Corso di “Farmacologia” “Farmacologia” Lezioni n. 1-2 Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone.

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1 Corso di “Farmacologia” “Farmacologia” Lezioni n. 1-2 Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

2 DEFINIZIONE DI FARMACO dell’Organizzazione Mondiale della Sanità “Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve” “Sostanza farmacologicamente inerte che può provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia” DEFINIZIONE DI PLACEBO L’EFFETTO DI UN FARMACO E’ LEGATO SIA ALLA SUA ATTIVITA’ SPECIFICA CHE ALL’EFFETTO PLACEBO

3 Origine dei farmaci I farmaci possono essere NATURALI o di SINTESI I naturali possono essere di origine: Minerale Vegetale Animale Biologica es. bicarbonato es. digitale es. insulina es. penicillina I sintetici possono essere: Analoghi di sostanze naturali (es. aspirina) Molecole chimiche non presenti in natura (es. diazepam) Va anche ricordato che farmaci (es. insulina, interferone, ecc.) possono essere prodotti utilizzando la BIOTECNOLOGIA (uso integrato di microbiologia, biochimica e ingegneria genetica in ordine all’applicazione della potenziale capacità di microrganismi, colture di tessuti o loro parti a produrre proteine)

4 Specialità medicinale E’ il nome di fantasia con il quale le industrie farmaceutiche mettono in commercio un farmaco. Una specialità medicinale è costituita dal farmaco o principio attivo e da eccipienti (sostanze solide o semisolide quali vaselina, amido, ecc.) o veicoli (sostanze liquide, quali acqua, olio, alcool, ecc.) Una specialità medicinale può essere presente sul mercato sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o per la forma farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo, iniezioni, ecc.) e/o per il dosaggio Esempio: il VALIUM  (specialità medicinale) in capsule contiene DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio (eccipienti) Esempio: il TENORMIN  (atenololo, beta-bloccante, antiaritmico) Compresse da 100 mg Fiale per somm. endovenosa 5mg/10ml

5 Uno stesso farmaco (principio attivo) può essere contenuto in più specialità medicinali, che possono essere identiche tra di loro o differire per dosaggio e/o formulazione AMOXICILLINA (principio attivo, penicillina): Alfamox, Amoflux, Amosol, Amox, Amoxillin, Amoxina, Bradimox solutab, Dodemox, Drupox, Genimox, Hydramox, Mopen, Moxiren, Neo-ampiplus, Neotetranase, Oralmox, Pamocil, Simoxil, Simplamox, Sintopen, Velamox, Zimox (specialità medicinali) ACIDO ACETILSALICILICO (principio attivo, FANS): Acesal, ASA Ratio, Aspirina, Aspirinetta, Aspro, Bufferin, Cardioaspirin, Cemirit, Kilios (specialità medicinali) Esempi

6 Le specialità medicinali possono essere MONOCOMPOSTE, cioè contenere 1 principio attivo solamente o POLICOMPOSTE, cioè contenere più di un principio attivo. Queste ultime sono anche dette di ASSOCIAZIONE Esempi di specialità policomposte: BACTRIM (specialità medicinale) contiene due principi attivi con attività antibatterica: sulfametoxazolo + trimetoprim RIFATER (specialità medicinale) contiene tre principi attivi con attività antitubercolare: isoniazide + pirazinamide + rifampicina BLOPRESID (specialità medicinale) contiene due principi attivi con attività antiipertensiva: candesartan cilexetil + idroclorotiazide

7 Con il termine di farmaci generici si intendono i principi attivi commercializzati con la loro denominazione comune internazionale o con la denominazione scientifica seguita dal nome del produttore. Esempi: AMOXICILLINA (denominazione comune internazionale) NIMESULIDE DOROM (denominazione comune internazionale + nome del produttore). Per essere commercializzato in Italia un farmaco a denominazione generica deve avere le seguenti caratteristiche: protezione brevettale scaduta uguale composizione in termini di principi attivi, forma farmaceutica ed indicazioni terapeutiche rispetto ad una specialità medicinale autorizzata

