Trombogenesi.

Presentazione sul tema: "Trombogenesi."— Transcript della presentazione:

1 Trombogenesi

2 Terapia antitrombotica
Antiaggreganti Anticoagulanti

3 NO

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6 Derivati tienopiridinici ticlopidina clopidogrel (antagonisti recettore P2Y12) Indicazioni - prevenzione eventi ischemici - angina instabile - vasculopatie centrali ADR sanguinamento gastro-enterico neutropenia (ticlopidina) trombocitopenia (clopidogrel)

7 Cox 1-2

8 Terapia antiaggregante
Dal metabolismo dell’acido arachidonico, nelle piastrine si forma il TXA2 (COX-1 + TXAsintetasi)

9 Asa nella terapia antiaggregante:
Dosi: mg /die Basse dosi: l’inibizione della COX-1 avviene essenzialmente nel sangue refluo dall’intestino, prima del passaggio dal fegato dove il farmaco è estesamente metabolizzato. Nelle piastrine, l’inibizione della COX-1 è permanente. Nelle cellule endoteliali e nelle altre cellule l’enzima è risintetizzato

10 Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy)
Ac. acetilsalicilico, Indobufene (inibitori COX-1)

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12 Abciximab monoclonale chimerico anti-GPIIa/IIIb, vitronectina
Eptifibatide eptapeptide ciclico Fibani Lamifiban Tirofiban IMA Interventi rivascolarizzazione coronarica (In genere in associazione ad eparina) ADR Emorragie Effetto protrombotico paradosso

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14 Terapia antiaggregante
ASA, Indobufene (Inibitori della COX-1) Ticlopidina, clopidogrel (antagonisti ADP-R) Analoghi prostaglandine, iloprost (­­AC, ­­ cAMP, solo per infusione nelle tromboangioiti, Reynaud, angiopatia diabetica, sclerodermia e per ridurre la trombocitopenia dopo circolazione extracorporea insieme a eparina) Dipiridamolo (inibizione fosfodiesterasi, ­­ adenosina circolante = ­AC, ­­­ cAMP) Anticorpi inibitori GPIIb/IIIa (solo per infusione, per prevenire la restenosi dopo angioplastica coronarica e/o fibrinolisi)

15 Indicazioni per la terapia antiaggregante
Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico (ASA, clopidogrel) Prevenzione dell’infarto miocardico in pazienti con angina stabile o vasculopatie periferiche, soprattutto in quei pazienti con molti fattori di rischio (ASA, clopidogrel) Prevenzione dell’ictus e dei TIA (ASA spesso in associazione con dipiridamolo) Dopo fibrinolisi o angioplastica percutanea (Abciximab ed altri inibitori dei recettori GPIIb/IIIA)

16 Effetti collaterali Sanguinamento
Ac. acetilsalicilico: gastralgie, gastriti, ulcere gastroduodenali Ticlopidina: leucopenia, trombocitopenia Clopidogrel: trombocitopenia Dipiridamolo: flushing, cefalea

17 Terapia antitrombotica
Antiaggreganti Anticoagulanti

18 Il sistema della coagulazione.

19 Farmaci anti-emorragici
Coagulanti sistemici fibrinogeno fattori II VII VIII IX X desmopressina Vitamina K Fitomenadione ((os, im) Menadione (ev) Indicazioni Intossicazione anti-coagulanti malassorbimento Ipoprotrombinemia neonatale Emostatici locali Colla di fibrina Cellulosa ossidata Spugne collagene/gelatina Solfato ferrico

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21 Eparina Glicosaminoglicano (mucopolisaccaride solfatato) di origine naturale Non frazionata: Da LMWH: < 7000 Da Forma complessi con alcuni fattori della coagulazione, attivandoli (antitrombina) o inattivandoli (trombina), ma non si complessa con la trombina presente sulla superficie del coagulo Attiva delle lipoprotein lipasi con effetto “chiarificante” del sangue

22 Meccanismo d’azione dell’eparina e delle eparine a basso peso molecolare.

23 Farmacocinetica e Indicazioni terapeutiche eparina
Somministrazione ev, sc Onset ev: immediato biodisponibilità s.c. 30%. Emivita variabile. L’effetto non è strettamente dose-dipendente Durata d’azione: 3-6h Dosi: U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.; 5000 U (bolo iniziale), poi U/hr in infusione (DVT). aPTT (activated partial thromboplastin time) = volte il normale. Volume distribuzione =0.5 L Uso possibile in gravidanza Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare (5000 U/2-3 die) Tromboprofilassi in chirugia (5000 U/2-3 die) Dopo un intervento di fibrinolisi Prevenzione della occlusione di cateteri arteriosi e/o venosi

