TERAPIE ADIUVANTI e CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE

Presentazione sul tema: "TERAPIE ADIUVANTI e CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE"— Transcript della presentazione:

1 TERAPIE ADIUVANTI e CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE
Dr. Isacco Falco Bassano del Grappa 25 Gennaio 2012

2 EFFETTI DELLO SCREENING E DELLA TERAPIA ADIUVANTE
SULLA MORTALITÁ PER TUMORE

3 TERAPIE ADIUVANTI CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA ORMONOTERAPIA
TERAPIA TARGET

4 RADIOTERAPIA

5 RADIOTERAPIA l’omissione aumenta il rischio di recidiva locale
indicata sempre dopo chirurgia conservativa per ca infiltrante o in situ l’omissione aumenta il rischio di recidiva locale dose: di 50 Gy in 25 sedute su tutta la mammella + sovradosaggio di Gy sul letto tumorale (boost) se paziente non pratica chemioterapia dovrebbe iniziare il prima possibile e comunque non dopo 12 settimane dall’intervento se la paziente pratica chemioterapia inizio radioterapia viene posticipato al termine chemioterapia Gli studi istopatologici di Holland su materiale di mastectomia hanno dimostrato che soltanto nel 40% delle mammelle la malattia è confinata al nodo primitivo, mentre nel rimanente 60% esistono focolai di carcinoma in situ od invasivo oltre i limiti della malattia clinicamente evidente. La probabilità di riscontro di queste lesioni è maggiore in stretta prossimità del tumore primitivo e decresce progressivamente con il crescere della distanza. Queste osservazioni costituiscono la base razionale per l'irradiazione della mammella dopo interventi conservativi. Tre studi multicentrici randomizzati hanno paragonato il tasso di recidive locali con e senza radioterapia dopo escissione della lesione primitiva: tutti hanno dimostrato una riduzione del rischio attuariale di recidiva dal 29-39% senza radioterapia al 10-14% con radioterapia.

6 CHEMIOTERAPIA

7 CONCETTO DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE POST-CHIRURGIA
Somministrazione per via sistemica di un trattamento dopo terapia locoregionale ottimale che abbia ottenuto il controllo del focolaio neoplastico primario

8 RAZIONALE DELL’UTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Distruggere le micrometastasi presenti nel: -75% delle pz con LFN+ -20-30% delle pz con LFN- La frazione di crescita delle micromts è > rispetto alle masse tumorali clinicamente evidenti L’efficacia dell’adiuvante si riduce se si allunga l’intervallo tra intervento e CT e se le dosi sono ridotte

9 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Regole generali Durata di 6-8 mesi (6-8 cicli di trattamento) 1-4 settimane dopo il trattamento loco-regionale Non evidenza clinica né strumentale di mts a distanza Polichemioterapia superiore a monochemioterapia

10 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Quando trattare ? Sulla base dei dati disponibili è indicato offrire la CT a tutte le pazienti a rischio intermedio/alto secondo le Linee guida di Saint Gallen

11 DETERMINAZIONE DEL RISCHIO Fattori prognostici
Stato linfonodale Diametro tumorale Stato dei recettori ormonali Grado patologico Età HER-2 (c-erbB2)

12 Saint Gallen Consensus Conference 2005
ER+ e/o PgR+ Non Endocrino responsive N- e tutte le seguenti: pT< 2 cm G1-2 Età>35 aa Assenza di invasione vascolare ErbB2 - RISCHIO BASSO 1. N- ed almeno una delle seguenti: N- ErbB2- assenza di invasione vascolare RISCHIO INTERMEDIO pT > 2 cm G3 Età<35 aa oppure 2. N+ (da 1 a 3 ln) senza invasione vascolare ed ErbB-2 - N+ (> 4 ) oppure ogni N con: Erb-B2 + e/o invasione vascolare N+, ErbB2+ invasione vascolare RISCHIO ALTO Saint Gallen Consensus Conference 2005

13 Classificazione molecolare

14 CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE
Hu et al. BMC Genomics 2006

15 NUOVO MODO DI CLASSIFICAZIONE TUMORE MAMMELLA
Basal like er- pgr- HER- Luminal like a e b er+ pgr+ HER2- Neoplasie her amplificate er- pgr- HER+++

16 FATTORE PROGNOSTICO: indica rischio di ripresa di malattia indipendentemente dal tipo di terapia praticata FATTORE PREDITTIVO: da indicazione a miglioramento outcome con una determinata terapia indipendentemente da prognosi

17 Nella neoplasia mammaria due fattori prognostici sono anche predittivi:
ER e PGR (risposta a ormonoterapia) HER 2 (risposta a terapia antiher2 mirata)

