Regolazione neuroendocrina del ciclo mestruale

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1 Regolazione neuroendocrina del ciclo mestruale
La secrezione pulsatile dell'LH e dell'FSH è determinata dalla secrezione pulsatile del GnRH. La frequenza e l'ampiezza dei picchi di secrezione di LH e di FSH sono modulate dagli ormoni ovarici e variano nel corso del ciclo mestruale. Non è stato identificato un ormone di rilascio specifico per l'FSH. Vi sono delle evidenze circa il fatto che alcune cellule contengano sia l'LH che l'FSH e che, quindi, la secrezione differenziata di LH e di FSH deve dipendere dall'interazione di vari fattori (p. es., il GnRH, l'estradiolo, l'inibina). Inoltre, le diverse emivite dell'LH (20-30 min) e dell'FSH (2-3 h) influenzano i livelli degli ormoni circolanti.

2 Tra gli ORMONI OVARICI, il 17b-estradiolo è il più potente inibitore della secrezione delle gonadotropine, agendo sull'ipotalamo e sull'ipofisi. L'inibina, un ormone peptidico prodotto dalle cellule granulose dell'ovaio, inibisce in particolare il rilascio di FSH. L'asportazione chirurgica delle ovaie porta a un rapido incremento dei livelli circolanti di FSH e di LH; la somministrazione di estradiolo a donne con ipoestrinismo causa una rapida diminuzione di questi livelli.

3 Gli effetti di feedback dell'estradiolo sembrano essere tempo e dose-dipendenti.
All'inizio della fase follicolare, le cellule basofile dell'ipofisi anteriore contengono un quantitativo relativamente ridotto di FSH e di LH disponibile per il rilascio da parte dell'ipofisi anteriore stessa. I livelli di estradiolo (prodotto dai follicoli selezionati) aumentano, stimolando la sintesi di FSH e di LH, ma inibendone la secrezione.

4 La normale funzione riproduttiva dipende da una complessa interazione ormonale tra gli organi endocrini e gli organi bersaglio. Una normale funzione è essenziale per lo sviluppo sessuale nella pubertà e per i processi ciclici dell'ovulazione e della mestruazione

5 Tra gli ORMONI OVARICI, il 17b-estradiolo è il più potente inibitore della secrezione delle gonadotropine, agendo sull'ipotalamo e sull'ipofisi. L'inibina, un ormone peptidico prodotto dalle cellule granulose dell'ovaio, inibisce in particolare il rilascio di FSH. L'asportazione chirurgica delle ovaie porta a un rapido incremento dei livelli circolanti di FSH e di LH; la somministrazione di estradiolo a donne con ipoestrinismo causa una rapida diminuzione di questi livelli.

6 L'ipotalamo secerne un peptide, l'ormone per il rilascio delle gonadotropine (GnRH), conosciuto anche come ormone per il rilascio dell'ormone luteinizzante, che regola la dismissione, da parte dell'ipofisi anteriore, dell'ormone luteinizzante LH e dell'ormone follicolo-stimolante FSH. L'LH e l'FSH promuovono la maturazione dell'ovulo e stimolano la secrezione di estrogeni e progesterone da parte delle ovaie.

7 Gli estrogeni e il progesterone sono dei composti policiclici (con gli atomi di carbonio strutturati in 4 anelli) derivati dal colesterolo. Circolano nel torrente ematico quasi interamente legati a delle proteine plasmatiche, anche se solo quelli non legati sembrano essere biologicamente attivi. Stimolano gli organi bersaglio del sistema riproduttivo (cioè, mammelle, utero e vagina) ed esercitano delle azioni di feedback, positivo e negativo, sull'asse SNC-ipotalamo-ipofisi, inibendo o stimolando la secrezione delle gonadotropine.

