Le malattie rare/metaboliche rappresentano tutte insieme un problema relativamente frequente: i segnali d’allarme per sospettarle Alberto Burlina-Andrea.

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1 Le malattie rare/metaboliche rappresentano tutte insieme un problema relativamente frequente: i segnali d’allarme per sospettarle Alberto Burlina-Andrea Bordugo U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria Padova

2 OUTLOOK LE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE
la difficoltà del percorso diagnostico IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO eta’ d’insorgenza sintomatologia IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO l’esame di laboratorio di routine gli esami metabolici

3 Division of Metabolic Diseases - Padua (1999-2011)
ENERGY METABOLISM DISORDERS (80 pts) PC e PDH :4 RCD: 26 FAO: 15 GSD & HI :35 DISORDERS WITH ACUTE INTOXICATION (150pts) UCD : 61 OA : 45 MSUD: 14 AA :20 Anche se considerate rare, le malattie metaboliche ereditarie sono causa frequente di patologia cronica ad alta complessità assistenziale Mastroiacovo, Una Pediatria per la società che cambia,2007

4 IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO
ETA’ D’INSORGENZA SINTOMATOLOGIA

5 Ia REGOLA : TIMING

6 IIa REGOLA : SINTOMATOLOGIA
RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALE Vomiti ripetuti Epatopatia con aumento delle transaminasi cardiomiopatie ipetrofiche RITARDO DI SVILUPPO PSICOMOTORIO Micro/macrocefalie inspiegabili Danno neurologico Convulsioni: recidivanti / resistenti al trattamento altri sintomi neurologici Movimenti anomali (distonia, tremori) Disturbi della marcia / atassia intermittente Ipotonia muscolare, crampi Disordini fluttuanti dello stato di coscienza Dismorfismi cranio-facciali EPISODIO TIPO ALTE NEFROLITIASI e nefropatie

7 IIIa regola : esame obiettivo
Disorders of cholesterol synthesis Lysosomal disorders Peroxisomal disorders Mucolipidosis type II Zellweger syndrome SLO syndrome

8 IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO
Esami di routine di laboratorio Esami di laboratorio metabolici

9 AMMONIEMIA organic acids protein Urea cycle amino acids NH4+
VALORI NORMALI : < 80  MOL/l VALORI DUBBI ( < 200  mol/l ) Acido valproico e tossine Herpes simplex ( neonato) insuff epatica VALORI METABOLICI: > 200 mol/L NH4+ Urea cycle Urea Difetti del ciclo dell’urea ACIDURIE ORGANICHE 27/03/2017

10 Encefalopatia iperammoniemica
UCD Muscle Kidney Increase of Ammonia Glia Neurons Ammonia Glutamine Glutamine Glutamate Ammonia Glutamine Ammonia Synthesis ↓ Ammonia Excretion ↑ ATP NMDA activation Edema Energetic def Neuronal damage Ammonia >1000 umol Hyperammonemia >12-24h Loss of symbiotic relationship between astrocytes/neurons Glia Neurons Ammonia Glutamine Glutamine Glutamate ATP NMDA activation Edema Energetic def Neuronal damage

11 IPERINSULINISMO IPOGLICEMIA IPERINSULINISMO GALATTOSEMIA
Comparsa Epatomegalia Metaboliti Digiuno breve: GSD Ia e Ib Digiuno lungo: FBP, FAO (Tutte con acidosi) IPERINSULINISMO A digiuno Si Lattato Erratica, permanente GSD III (↑ CK) GSD VI, IX No acidosi Post prandiale IPOGLICEMIA A digiuno Ipoglicemia chetotica Glicogeno sintetasi MCAD, SCAD Difetti chetolisi (con chetoacidosi) Si No Chetosi Post prandiale IPERINSULINISMO GALATTOSEMIA Ossidazione degli acidi grassi Difetti chetogenesi Iperinsulinismo No J.M. Saudubray, 2012

12 Lattato & anion gap ANION GAP ANION GAP 8-16
LATTATO > 2.5 MMOL/l ( ESCLUDERE MALATTIE CARDIACHE ED IPOSSIA) 27/03/2017