18 St Gallen Consensus 2011 Prognosi peggiore

19 CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE E TERAPIA
LUMINAL A (chiara ormonoresponsività): ormonoterapia LUMINAL B (non chiara ormonoresponsività): ormonoterapia +/- chemioterapia in base ad altri fattori prognostici. BASAL LIKE: chemioterapia TUMORI HER2 overespresso: terapia antiher 2 e di solito chemioterapia e a seguire ormonoterapia se anche recettori positivi

20 SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA
Schemi di prima generazione tipo CMF (Paz a basso rischio o pazienti non in grado di sopportare trattamenti più aggressivi) Schemi di seconda generazione con Antracicline (Pazienti a medio rischio di ripresa ad es per T e linfonodi positivi 1-3) Schemi di terza generazione comprendenti antracicline e taxani (Pazienti ad alto rischio ad esempio paz con linfonodi positivi >4 o molto giovani)

21 TAXANI IN ADIUVANTE: AC x 4 vs AC x 4 +Taxolo x 4
Un Taxano può dare il 3 - 3,5 % in più in OS vs antracicline, come queste vs CMF

22 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Riduzione di ricadute e morte 22-34% 10-27% Ricadute Morte

23 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE: CONCLUSIONI
Beneficio proporzionale simile in donne giovani ed anziane (<70 aa) Beneficio assoluto: > nelle giovani vs le anziane (3x a 10 e 15 aa) L’effetto maggiore sul tasso di ricadute si verifica nei primi 5 aa, indipendentemente dallo status linfonodale < 50 aa: riduzione rischio di ricaduta a 5 aa si mantiene = a 10 e 15 aa riduzione del rischio di mortalità aumenta: a 15 aa doppio che a 5 > 50 aa: riduzione maggiore del rischio di ricaduta nei primi 2 aa riduzione del rischio di mortalità si mantiene = a 15 aa EBCTCG Lancet

24 ORMONOTERAPIA

25 L’espressione degli ER è altamente predittiva della risposta all’ormonoterapia
Frequenza ER-PgR+/ ER+PgR- ER+PgR+ ER-PgR- Risposta

26 Attuali strategie di ormonoterapia adiuvante
Premenopausa Postmenopausa GnRH analoghi oppure Ovariectomia Antiestrogeni oppure in associazione con Antiaromatasici Antiestrogeni aromatasi periferica

27 ORMONOTERAPIA NEL CARCINOMA MAMMARIO
CHI?… ER+ in tutti i casi (comprese le donne preM e/o N-) COME?… Blocco del recettore per gli estrogeni: Tamoxifene Soppressione della sintesi di estrogeni preM : ablazione ovarica con GnRH analoghi (associati al tam) postM : inibitori dell’aromatasi

28 Riduzione di ricadute e morte
ORMONOTERAPIA ADIUVANTE Riduzione di ricadute e morte 37-54% 10-33% Ricadute Morte

29 IA x 5 anni TAM IA TAM x 5 anni IA x 5 anni
ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IA x 5 anni TAM IA TAM x 5 anni IA x 5 anni

30 NEOPLASIE A PROGNOSI PEGGIORE
BASAL LIKE (TRIPLO NEGATIVO) NEOPLASIE HER OVERESPRESSE

31 NEOPLASIE BASAL LIKE Caratteristiche cliniche pazienti giovani
presenza di carcinomi intervallo portatrici di mutazioni BRCA1 Caratteristiche patologiche Alto grado di malignità Alta attività proliferativa

32 PARADOSSO DEI TUMORI TRIPLI NEGATIVI
TUMORI A CATTIVA PROGNOSI PUR ESSENDO MOLTO CHEMIORESPONSIVI PERTANTO USARE SEMPRE LA MIGLIORE CHEMIOTERAPIA POSSIBILE INDIPENDENTEMENTE DALLO STADIO DI MALATTIA

33 RECETTORE HER2 : TRANSDUZIONE DEL SEGNALE TRANSMEMBRANA
Fattore di crescita Sito di legame Membrana plasmatica Attività della tirosinchinasi Transduzione del segnale al nucleo Citoplasma Nucleo Attivazione gene Divisione cellulare

34 HER family and downstream signaling
EGFR-EGFR EGFR-ErbB2 ErbB2-ErbB3 ErbB3-ErbB3 EGFR-ErbB4 ErbB2-ErbB4 ErbB2-ErbB2 ErbB3-ErbB4 + + + + + + Each receptor has some homology with the others but they vary in terms of ligand binding and tyrosine kinase activity.