8 Sia le specialità medicinali che i farmaci a denominazione generica sono accompagnati da un foglietto illustrativo che contiene: la descrizione dei principi attivi e degli eccipienti (o veicoli) da cui è composto; l’indicazione della forma farmaceutica, del dosaggio e della via di somministrazione; le indicazioni terapeutiche per le quali è autorizzato l’uso; le controindicazioni, le avvertenze, le reazioni avverse principali e l’eventuali interazioni con altri farmaci Non sempre quanto riportato nei foglietti illustrativi è sufficientemente chiaro e/o veritiero (soprattutto questo avveniva in un recente passato); per questo i foglietti illustrativi vengono anche chiamati “bugiardini”

9  43 MMG hanno raccolto 175 brochure su 520 farmaci  15% delle brochure non avevano bibliografia  22% citava referenze inesistenti  57% citavano studi originali ma ne alteravano i risultati  58% dava immagine distorta del farmaco in esame  Solo il 6% faceva affermazioni corrette sostenute da referenze rintracciabili BMJ 2004; 328: 425 La credibilità della brochure studio tedesco recensito sul BMJ

10 Da un punto di vista terapeutico e quindi sulla base dei loro effetti i farmaci possono essere classificati come: ALCUNI ESEMPI SOSTITUTIVIinsulina, ormoni tiroidei PREVENTIVIvaccini CURATIVIantibatterici SINTOMATICI FANS, benzodiazepine, antiipertensivi DIAGNOSTICI solfato di bario, tolbutamide, mezzi di contrasto

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12 L’arte di servirsi dei medicamenti per guarire le malattie è antica quanto l’umanità. Ippocrate nel De Veterum medicina scrive che: “ipsa necessitas coegit medicinam inquirere ac invenire”. In alcuni insediamenti preistorici, Parma, Varese, Moosseedorf, si sono rinvenuti i semi di Sambucus nigra e di Sambucus ebulus, che forse venivano utilizzati dall’uomo primitivo come medicamenti. Così come sono stati rinvenuti semi del Papaver somniferum. Nelle palafitte di Casale, in quelle di Bourget, che risalgono all’epoca del bronzo, si sono trovati i semi delle prugnole (Prunus spinosa) con i quali molto probabilmente venivano preparate quelle stesse pozioni e tisane medicamentose che nel medioevo Santa Ildergarda ricorda nel suo ricettario. Nelle palafitte di Lagozza ed in quelle di Robenhausen si sono rinvenuti i semi del Chenopodium, noto come purgante.

13 Con l’avvento dell’industria farmaceutica i farmaci sono progressivamente diventati dei beni di consumo al pari di altri prodotti industriali. Una propaganda sempre più spinta, al limite del lecito, a portato ad un iperconsumo di farmaci, che vengono indicati come soluzione per qualsiasi problema (dalla mancanza di memoria, all’aumento della performance). Il numero di farmaci in commercio è elevato e non sempre i dati sulla loro efficacia sono supportati da evidenze scientifiche. L’altra faccia del problema è rappresentata dalla diseguaglianza nella disponibilità dei farmaci a livello mondiale (differenza tra i Paesi ricchi e quelli poveri). Dalla necessità terapeutica al consumismo farmacologico

14 Andamento del mercato farmaceutico italiano

15 N. di sostanze medicinali in commercio in Italia nel 2004

16 N. di confezioni di specialità medicinali in commercio in Italia nel 2004

17 Medicinali e parafarmaceutici confezioni in commercio in Italia nel 2004

18 Farmaci con e senza ricetta (autoprescrizione) Italia – 2004 -

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20 Ricerca e Sviluppo (1975-1999): 1.393 farmaci commercializzati, 435 innovazioni terapeutiche (31,2%) Farmaci commercializzati che non sono innovazioni terapeutiche: 69% Innovazioni terapeutiche per Malattie Tropicali: 1% Innovazioni terapeutiche per altre patologie: 30%

21 Fatturato del mercato farmaceutico ed incidenza della spesa per attività di ricerca – anno 2001 PaesiFatturato complessivo% spesa per ricerca USA Giappone Germania Francia Italia Gran Bretagna Spagna Belgio 178.2 47.6 17.8 17.5 11.9 11.8 7.5 2.5 22.1 21.5 10.4 14.2 4.5 21.5 4.4 8.4

