Corso Multidisciplinare di Patologia Orale e del Massiccio Facciale.

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1 Corso Multidisciplinare di Patologia Orale e del Massiccio Facciale.
Il carcinoma orale: dalla ricerca alla clinica. Roma novembre 2005 Nuove strategie terapeutiche basate sull’inibizione dell’attività dell’EGFR Stefano Pepe, Università “Federico II, Napoli

2 No specific ligands - often acts as dimer partner
The EGFR (erbB) family EGF TGF- Amphiregulin -cellulin HB-EGF Epiregulin Ligands No specific ligands - often acts as dimer partner NRG2 NRG3 Heregulins -cellulin Heregulins Extracellular Cysteine-rich Receptor domain Membrane Intracellular Tyrosine kinase domain K K K K erbB1 HER1 EGFR erbB2 HER2 neu erbB3 HER3 erbB4 HER4 Wells 1999

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4 Espressione dell’EGFR nei tumori umani
Tumore Espressione Prognosi Rischio di metastasi Colon-retto 25-77% avversa aumentato Testa-collo 95-100%  DFS, OAS Pancreas 30-89% OAS NSCLC 40-80%  OAS Rene 50-90% Vescica 30-48% Ovaio 35-70%

5 Strategie terapeutiche anti-EGFR
Coniugati con tossine MAbs TKIs Antisenso Ligando Ligando Ligando Ligando K K K K TKI K K K K Trasduzione del segnale Trasduzione del segnale Morte cellulare Sintesi proteica

6 Cetuximab (C225) IgG1 MAb (chimerico)
Legame specifico all’EGFR e ai suoi eterodimeri Alta affinità per l’EGFR (1 log maggiore del ligando naturale) Emivita 114 ore (75-188) Stimola l’internalizzazione del recettore Blocca la dimerizzazione del recettore, la sua attività TK, e la trasduzione del segnale. MAbs Ligando K K Trasduzione del segnale

7 Inibitori dell’attività TK
Gli inibitori dell’attività TK del recettore per l’EGF (EGFFR-TK) competono con l’ATP per il legame del dominio catalitico Una volta legato , l’EGFR-TKI inibisce l’autofosforilazione dei residui tirosinici, bloccando i segnali attivanti i pathways proliferativi (MAPK) e antiapoptotici (AKT) Ligando TKI K K ATP Trasduzione del segnale

8 ZD 1839 (Astra Zeneca) Inibitore competitivo dell’ATP erbB1 IC mM OSI 774 (Genetech/Roche) Inibitore competitivo dell’ATP erbB1 IC mM Principali inibitori dell’attività TK dei recettori della famiglia dell’EGF GW (Glaxo) Inibitore competitivo dell’ATP erbB1,erbB2 EKB 569 (Wyeth Ayrest) Inibitore irreversibile erbB1,erbB2 CI 1033 (Pfizer) Inibitore irreversibile erbB1,erbB2 e erbB4

9 Il blocco dell’attività dell’EGFR inibisce la proliferazione cellulare
DiFi human colon carcinoma cells Mendelshon J. JCO, 2002

10 Cell cycle analysis by flow cytometry
-SCC-13Y cells- 48 hrs G1 G1 G2M G2M S S Harari PM and Huang SM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001

11 Cetuximab blocks the growth of established xenografts
0.4 0.8 1.2 2.0 Treatment Tumor volume (mm3) 2.2 1.6 Control Cetuximab 0.5 mg/bi-weekly Days 40 20 60 Ciardiello et al 2000

12 Gefitinib blocks the growth of established xenografts
Vehicle Tumor volume (mm3) 2.0 1.6 1.2 0.8 0.4 0.0 100 80 60 40 20 120 Duration of treatment (days) Wakeling et al 2002

13 C225+RT -SSC-1 cell line- Harari PM and Huang SM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001

14 Radiation-induced apoptosis -SCC-13Y cells-
Flow cytometric determination of apoptosis by DNA staining sub-diploid population Harari PM and Huang SM Int.J.Radiation Oncology Biol. Phys., 2001