13 L A T O Permanente con segni neurologici L/P
Difetti catena respiratoria PC Permanente con segni neurologici Alto L/P Normale o basso PDH Piruvato carrier L A T O Ipoglicemia chetotica a digiuno Glicogenosi tipo III Glicogeno sintetasi Solo nella fase post prandiale Alto: Catena respiratoria, Piruvato carbossilasi Segni neurologici L/P Basso: Piruvato desidrogenase Gluconeogenico Difetti enzimatici Glucosio 6 fosfatasi Deficit fruttosio bifosfatasi Solo a digiuno con ipoglicemia Difetti energetici Ossidazione degli acidi grassi, Catena respiratoria

14 QUANDO NON SOSPETTARE UNA MALATTIA METABOLICA EREDITARIA
Sintomo isolato o multiorgano Decorso clinico statico o progressivo RITARDO MENTALE LIEVE RITARDO DEL LINGUAGGIO ISOLATO E PRECOCE SCARSA CRESCITA ( altezza e c.c. normale) INFEZIONI FREQUENTI CONVULSIONI OCCASIONALI ( con febbre) SINDROMI EPILETTICHE Nyhan WL,Inherited Metabolic Diseases,2010

15 Pancitopenia – lieve acidosi : attesa esami -comatoso
SATHYA Peso 3740 g. Allattamento materno 2° gg: qualche rigurgito ma DIMESSO 3° gg: vomiti ripetuti , latte materno ( poco) 7° gg Venerdì pomeriggio: peso 3300 g; vomito e sopore SEPSI ? emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina Pancitopenia – lieve acidosi : attesa esami -comatoso

16 AMMONIO – CHETONI - ANION GAP
emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina + AMMONIO – CHETONI - ANION GAP = NH3: 845 mg/dl ANION GAP : 25 chetoni : ++++ Acidi organici urinari – acilcarnitine plasmatiche Propionico acidemia

17 ANAMNESI FAMILIARE Non consanguineità dei genitori
MAIA, d.n. 02/12/2008 ANAMNESI FAMILIARE Non consanguineità dei genitori Non patologie rilevanti nel gentilizio 34 anni 34 anni 6 anni 3 anni 20 mesi 17

18 crescita dal 4° al 6° mese di vita ( 3° PERCENTILE)
CRESCITA PN 2740 g (10°-25°%ile) L 48 cm (25°-50°%ile) CC 34 cm (50°-75°%ile) crescita dal 4° al 6° mese di vita ( 3° PERCENTILE) SVILUPPO PSICOMOTORIO 6 mesi di vita : Controllo del capo incerto Non mantiene la posizione seduta Sorriso e vocalizzi regolari 18

19 Esami di laboratorio : ANEMIA MEGALOBLASTICA, IPERURICEMIA
RIFIUTO DI ALCUNI CIBI VOMITI RIPETUTI ARRESTO DI CRESCITA LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO Esami di laboratorio : ANEMIA MEGALOBLASTICA, IPERURICEMIA

20 Esami di laboratorio VOMITI RIPETUTI ARRESTO DI CRESCITA
RIFIUTO DI ALCUNI CIBI VOMITI RIPETUTI ARRESTO DI CRESCITA LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO Esami di laboratorio

21 La Diagnosi

22 PERCORSI DIAGNOSTICI Laboratorio specialistico
AMINO ACIDI (plasma e urine) ACIDI ORGANICI (urine) ACILCARNITINE (plasma) VLCFA (plasma) DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI & MUCOPOLISACCARIDI (urine) DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine) DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero) DOSAGGIO ENZIMATICO ANALISI MOLECOLARE

23 ACIDI ORGANICI AMINOACIDI ACILCARNITINE

24 DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE
Profilo normale Profilo CDGS

25 MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE
lisosomopatie,perossisomi,CDG, difetti del colesterolo, difetti di trasporto aminoacidopatie,acidurie organiche,difetti dei carboidrati mitocondriopatie,difetti β ossidazione acidi grassi,difetti del metabolismo del piruvato MALATTIE DA ACCUMULO : decorso cronico, lentamente progressivo, spesso con diversi organi interessati MALATTIE DEL METABOLISMO INTERMEDIO presentazione acuta o a decorso intermittente, scatenate da digiuno, infezioni, cambiamento d’alimentazione MALATTIE DEL METABOLISMO ENERGETICO o poco sintomatiche in epoca pediatrica ma che si presentano clinicamente età adulta.