22 Farmaci commercializzati in Italia nel 2002

23 Giudizio della redazione di “Dialogo sui Farmaci” sui farmaci NET e conf. complementari del 2002

24 Giudizio della redazione di “Dialogo sui Farmaci” sui farmaci NET Numero di principi attivi anno

25 Lo sviluppo di un farmaco Scoperta e selezione delle molecole Studi su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE I (soggetti sani, ~20-80) FASE II (pazienti, ~100-200) FASE III (pazienti, ~1000-3000) Richiesta di commercializzazione Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Studi pre-cliniciStudi cliniciFase registrativa

26 1 a FASE Caratteristiche farmacodinamiche – Effetto principale – Effetti collaterali – Durata dell’effetto Tossicità acuta – Variazioni dei parametri vitali – Determinazione DL50 Stabilità chimica 2 a FASE Parametri farmacocinetici Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Tossicità subacuta e cronica Alterazioni funzionali Alterazioni anatomopatologiche Effetti teratogeni Effetti sulla fertilità Effetti sul periodo peri- e post- natale Prove di mutagenesi Prove di cancerogenesi Tecnica farmacuetica Formulazione Dosaggio Obiettivi degli studi pre-clinici DURATA: 2-3 anni

27 Sperimentazioni cliniche di fase I OBIETTIVI Tollerabilità nell’uomo Dati di farmacocinetica Schema di dosaggio da impiegare nella fase II SOGGETTI Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità) DURATA 1-2 anni

28 Sperimentazioni cliniche di fase II OBIETTIVI Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti Individuazione del rapporto dose/effetto SOGGETTI 100-200 pazienti DURATA 1-2 anni

29 Sperimentazioni cliniche di fase III OBIETTIVI Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili Definizione finale del rapporto dose/effetto SOGGETTI 1000-3000 pazienti DURATA 3-4 anni

30 I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI” Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite, lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più tradizionali. Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6 trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e limoni guarirono più velocemente degli altri. In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”. Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci

31 1948: spartiacque per gli studi clinici (da un editoriale del BMJ, 1998) Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52 solo con il riposo a letto (Gruppo C). Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra Caratteristiche dello studio: Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30) Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi Analisi dei risultati dopo 6 mesi Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.

32 Fino agli anni 30  Trials non controllati Anni 30-50  Trials controllati non randomizzati Anni 50-80  Trials controllati randomizzati Anni 80-  Mega trials, Meta-analisi, Review sistematiche  Evidence Based Medicine L’evoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche

33 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci  Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)

34 Il controllo Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso Gruppo A (farmaco X) Gruppo B (farmaco Y o placebo) Trattamento Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti Gruppo A (farmaco X) Gruppo B (farmaco Y o placebo) I fase trattamentoII fase trattamento

35  Il vantaggio di un disegno cross-over è essenzialmente quello di consentire un campione più limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si confrontano nello stesso gruppo gli effetti del secondo trattamento rispetto al primo)  Gli svantaggi sono l’applicabilità solo a trattamenti cronici, la possibilità che il primo trattamento influenzi il secondo (effetto carry-over), la complessità nella gestione e nell’analisi.  Per evitare l’effetto carry-over sarebbe necessario un periodo di wash-out (no trattamento)

36 Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamento sperimentale Si utilizzano come controlli pazienti osservati in precedenza e trattati con terapia tradizionale I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito ricavati dalle cartelle cliniche Sperimentazioni con controlli storici (HCTs)

37 Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle cliniche Bias di risultati falsi positivi: i pazienti che ricevono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi diagnostici e terapeutici successivi al periodo di osservazione dei controlli Sperimentazioni con controlli storici (HCTs): limiti

38 BIAS Con questo termine si indica una forma di distorsione introdotta nei risultati I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello studio I bias non si possono evitare attraverso l’ampliamento della casistica

39 Malattia con decorso prevedibile ad esito fatale Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio Assenza di trattamenti alternativi di confronto Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343 Sperimentazioni non controllate prospettabili solo se:

40 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci  Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)  Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)

41 Randomizzazione (random = a caso)  Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei trial clinici  I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di sequenze numeriche casuali)  La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo  Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente) gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es. età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc.)  L’omogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla numerosità del campione

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43 La stratificazione: suddividere, prima di randomizzare, il campione in sottogruppi

44 Il paradosso della umpredictability: La randomizzazione nell’assegnazione del trattamento introduce l’imprevedibilità con lo scopo di evitare l’imprevedibilità nel numero e tipo di errori nei trial clinici Kunz and Oxman, BMJ, 1998

45 Sperimentazioni controllate, non randomizzate: limiti L’assegnazione non random dei trattamenti è prevedibile e può essere modificata dalla preferenza del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i gruppi a confronto non sono più comparabili

46 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci  Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)  Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)  Cecità

47 La cecità: per vedere bene Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non sa quale trattamento sta ricevendo Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che gli sperimentatori non sanno quale trattamento si assume/somministra Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la cecità quando si confrontano farmaci somministrati per vie diverse tra di loro In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile quando si confrontano terapie diverse e/o complesse

48 La cecità: per vedere bene  Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente) o che si somministra (sperimentatore) impedisce di essere influenzati dalle aspettative che si hanno rispetto al trattamento  Altrettanto importante è essere ciechi nella valutazione dei risultati della sperimentazione, soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle interpretazione

49 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci  Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)  Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)  Cecità  Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti

50 Criteri di inclusione ed esclusione I criteri di inclusione, es. donne di età tra 18 e 45 anni con tumore al seno di grado II senza metastasi con coinvolgimento linfonodale (3-6 linfonodi positivi), e i criteri di esclusione, es. precedenti patologie tumorali, diabete, ipertensione arteriosa, gravidanza o allattamento vanno definiti con chiarezza prima di iniziare la sperimentazione. Generalmente i criteri di esclusione tendono a salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili danni del trattamento sperimentale

51 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci  Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)  Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)  Cecità  Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti  Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione

52 Popolazione studiata Sottogruppo della popolazione generale determinato dai criteri di inclusione/esclusione Popolazione Generale Popolazione studiata Campione studiato Criteri di elegibilità Arruolamento

53 Dimensione del campione Ricordarsi che lo studio è un esperimento che coinvolge persone La numerosità del campione deve essere tale da rispondere agli obiettivi dello studio Non dovrebbero mai essere arruolate più persone di quelle necessarie La dimensione del campione è una stima basata su criteri statistici

54 INFERENZA STATISTICA La popolazione è la collettività di soggetti oggetto di studio Il campione è il gruppo di soggetti estratti dalla popolazione La casualità del campione consente di utilizzare le procedure dell’inferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione Il problema dei trial clinici è la definizione della popolazione (criteri di inclusione ed esclusione) e l’estrapolazione dei risultati ad una popolazione più generale rispetto a quella oggetto dello studio POPOLAZIONECAMPIONE

55  Numero illimitato di pazienti  Durata variabile  Pazienti non selezionati  Patologie multiple  Politerapia Pratica medica quotidiana MONDO REALE  Numero limitato di pazienti  Durata limitata e stabilita  Pazienti selezionati Sperimentazioni cliniche premarketing MONDO IRREALE

56 Rappresentatività del campione  I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a pazienti simili a quelli reclutati  Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono di sapere se l’intervento in sperimentazione avrebbe gli stessi risultati nella popolazione  Problema donne in gravidanza, ultra anziani, bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni ma poi trattati quando i farmaci entrano in commercio

57 Efficacy = il grado di miglioramento e la proporzione di “responsivi” in una ben definita e selezionata popolazione (‘clinical trial’) Effectiveness = la performance del farmaco in un determinato paziente o nella popolazione reale Una medicina efficace più, per diversi motivi, essere inefficace in un paziente

58 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci  Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio

59 Diretti  efficacy (mortalità totale, mortalità causa-specifica, eventi non fatali) Indiretti o surrogati  variazioni parametri di laboratorio Hard  di sicura determinazione, per la verifica dei quali l’errore è minimo (mortalità) Soft  possono essere influenzati da imprecisioni o soggettività (es. miglioramento di un quadro sintomatologico) End points