15 Cetuximab (ErbituxTM) Prolongs Survival in Patients with Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Phase III Study of High Dose Radiation Therapy with or without Cetuximab James Bonner, Paul Harari, Jordi Giralt,Nozar Azarnia, Roger Cohen, David Raben,Christopher Jones, Merrill Kies, Jose Baselga, Kian Ang, for ErbituxTMHead/Neck Study Group ASCO, 2004

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20 Fountzilas G. et al. Med Oncol 2004
Aldestein DJ. et al. JCO 2003 124 pz. HNSCC inoperabile 295 pz. HNSCC inoperabile RANDOM RANDOM RT RT/CDDP RT/CBDA RT RT/CDDP RT split c. CDDP/5FU TTP-mesi 6.3 45.2 17.7 SG-mesi 12.2 48.6 24.5 SG-mesi 12.6 19.1 13.8 %SG (3 aa) %SG (3 aa) 17.5 52 42 23 37 13.8

21 An Intergroup Phase III Comparison of Standard Radiation Therapy and Two Schedules of Concurrent Chemoradiotherapy in Patients With Unresectable Squamous Cell Head and Neck Cancer B C RT 12.6 RT+CT 19.1 A P=0.014

22 Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell cercinoma of the head and neck Herbst RS et al. JCO, 2005 HNSCC metastatico o ricaduto (132 pz) 2 cicli CT CDDP/Tax CDDP/5FU RC o RP (30 pz.) HNSCC metastatico o ricaduto (54 pz) Post-emendamento SD (51 pz.) PD/1 (25 pz.) CDDP+Cetuximab

23 TI-settimane (intervallo) 3.3 (2.6-7) 3.9 (2.7-6.9) 5.1 (2.5-25)
Malattia stabile (51 pz.) Progressione/1 (25 pz.) Progressione/2 (54 pz.) TI-settimane (intervallo) 3.3 (2.6-7) ( ) (2.5-25) ExpM CDDP-mg/m2 (intervallo) (75-200) (75-200) (75-385) TI= tempo intercorso tra la terapia precedente e il I ciclo di cetuximab (val. mediano) ExpM= esposizione precedente al CDDP (val. mediano) Herbst RS et al. JCO, 2005

24 Malattia stabile (51 pz.) Progressione/1 (25 pz.)
RC 2 (4%) RC+RP+Stabilità 39 (76%) 16 (64%) 28 (52%) Progressione 8 (16%) 6 (24%) 17 (31%) Non valutabili 4 (8%) 3 (12%) 9 (17%) SGM mesi 11.7 6.1 4.3 Herbst RS et al. JCO, 2005

25 Correlazione tra tossicità cutanea e Sopravvivenza Globale
-gruppi PD/1 e PD/2- Herbst RS et al. JCO, 2005

26 tempo FISH Amplificazione genica (EGF-R) Vantaggio selettivo (EGF-R)
Iper-espressione temporanea (EGF-R)

27 Analisi FISH: Sonda EGFR (ROSSO) - Sonda centromerica cromosoma 7 (CEP7-VERDE).
(A) Disomia; (B) Trisomia; (C) Polisomia; (D) Amplificazione genica.

28 Fattori in grado di determinare la sensibilità all’inibizione del recettore dell’EGF
Dipendenza dalla trasduzione del segnale mediata dall’EGFR (oncogene addiction) Assenza di alterazioni del pathway a valle dell’ EGFR (es. mutazioni attivanti K-ras) Adeguati livelli d’inibizione dell’EGFR e dei pathways ad esso correlato dose farmacocinetica tipo d’inibitore usato

29 Decorso della malattia
Materiale incluso in paraffina sezioni rappresentative IHC FISH Microdissezione Estrazione DNA EGFR, HER2 EGFR, HER2m pMAPK, pAKT, KI-67, ….. Stratificazione x n.copie Mutazioni EGFR, HER2, Ki-RAS qPCR-EGFR, polimorfismo introni EGFR Decorso della malattia Franklin WA, ASCO 2005