8 Questi livelli, insieme al GnRH e ai bassi, ma crescenti livelli di progesterone circolante, inducono il picco di LH. il picco di metà ciclo potrebbe essere causato da un rapido aumento del numero dei recettori per il GnRH (stimolato dagli estrogeni) sulle cellule basofile

9 Secrezione ormonale: dall'infanzia alla pubertà
I livelli di LH e di FSH sono elevati alla nascita, ma nel corso di pochi mesi vanno incontro a una notevole riduzione e si mantengono su valori bassi per tutto il periodo prepuberale con l'FSH generalmente di poco più elevato dell’LH.

10 I livelli degli androgeni surrenalici, del deidroepiandrosterone DHEA e del DHEA solfato, cominciano ad aumentare diversi anni prima della pubertà. Questi aumenti possono essere importanti per l'inizio della crescita dei peli pubici e ascellari (adrenarca) e per gli altri eventi della pubertà. Poiché i valori di ACTH e di cortisolo non aumentano in questa fase, l'inizio della secrezione degli androgeni surrenalici potrebbe essere stimolato da un peptide ipofisario non identificato.

11 All'inizio della pubertà, una ridotta sensibilità dell'ipotalamo agli ormoni sessuali causa un aumento della secrezione dell'LH e dell'FSH, che stimolano la secrezione degli ormoni sessuali (principalmente di estrogeni) e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari. La secrezione dell'LH e dell'FSH aumenta, inizialmente, solo durante il sonno e successivamente durante tutto l'arco delle 24 h. Le caratteristiche degli aumentati livelli basali di LH e di FSH sono differenti nei ragazzi e nelle ragazze, ma in entrambi, l'LH aumenta più dell'FSH.

12 Pubertà E’ La sequenza di eventi attraverso la quale un bambino raggiunge lo sviluppo e la maturità sessuale. Le modificazioni fisiche della pubertà si verificano in modo sequenziale durante l'adolescenza. Lo sviluppo iniziale del seno è, in genere, la prima modificazione evidente nelle fanciulle, seguito a breve distanza dalla comparsa dei peli pubici e ascellari.

13 Il menarca si verifica circa 2 anni dopo l'inizio dello sviluppo delle mammelle.
Il rapido accrescimento puberale inizia, solitamente, prima dello sviluppo mammario. Le ragazze raggiungono la massima velocità di accrescimento staturale in una fase precoce della pubertà, prima del menarca; dopo il menarca, invece, il potenziale della crescita è limitato. Si modifica l'aspetto fisico e aumenta la percentuale del grasso corporeo

14 L'età a cui inizia la pubertà è variabile, è influenzata dallo stato di salute generale, dall'alimentazione, dalle condizioni socio-economiche e da fattori genetici. Nei paesi industrializzati l'età di inizio è notevolmente diminuita; p. es., nell'Europa Occidentale l'età al menarca è diminuita di 4 mesi per ogni decennio tra il 1850 e il 1950, ma non è diminuita negli ultimi 4 decenni. Un'obesità moderata si associa a un menarca più precoce, mentre è facile osservare un ritardo del menarca nelle ragazze molto al di sotto del peso normale e denutrite.

15 Queste osservazioni indicano che per il MENARCA è necessario un peso corporeo critico.
La pubertà si verifica precocemente anche nelle ragazze che vivono nelle aree urbane, nelle non vedenti e in quelle le cui madri avevano avuto uno sviluppo sessuale precoce.

16 Sviluppo del follicolo ovarico
Entro la 6a sett. dello sviluppo fetale, le cellule germinali primordiali (oogoni) migrano con movimenti ameboidi dal loro luogo di origine nel sacco vitellino alle creste genitali (le ovaie primitive). Gli oogoni proliferano vivacemente per mitosi fino al 4o mese, dopo di che la maggior parte di essi va incontro all'atresia. Durante il 3o mese, alcune cellule iniziano a dividersi per meiosi invece che per mitosi ed entro il 7o mese, tutte le cellule vitali si arrestano nello stadio diplotene della profase meiotica; queste cellule rappresentano gli oociti primari.