35 TRASTUZUMAB NEL CARCINOMA MAMMARIO (HERCEPTIN)
Anticorpo monoclonale “umanizzato” Diretto contro HER2/neu Approvato dalla FDA nel 1998 Herceptin è un anticorpo monoclonale umanizzato, ricombinante diretto contro Her2 Umanizzare si intende: identificare la sequenza minima di aminoacidi residui nella regione che determina la complementarietà dell’anticorpo murino richiesta per la specificità antigenica e per l’affinità antigene-legante e sostituire queste regioni con un frame work consenso di IgG umana in modo da mantenere sia la specificità dell’antigene che l’affinità di legame.

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37 TRASTUZUMAB Il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER 2) è iperespresso nel % dei carcinomi mammari L’iperespressione dei recettori HER 2 sulla superficie cellulare induce un’attivazione incontrollata della crescita cellulare e la trasformazione in cellula tumorale Trastuzumab: anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti HER 2 ad alta specificità

38 TRASTUZUMAB ADIUVANTE
Riduzione del rischio 50% 27-30% Ricadute Morte

39 RISULTATI Per i tumori mammari HER-2 positivi, l’aggiunta del Trastuzumab alla chemioterapia riduce il rischio di ripresa di malattia e/o di tumore controlaterale a 3 anni del 52% e il rischio di presentare metastasi a distanza diminuisce col tempo Il beneficio è presente in tutti i sottogruppi di pazienti I risultati, a un follow-up mediano di 2 anni, dimostrano un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza (riduzione del rischio relativo del 33%).

40 Overall survival by trastuzumab treatment group
Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8.

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42 SCENARI Solo OT x 5-10 anni OT x 5-10 anni OT x 5-10 anni HER x 1a
CT x 4-6 mesi OT x 5-10 anni CT x 4-6 mesi OT x 5-10 anni HER x 1a HER x 1a

43 COSA FARE NELLA PRATICA CLINICA ?

44 TERAPIE “SU MISURA” Rischio Beneficio di recidiva dal trattamento
Effetti tossici Terapia Ottimale Preferenze della paziente

45 TERAPIA NEOADIUVANTE:
La Storia La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nelle pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed inoperabili Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con tumori operabili ma voluminosi Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, è ulteriormente aumentata la possibilità di chirurgia conservativa Leggi la diapositiva

46 TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA
operabile localmente avanzato obbligatorio opzionale

47 obiettivi TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA Raggiungere remissione
completa patologica obiettivi Rendere possibile la chirurgia (conservativa) Eliminare le micrometastasi Testare la sensibilità ai farmaci

48 TERAPIA NEOADIUVANTE e pCR
pCR: Risposta patologica completa totale assenza all’esame istologico di cellule tumorali Ca mammario 20-40 % pCR : aumento della sopravvivenza

49 RISULTATI Possibilità chirurgia conservativa : 70% pCR 5 % circa
Con cicli di regimi tradizionali: Possibilità chirurgia conservativa : 70% pCR 5 % circa Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli: Possibilità chirurgia conservativa : 80% pCR 15% circa Con 6-8 cicli contenenti antracicline seguiti da un regime efficace cross non-resistente (taxani): Possibilità chirurgia conservativa : 90% pCR 30-40% circa (soprattutto tumori triplo negativi) Con 4 cicli + Trastuzumab: pCr 30-60%

50 Localmente avanzato e mastite svuotamento ascellare
TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA Localmente avanzato e mastite CT primaria Chirurgia OT se OR+ CT adiuvante ? RxT mastectomia svuotamento ascellare

51 chirurgia conservativa: 60-90% svuotamento ascellare
TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA Operabile ab initio OT se OR+ RxT CT primaria Chirurgia CT adiuvante ? chirurgia conservativa: 60-90% svuotamento ascellare

52 Nostra esperienza di pazienti trattate con chemioterapia primaria nel 2011 14 pazienti totali

53 5 pazienti candidati a mastectomia con biologia tipo luminal b (recettori positivi alta attività proliferativa): 3 pazienti QUAD con downstaging T ed N 1 paziente eseguita mastectomia perché T preoperatorio > 5 cm, nel postoperatorio nodulo di 2 cm con margini liberi e linfonodi negativi 1 paziente eseguita mastectomia perché cute infiltrata ma downstaging su t ed n

54 3 pazienti con neoplasia localmente avanzata biologicamente luminal a (alta positività recettori ormonali,bassa attività proliferativa): minima o nulla risposta alla chemioterapia, dopo 2-4 cicli chirurgia e a seguire terapia ormonale

55 2 pazienti con neoplasia > 2 cm triplo negativo (recettori ed her2 - ,alta attività proliferativa): 1 paziente dopo ct : RC patologica 1 paziente down staging: quad e poi chemioterapia di seconda linea

56 4 pazienti con neoplasia localmente avanzato biologiamente neoplasia her2 dipendente sottoposti a chemioterapia più herceptin: 4/4 remissione completa patologica

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58 Buon pranzo