60 TrattamentoEnd point surrogato End point clinico Encainide, Flecainide, Moricizina: Extrasistolia ventricolare post-IMA (1) Soppressione extrasistoli  mortalità Milrinone: insufficienza Cardiaca (2)  portata circolatoria  mortalità Na fluoruro: Osteoporosi (2)  densità minerale ossea  incidenza fratture Esempi di end points surrogati (1)Epstein AE & al. JAMA 1993; 270:2451 (2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605

61 La qualità della vita come obiettivo dei trial

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63 La qualità della vita viene indagata attraverso questionari complessi che tengono conto dei diversi domini che compongono la sfera della salute I questionari devono essere somministrati prima, durante e dopo il trattamento che si vuole valutare Uno dei campi dove maggiormente viene studiata la qualità della vita correlata ad una terapia è quello oncologico Qualità della vita

64 Eventi che possono interferire nelle misurazioni della Qualità della Vita (in ordine crescente d’influenza) Studio americano su 824 maschi ipertesi Infrazioni della Legge Importanti modificazioni nelle abitudini del sonno Importanti modificazioni nelle condizioni lavorative Problemi con il capoufficio (o equivalente) Morte di un amico Difficoltà sessuali Licenziamento Importanti malattie personali Morte di un familiare Divorzio Morte della moglie

65 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci  Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio  Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment ”

66 Intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo conto anche dei soggetti che si intendevano trattare e che per qualche motivo non sono stati trattati In questo modo la randomizzazione è l’unico elemento che determina la formazione dei gruppi Fornisce una stima pragmatica del beneficio di un intervento piuttosto che dei potenziali benefici nei pazienti che lo ricevono effettivamente Si può applicare solo quando sono disponibili i dati di esito per tutti i soggetti randomizzati Molti trials mancano dei dati sugli esiti e l’analisi dei risultati spesso non è descritta né applicata adeguatamente (vedi esempio diapositiva successiva) Analisi dei risultati

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68 Randomised controlled trials identified for assessment JournalNo of trialsNo (%) reporting intention to treat BMJ4218 (43) JAMA3515 (43) Lancet8445 (54) N Engl J Med8841 (47) Total249119 (48) Molti trial clinici, ancora oggi, non sono analizzati in base all’intention to treat

69 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci  Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio  Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment ”  Eticità della sperimentazione  Consenso informato dei partecipanti

70 Albert Neisser (1855-1916) Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800 Gli sperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti 29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli affari sociali, educazione e medicina della Prussia che vieta la sperimentazione senza consenso Ai primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblica The confessions of a physician dove ricostruisce le pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e giuridici delle sperimentazioni farmacologiche

71 Le tragedie della sperimentazione non etica La sperimentazione umana nei lager nazisti e giapponesi Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932, condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che non vengono trattati per seguire l’evoluzione naturale della malattia Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito Dr. Joseph Mengele (1911-?)

72 Requisiti etici per una corretta sperimentazione clinica Validità scientifica e valore scientifico Bad science = bad ethics La validità scientifica non comporta inevitabilmente l’eticità di una sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo Good science non sempre = good ethics

73 Sperimentazione non “sull’uomo” ma “nell’uomo” e possibilmente “con l’uomo” Autonomia: gli individui devono essere trattati come persone autonome, le persone con autonomia diminuita devono essere protette. Necessità del consenso informato Beneficialità-non maleficienza: non arrecare danno, agire in modo da aumentare i benefici e ridurre i rischi Giustizia: equità nella distribuzione (sia dei benefici che dei rischi della ricerca)

74 CONSENSO INFORMATO NECESSITA’ DI ANDARE OLTRE UN TACITO ASSENSO. QUALITA’ DEL CONSENSO, QUALITA’ DELLA COMUNICAZIONE:  COMPRENSIONE DELLA INFORMAZIONE  LIBERTA’ DECISIONALE  CAPACITA’ DECISIONALE