17 Tra il 7o e il 9o mese, l'ovaio fetale è organizzato e ciascun oocita diventa parte di un follicolo primordiale, che consiste di una membrana basale, di uno strato singolo di cellule epiteliali squamose della granulosa ,e di un oocita. I follicoli primordiali costituiscono il pool dei follicoli rimanenti e che in parte va incontro a una crescita (da cui si sviluppano tutti i follicoli maturi) e in parte evolve in atresia. I meccanismi che stimolano la crescita del follicolo e dell'oocita sono poco chiari, ma non necessitano delle gonadotropine.

18 La donna nasce con un limitato numero di cellule uovo, il 99,9% delle quali andrà incontro ad atresia. Poiché ciascun oocita rimane fermo nella profase meiotica fino a quando non si verifica l'ovulazione, queste cellule sono tra quelle che vivono di più nell'organismo umano (dall'embrione a circa 50 anni di età). La lunga sopravvivenza può essere responsabile dell'aumentata incidenza di gravidanze geneticamente anormali tra le madri meno giovani.

19 Durante gli anni riproduttivi di una donna, vari follicoli destinati alla crescita sono reclutati durante ciascun ciclo, ma solo uno viene, di solito, selezionato per l'ovulazione. Questo follicolo si trasforma in un follicolo di Graaf (preovulatorio), che può rispondere al picco di LH di metà ciclo. Il meccanismo della selezione è sconosciuto.

20 Il follicolo di Graaf contiene un antro (una cavità piena di liquido) costituito dalla proliferazione delle cellule della granulosa che secernono fluido e mucopolisaccaridi. L'aumento delle dimensioni del follicolo è dovuto principalmente a un accumulo di liquido follicolare, sotto il controllo dell'FSH, che induce anche lo sviluppo di recettori specifici per l'LH sulle cellule della granulosa.

21 I recettori per l'LH sono responsabili della stimolazione della secrezione di progesterone prima dell'ovulazione e della produzione continua di progesterone durante la fase luteinica. Le cellule della granulosa all'interno del follicolo sviluppano anche dei recettori di membrana specifici per la prolattina, che diminuiscono di numero quando il follicolo va incontro a maturazione; il loro ruolo fisiologico è poco chiaro.

22 Ciclo mestruale La mestruazione rappresenta la ciclica, all'incirca mensile, eliminazione per via vaginale dell'endotelio desquamato che si ripete per tutta la vita riproduttiva di una donna; il flusso ematico viene definito mestruazione o flusso mestruale.

23 Il primo giorno delle mestruazioni è il giorno 1 del ciclo mestruale.
La durata media delle mestruazioni è di 5 (± 2) giorni. La lunghezza mediana del ciclo mestruale è di 28 giorni, ma solo il 10-15% dei cicli dura esattamente 28 giorni; la normale variazione della durata di un ciclo ovulatorio è di circa 25-36 giorni.

24 Di solito, la variazione è massima e gli intervalli intermestruali sono più lunghi negli anni che seguono immediatamente il menarca e in quelli prima della menopausa, quando sono più frequenti i cicli anovulatori. La perdita ematica media per ciclo è di 130 ml (intervallo,  ml) ed è, di solito, maggiore al 2o giorno.

25 Un assorbente o un tampone interno completamente imbevuti assorbono da 20 a 30 ml.
In genere, il sangue mestruale non coagula (a meno che il flusso non sia molto abbondante), probabilmente a causa della fibrinolisina e di altri fattori che inibiscono la coagulazione.

26 Il ciclo mestruale può essere diviso in TRE fasi
La fase follicolare (preovulatoria) va dal primo giorno delle mestruazioni al giorno precedente il picco preovulatorio di LH; la sua lunghezza è la più variabile tra le diverse fasi. Durante la prima metà di questa fase, la secrezione di FSH è leggermente aumentata, per stimolare la crescita di un gruppo di 3-30 follicoli che sono stati reclutati per una crescita accelerata durante l'ultimo giorno del ciclo precedente. Quando i livelli di FSH diminuiscono, uno dei follicoli reclutati viene selezionato per l'ovulazione; questo va incontro alla maturazione, mentre gli altri vanno incontro all'atresia.

