 In collaborazione con Associazione Italiana Pazienti BPCO ATTIVITÀ CONTINUA DI FORMAZIONE MEDICA E DI DIVULGAZIONE LINEE GUIDA 168

Slovenia Turkey Ireland Germany Saudi Arabia Canada Australia Brazil
Yugoslavia Bangladesh United States Portugal Thailand Austria Croatia Malta Moldova Norway Mexico Greece China Taiwan ROC Guatemala South Africa United Kingdom Albania Hong Kong China Italy New Zealand Tatarstan Republic Argentina France Vietnam Nepal Chile United Arab Emirates Japan Peru Poland Korea Egypt Netherlands Latvia Costa Rica Venezuela Russia Republic of Georgia Switzerland Macedonia Iceland Canada Denmark Lithuania Singapore Slovakia Belgium Romania Columbia Kyrgyzstan Spain Ukraine Sweden India 169

PROGETTO MONDIALE BPCO Sponsor Nazionali LIBRA
170

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