75 CONSENSO INFORMATO LIMITI ATTO BUROCRATICO PRETESTO PER ESCLUDERE UNA COMUNICAZIONE IDEALE PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA’ DEL PAZIENTE

76 I trial clinici randomizzati condotti secondo i criteri esposti rappresentano lo strumento migliore a disposizione per ottenere delle evidenze scientifiche Altri tipi di studio sono tuttavia possibili e possono dare dei risultati importanti

77 Evidence Based Medicine La “forza” dell’evidenza in relazione al tipo di studi effettuati LivelloTipo di studi 1Megatrial 2Meta-analisi 3Trial Clinici Randomizzati 4Studi di coorte controllati 5Studi caso-controllo 6Serie di casi 7Opinioni di esperti senza riferimenti ad un tipo di studio sopracitato

78 Rassegne tradizionali Mix inestricabile tra studi originali e opinione dell’autore, perché non sono basate su una ricerca sistematica delle evidenze disponibili, ma su una selezione Obiettivi molto ampi (epidemiologia, eziologia, anatomia patologica, presentazione clinica, diagnosi, prognosi, prevenzione e trattamento) Il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle evidenze non è reso esplicito e risulta poco riproducibile e non verificabile Strumento utile per una conoscenza generica, ma poco utile per fornire risposte quantitative a specifici quesiti clinici.

79 Esposizione al farmaco STUDI DI COORTE Reazione avversa Esposizione al farmaco Reazione avversa STUDI CASO-CONTROLLO Studi di coorte e studi caso-controllo Gli studi di coorte sono tipicamente prospettici mentre gli studi caso-controllo sono retrospettivi (anche se il reclutamento può essere prospettco)

80 I risultati di uno studio di coorte sono presentati attraverso il valore del Rischio Relativo (RR) mentre quelli di uno studio caso-controllo attraverso il valore dell’ Odds Ratio (OR). In entrambi i casi vengono riportati i valori dell’intervallo di confidenza (IC 95%). Il RR e l’OR sono molto simili, differiscono per la formula matematica ma quando la numerosità è elevata coincidono anche numericamente. ab cd + - + - Tumore polmonare Fumo RR= a/(a+b) c/(c+d) OR= a/c b/d ad bc =

81 Studio A, intervallo di confidenza (IC) non contiene 1 Studio B, IC contiene 1 Studio A, SIGNIFICATIVO Studio B, NON SIGNIFICATIVO

82 Revisioni sistematiche e meta-analisi Una revisione sistematica è una overview degli studi primari che usa espliciti e riproducibili metodi Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è una sintesi matematica dei risultati di due o più studi che affrontano una stessa ipotesi con la stessa metodologia Sebbene le meta-analisi possano aumentare la precisione di un risultato, è importante assicurarsi che la metodologia sia applicata correttamente

83 Meta-analisi Sequenza di operazioni Definizione dell’obiettivo Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei trial Ricerca dei trial di interesse Analisi critica dei trial inclusi (valutarne la qualità) Combinare i risultati dei trial (pooling) simili tra loro Interpretazione che tenga conto delle eventuale eterogeneità inter-trial

84 Meta-analisi Meta-analisi di pochi trial e con un piccolo numero totale di soggetti sono inaffidabili e poco riproducibili E’ difficile combinare insieme trial troppo eterogenei per le caratteristiche dei soggetti, per modalità di trattamento, per end-point, per risultati

85 Megatrials Sempre più frequenti Dimensione del campione > 1.000 - > 10.000 Multicentrici (>100 - > 1.000) Criteri di inclusione larghi Disegno semplice, registrati solo dati essenziali End points non equivocabili (es: mortalità) Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze di efficacia minime fra i trattamenti a confronto. Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

86 Dai trials clinici ai mega-trials (un esempio) Magnesio nell’infarto miocardico Razionale: variazione nell’andamento di patologie cardiache in funzione della quantità di magnesio nell’acqua Studi su animali hanno mostrato l’attività antiaritmica, antiaggregante e coronarodilatatrice del magnesio Piccoli trials positivi sull’uso del magnesio nell’infarto Una review informale dei risultati ha mostrato una riduzione della mortalità da IMA (infarto acuto del miocardio) Una meta-analisi formale su 1300 pazienti con un totale di 78 decessi ha mostrato una riduzione del 55% nel rischio di morte (p=0.001) Studio LIMIT-1 su 100 paz.  aritmie (1986) Studio LIMIT-2 su 2300 paz.  incidenza di insuff. ventricolare sinistra (1994)