27 I livelli di LH circolante aumentano lentamente, a partire da 1-2 giorni dopo l'aumento dell'FSH. La secrezione di estrogeni e del progesterone da parte delle ovaie è relativamente costante e si mantiene su bassi livelli all'inizio di questa fase.

28 Circa 7-8 giorni prima del picco di LH, la secrezione ovarica di estrogeni, in particolare dell'estradiolo, da parte del follicolo selezionato, aumenta lentamente all'inizio e poi più rapidamente, per raggiungere il massimo, di solito, il giorno del picco di LH. L'aumento del livello di estrogeni è accompagnato da un lento, ma costante incremento di LH e da una riduzione dei livelli di FSH.

29 NELLA FASE OVULATORIA, una serie di complessi eventi endocrini culmina nel picco di LH, con rilascio preovulatorio di LH, da parte dell'ipofisi. Il picco di LH è determinato in parte dal feedback positivo degli estrogeni. Contemporaneamente, si verifica un più modesto aumento della secrezione di FSH, il cui significato non è chiaro. Con l'aumento dei livelli di LH, diminuiscono i livelli di estradiolo, mentre i livelli del progesterone continuano ad aumentare.

30 Il picco di LH dura solitamente 36-48 ore ed è costituito da molteplici liberazioni di ormone in grande quantità, secreto in modo pulsatile. Il picco di LH, che determina la completa maturazione del follicolo, è necessario per l'ovulazione, il rilascio della cellula-uovo da parte del follicolo di Graaf maturo, che, in genere, si verifica da 16 a 32 ore dopo l'inizio del picco.

31 Durante il picco di LH il follicolo aumenta di volume e sporge sull'epitelio ovarico. Uno stigma, o area avascolare, compare sulla superficie del follicolo. Sullo stigma si forma poi una piccola vescicola che si rompe permettendo l'espulsione del cumulo ooforo (l'oocita e alcune cellule della granulosa che lo circondano). La produzione di prostaglandine da parte del follicolo, forse regolata dall'LH e/o dall'FSH, sembra essenziale per l'ovulazione. Gli enzimi proteolitici presenti nelle cellule della granulosa e nelle cellule epiteliali che ricoprono il follicolo preovulatorio possono giocare un ruolo importante, insieme a fattori di crescita locali e alle citochine.

32 L'oocita rimane nella profase meiotica fino a dopo il picco di LH
L'oocita rimane nella profase meiotica fino a dopo il picco di LH. Entro 36 ore dal picco di LH, l'oocita completa la prima divisione meiotica, in cui ciascuna cellula riceve 23 dei 46 cromosomi originali e il primo corpuscolo polare viene eliminato. La seconda divisione meiotica, in cui ciascun cromosoma si divide longitudinalmente in due copie identiche, non si completa e il secondo corpuscolo polare non viene eliminato, fino a che l'uovo non viene penetrato dallo spermatozoo.

33 Nella fase luteinica (postovulatoria)
le cellule della granulosa e della teca, che formano il follicolo, si riorganizzano per formare il corpo luteo (corpo giallo), da cui la fase prende il nome. La lunghezza di questa fase è la più costante, misurando in media 14 giorni nelle donne non gravide e terminando il primo giorno delle mestruazioni successive. La lunghezza corrisponde al periodo di vita funzionale del corpo luteo, che secerne progesterone ed estradiolo per circa 14 giorni e poi degenera, se non si verifica la gravidanza.

34 Il corpo luteo supporta l'impianto dell'uovo fecondato secernendo quantità crescenti di progesterone, fino a un massimo di circa 25 mg/die, 6-8 giorni dopo il picco di LH. Poiché il progesterone è termogenico, la temperatura corporea basale aumenta di 0,5°C durante la fase luteinica e rimane elevata fino alle mestruazioni. La regolazione della lunghezza della vita del corpo luteo è poco compresa, ma possono essere coinvolti le prostaglandine e il fattore di crescita insulino-simile II.