24 Sanguinamento (2 – 33%) (emorragie cerebrali gastrointestinali)
Trombocitopenia transitoria (25-30%) Trombocitopenia reversibile (2-5%) tromboembolismo paradosso Osteoporosi Epatotossicità Disestesia pedis Controindicazioni Prechirurgia occhio, SNC, anestesia spinale, puntura lombare Ipertensione grave, ulcere Le eparine non sono attive sulla generazione di trombina nel coagulo. Neutralizzazione con solfato di protamina (effetto anticoagulante, reazioni anafilattiche)

25 Meccanismo d’azione dell’eparina e delle eparine a basso peso molecolare.

26 LMWH (Eparina a basso peso Molecolare)
enoxaparina nadroparina parnaparina reviparina dalteparina tinzaparina Onset: immediato Durata d’azione: 3-6h Risposta dose-dipendente. Biodisponibilità: 90% s.c. Dosi: 5000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c. Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare Tromboprofilassi in chirugia Dopo un intervento di fibrinolisi

27 Eparinoidi Eparansolfato Dermatansolfato Condroitinsolfato Eparansolfato (80%) Dermatansolfato (20%) Condroitinsolfato + eparina frazionata Eparansolfato + Dermatansolfato + Condroitinsolfato (danaparoid) Irudina lepirudina diretta inibizione trombina emivita breve antigenicità Fondaparinox diretta inibizione fattore X emivita lunga

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29 Anticoagulanti indiretti: warfarin, acenocumarolo (anticoagulanti orali)
Blocca la sintesi dei fattori della coagulazione vit. K dipendenti (II, VII, IX, X) Il INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di protrombina-TP) deve essere tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale) Biodisponibilità elevata Elevato legame proteine plasmatiche Volume distribuzione ridotto Emivita lunga L’effetto del warfarin si osserva normalmente dopo 4-5 giorni di terapia L’effetto è potenziato da antiaggreganti e da tutti i farmaci che spiazzano il warfarin dalle proteine plasmatiche Una volta spiazzato dalle proteine plasmatiche è metabolizzato più rapidamente con una perdita di efficacia Esistono varianti genetiche del CYP2C9 (enzima che metabolizza il warfarin). Nei pazienti con dette varianti alleliche (10-20% Caucasici), la dose deve essere diminuita per ottenere un INR tra 2 e 4. In questi pazienti aumenta il rischio di emorragie.

30 indicazioni warfarin Tromboembolia venosa Embolia polmonare
Cardioversione Portatori protesi valvolari Fibrillazione atriale Cardiomiopatia dilatativa Prevenzione secondaria IMA

31 Warfarin La dose è di 1.5 mg/die che determina un INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di protrombina-TP) tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale). Molte molecole interferiscono con il warfarin.

32 Effetti collaterali warfarin
Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie (5%) (renale, cerebrale, gastroenterico) . vitamina K trasfusioni Sindrome fetale da warfarin (teratogenesi) Necrosi cutanea (proteine C – S) Nausea, vomito diarrea, reazioni allergiche Controindicazioni Emorragie, Ipertensione grave, ulcere Prechirurgia occhio, SNC, aneurismi, gravidanza, minaccia aborto, puntura lombare

33 Indicazioni terapeutiche Warfarin
Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica (femore, bacino) e nella fibrillazione atriale Profilassi trombosi nei pazienti con valvole cardiache Onset: dopo almeno 24h Durata: 3-5 die

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35 Il sistema fibrinolitico.
Acido aminocaproico Caprolisin os, ev Iperfibrinolisi Sanguinamenti dentari e mucosi in pazienti emofilici Nausea, vomito, diarrea Reazioni allergiche Ipotensione, vertigini Alto rischio trombotico (specie se assunzione contraccettivi orali) tranexamico Tranex Ugurol os, im/ev Come sopra Etamsilato Dicynone (os, im/ev) Eselin (os) Menorragie (os) Profilassi e trattamento dell’emorragia periventricolare in neonati sottopeso (im/ev) Nausea Cefale Rash cutanei

36 I generazione: streptochinasi urochinasi pro-urochinasi
Fibrinolitici I generazione: streptochinasi urochinasi pro-urochinasi II generazione: anistreplasi alteplasi III generazione: reteplasi tenecteplasi Indicazioni Occlusione acuta coronarie Occlusione acuta arterie periferiche Embolia polmonare grave con ipotensione e ipossia severa Trombosi venosa (ascellare, iliofemorale) Occlusione di cannule arteriose o venose (basse dosi diretta infusione nella cannula) Malattie venoocclusive epatiche ADR Eventi emorragici Ipotensione Reazioni allergiche

37 Effetti collaterali fibrinolitici
Emorragie e sanguinamento Ipotensione Reazioni allergiche (streptochinasi)

38 Inserire tabella tranexaomico