87 Il Mega-trial ISIS-4 (1995) 58.050 pazienti entro 24 ore dall’infarto 29.000 captopril per 1 mese/placebo 29.000 nitoderivati per un mese/placebo 20.000 magnesio solfato IV 24 h/controllo Risultati Il captopril previene 5 morti su 1000, i nitroderivati e il magnesio sono inefficaci

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89 Analizzare i numeri -1- Interpretare i dati numerici degli studi clinici richiede un’attenta valutazione del loro significato in relazione a diversi fattori, quali il numero dei soggetti studiati, l’importanza e la gravità delle patologie considerate e degli eventi misurati Alcune definizioni e formule: Experimental Event Rate (EER)= frequenza di eventi nel gruppo sperimentale Control Event Rate (CER)= frequenza di venti nel gruppo di controllo Number Needed to Treat (NNT)= numero di pazienti da trattare

90 Analizzare i numeri -2- Riduzione relativa del rischio (RRR)= CER-EER CER Riduzione assoluta del rischio (ARR)= CER-EER 1 ARR NTT per prevenire un evento = EER= N. eventi nel gruppo sperimentale N. soggetti nel gruppo sperimentale CER= N. eventi nel gruppo di controllo N. soggetti nel gruppo di controllo

91 HELSINKI HEART STUDY 2051 pz. gemfibrozil; 2030 pz. placebo a fine studio (5 aa): gemfibrozil:eventi cardiaci56 (2,73%) morti45 (2,19%) placebo:eventi cardiaci84 (4,14%) morti42 (2,07%) Tali risultati possono essere espressi in modi diversi quali:  riduzione rischio assoluto: 4,14 – 2,73 = 1,41%  riduzione rischio relativo: 4,14 – 2,73 x 100 = 34% 4,14  percentuale di pazienti liberi da eventi:97,3% G 95,9% P  numero di pazienti da trattare per prevenire 1 evento: 1/(4,14 – 2,73) x 100 = 71  mortalità totale: 2,19 – 2,07 x 100 = aumento del 6% nel gruppo trattato 2,07

92 Analizzare i numeri -3- Spesso i risultati degli studi clinici sono presentati in termini di riduzione relativa del rischio (RRR) espressa come percentuale. RRR è un indicatore che, se non completato da ulteriori elementi, può enfatizzare l’efficacia di un trattamento, in particolare può far credere che il risultato sia più rilevante del reale nella pratica medica. Studio B: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,01 (1%); CER=0,02 (2%); RRR= 0,5 (50%) Studio A: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,1 (10%); CER=0,2 (20%); RRR= 0,5 (50%) Studio C: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,001 (0,1%); CER=0,002 (0,2%); RRR= 0,5 (50%) ARR Studio A: 0,1 (10%); Studio B: 0,01 (1%); Studio C: 0,001 (0,1%) NNT Studio A: 10 soggetti; Studio B: 100 soggetti; Studio C: 1000 soggetti

93 Il problema dei dati non pubblicati Publication bias Problema dei risultati (negativi) non pubblicati Uno studio randomizzato sulla lorcainide (antiaritmico di classe I), dove si osservava un aumento di morti fra i pazienti trattati, non venne pubblicato per 13 anni. Negli anni 80 questi farmaci causarono fra 20 e 70.000 morti premature negli USA Registri dei clinical trials governativi (es. in Inghilterra: www.update- www.update- software.com/nrronline/Default:htm software.com/nrronline/Default:htm con 1500 RCT) compagnie publishing ( www.controlled-trials.com ) www.controlled-trials.com industrie farmaceutiche: al momento solo Glaxo Wellcome e Schering UK Tonks, BMJ dicembre 1999

94 L’efficacia dei farmaci è un piatto della bilancia. L’altro piatto è rappresentato dalle reazioni avverse