35 Se avviene la fecondazione, la gonadotropina corionica umana (hCG), prodotta dall'uovo fecondato, supporta il corpo luteo fino a quando l'unità feto-placentare non è in grado di sostenersi da sola, dal punto di vista endocrinologico. L'hCG è strutturalmente e funzionalmente simile all'LH; tuttavia, i test di gravidanza utilizzano solitamente, degli anticorpi che sono specifici per la subunità b dell'hCG e che hanno una reattività crociata con l'LH, minima o nulla.

36 Durante la maggior parte della fase luteinica, i livelli di LH circolante e di FSH diminuiscono e rimangono bassi, per ricominciare ad aumentare con le mestruazioni (ciclo successivo).

37 Endometrio: le modificazioni CICLICHE nell'endometrio culminano nel sanguinamento mestruale. L'endometrio, che consiste di ghiandole e stroma, ha tre strati: lo strato basale, lo strato spongioso intermedio e lo strato superficiale di cellule epiteliali compatte che riveste la cavità uterina. Lo strato basale non viene eliminato durante le mestruazioni e rigenera gli altri due strati, che vengono invece eliminati. Le modificazioni istologiche durante il ciclo mestruale sono caratteristiche e le biopsie dell'endometrio possono essere usate per stabilire in modo accurato la fase del ciclo

38 All'inizio della fase follicolare,
l'endometrio è sottile (circa 2 mm), con ghiandole sottili e dritte rivestite di un basso epitelio colonnare. Lo stroma è compatto. Quando aumentano i livelli di estradiolo alla fine della fase follicolare, l'endometrio cresce, rapidamente e progressivamente, con numerose mitosi (cioè, rigenerazione dallo strato basale) fino a uno spessore di 11 mm, la mucosa diventa spessa e le ghiandole tubulari si allungano e diventano spiraliformi.

39 L'endometrio può essere osservato mediante un'ecografia transvaginale; caratteristicamente, in questa fase, ha un aspetto trilaminare

40 Durante la fase luteinica, le ghiandole tubulari, sotto l'influenza del progesterone, si dilatano, si riempiono di glicogeno e diventano secretorie e aumenta la vascolarizzazione dello stroma. Alla fine della fase luteinica, con la riduzione dei livelli di estradiolo e di progesterone, lo stroma diventa edematoso, si verifica una necrosi dell'endometrio e dei suoi vasi e inizia il sanguinamento mestruale.

41 CERVICE: durante la fase follicolare aumentano progressivamente la vascolarizzazione, la congestione, l'edema e la secrezione mucosa. L'orifizio uterino esterno si apre di circa 3 mm al momento dell'ovulazione per poi tornare a 1 mm. L'aumento dei livelli di estrogeni causa un aumento della quantità del muco cervicale di 10-30 volte. Le caratteristiche del muco sono clinicamente utili per valutare lo stadio del ciclo e lo stato ormonale della paziente.

42 L'elasticità del muco (filanza) aumenta, come accade per l'arborizzazione (arborizzazione a foglia di felce del muco essiccato su un vetrino ed esaminato al microscopio), che diventa più evidente subito prima dell'ovulazione. L'arborizzazione indica l'aumentata concentrazione di NaCl nel muco cervicale, un effetto degli estrogeni. Durante la fase luteinica, il progesterone determina un ispessimento del muco cervicale che diventa meno fluido e perde la sua elasticità e la capacità di determinare l'arborizzazione a "foglia di felce".

43 Vagina: la proliferazione e la maturazione dell'epitelio vaginale sono influenzate dagli estrogeni e dal progesterone. Quando, all'inizio della fase follicolare, la secrezione degli estrogeni ovarici è scarsa, l'epitelio vaginale è sottile e pallido. Non appena il livello degli estrogeni aumenta, durante la fase follicolare, le cellule squamose maturano e diventano cheratinizzate e, di conseguenza, l'epitelio si ispessisce. Nel corso della fase luteinica, aumenta il numero delle cellule intermedie non ancora cheratinizzate, così come aumenta il numero dei leucociti e dei detriti, quando le cellule squamose mature desquamano. Le modificazioni dell'epitelio vaginale possono essere quantificate istologicamente e possono essere usate come un indice qualitativo della stimolazione estrogenica.