26 Alice Anamnesi familiare. - Genitori non consanguinei.
- Cugino di terzo grado affetto da malattia di tipo genetico-neurologico non ben precisata. Anamnesi patologica.TC urgente (41SG) per riscontro di bradicardia al tracciato cardiotocografico. Alla nascita: PN 2990 gr (3-10%ile). Apgar 7 al 1’ e 9 al 5’. FC 65bpm. ECG ( ): estrema deviazione assiale destra con marcata alterazione della ripolarizzazione. Rx torace ( ): cardiomegalia con ipoafflusso polmonare. Ecocardio ( ): marcata ipertrofia biventricolare.

27 E.O. all’ingresso. P.C. 2905gr; FC 70bpm; Sat. O2 100%; PA 65/43mmHg Cuore: toni validi, bradicardici, soffio sistolico 1/6. Polsi presenti ai quattro arti. Tono muscolare discreto. ECG: Bradicardia sinusale. FC 75bpm. PR corto 0.08 sec. Asse del QRS +120°. Alti voltaggi settali. T negative da V1 a V6.

28 SOSPETTA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA CONGENITA
ECG Deviazione assiale a +120° PR corto 0.08 sec Alti Voltaggi settali SOSPETTA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA CONGENITA

29 Esami ematochimici: AST: ( : 118 U/L) ; ( : 200 U/L) ALT ( : 68 U/L); ( : 99 U/L) CPK: ( :1013 U/L (di cui MM 95%); ( : 731 U/L). ECOCARDIO: Marcata ipertrofia concentrica del ventr. sx con riduzione della cavità e non segni di ostruzione subaortica. Funz. ventricolare buona. FE 79%. EMG ( ): segni di miotonia a tutti i muscoli esaminati e solo in alcuni punti fa sospettare la possibilità di una sofferenza muscolare primitiva.

30 Profilo acilcarnitine:nella norma Sialotransferrine: nella norma
Indagini metaboliche Anion gap : 15 mmol/L. Acido lattico: 1.5 mmol/L Ammonio: 46 ug/dL Profilo acilcarnitine:nella norma Sialotransferrine: nella norma Ac. Organici urinari: nella norma. Oligosaccaridi urinari Glc4 GMD2 Alice C

31 aa position at exon boundaries
Indagini Genetiche Esame della sequenza genomica del gene GAA (alfa 1-4 glucosidasi): Mutazione missenso nell’esone 14, 17q25.2-q25.3 c G>A che comporta la sostituzione aminoacidica D645N. Questa mutazione e’ associata a fenotipo severo. Alice D645N Active site GAA protein Glycosylation sites 140 233 398 470 652 882 925 182 286 359 442 517 585 680 778 882 952 aa position at exon boundaries 231 318 399 480 546 630 730 827 933

32 TEST METABOLICI III LIVELLO
TEST SPECIFICI ( guidati dal sospetto clinico) AMINO ACIDI (plasma e urine) ACIDI ORGANICI (urine) ACILCARNITINE (plasma) VLCFA (plasma) DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI (urine) DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine) DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero)

33 DEFICIT DELLE GLICOPROTEINE

34 DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (SIERO)
LABORATORIO : DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (SIERO)

35 Malattie da accumulo -mucopolisaccariosi -mucolipidosi -sfingolipidosi
-glicoproteinosi DIAGNOSI : -urine per muco e oligosaccaridi -dosaggio enzimatico

36 OMOCISTINURIA OMOCISTINA TOTALE PLASMATICA ( NO AMINOACIDI!)

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