Uffa, non bastava l’AIFA!

Presentazione sul tema: "Uffa, non bastava l’AIFA!"— Transcript della presentazione:

1 Uffa, non bastava l’AIFA!

2 Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine
A.Vitolo

3 Regione Toscana Sul mensile della Commissione Terapeutica della Regione Toscana (Riflessioni sul farmaco) n°1 Dicembre 2004 è riportato quanto segue:“A conclusione della nota 13 si legge che solo per due molecole (pravastatina e simvastatina) è stato dimostrato che la riduzione dell’ipercolesterolemia è associata alla riduzione dell’incidenza di eventi coronarici (13), ma alla luce dei risultati ricordati (tab 1), deve essere aggiunta anche atorvastatina, mentre per le altre molecole si dispone solo di risultati sulla riduzione del valore della colesterolemia”.(La tab 1 riporta gli studi WOSCOP, ASCOT-LLA e CARDS). Ancora la CTR sul n°6 del 2005 della stessa rivista da indicazioni per la diagnosi delle dislipidemie familiari indicando sostanzialmente i criteri del Duthc clinic lipid network per la FH. Nel 2006 con la delibera 436 prime limitazioni ai DG Nel 2007 ribadisce con la delibera 148 che le note Aifa devono essere rispettate da tutti i medici dipendenti e convenzionati ed indica come priorità di scelta, l’uso dei farmaci a brevetto scaduto Istituisce la CTAV con il compito di redigere il PO

4 Note AIFA 2006-2007 per l’uso appropriato dei farmaci
Gazzetta Ufficiale N° 7 del 10 gennaio 2007 Supplemento Ordinario N° 06 e successive modifiche

5 Note AIFA Le nuove note per l’appropriatezza da anni tra gli obblighi del medico di famiglia hanno raccolto molte delle indicazioni provenienti dalla medicina generale. Le Note devono essere tenute in considerazione e osservate anche dai medici ospedalieri e specialisti.

6 Delibera N .148 del

7 PRESCRIZIONE DI FARMACI A SEGUITO DI DIMISSIONE OSPEDALIERA O VISITA SPECIALISTICA
I medici, dipendenti o convenzionati, che all’atto della dimissione ospedaliera o visita specialistica ravvedano la necessità di eseguire una prescrizione farmaceutica o di dare indicazioni in merito alla terapia farmacologica, al medico di medicina generale o pediatra di libera scelta devono attenersi al prontuario ospedaliero in essere presso la struttura in cui operano. Nel caso in cui il medico ravveda la necessità di prescrivere un farmaco al di fuori del Prontuario Ospedaliero, è tenuto a trasmettere copia della prescrizione farmaceutica alla Direzione Sanitaria aziendale con allegata apposita relazione nella quale siano precisati i motivi della prescrizione al di fuori del PTO.

8 148 e Note AIFA Le Aziende Sanitarie sono tenute ad attivare controlli circa il rispetto delle note ……………. ed a mettere in atto altresì le procedure per la contestazione di eventuali inadempienze come previsto dalla D.G.R.T. 254/1999. In fase di prescrizione o indicazione di terapia i medici dipendenti del SSN o convenzionati, devono attenersi rigorosamente alle sopraccitate limitazioni prescrittive, sia che la prescrizione avvenga sul ricettario del SSN sia che essa avvenga in modulari e/o ricettari interni delle strutture sanitarie.

9 148 eNote AIFA Nel caso in cui il medico ritenga necessario adottare una prescrizione o indicazione terapeutica al di fuori di dette limitazioni deve indicare,sulla prescrizione che il medicinale non è erogabile a carico del SSN. La mancata indicazione che il farmaco non può essere erogabile con oneri a carico del SSN, anche se la prescrizione non è stata redatta sul ricettario del ssn è da ritenersi inadempienza del rispetto della note limitative dell’AIFA.

10 148 e Note AIFA Il medico che si trova a dover riprodurre sul ricettario del SSN la prescrizione rilasciata da un medico dipendente o convenzionato, nell’esercizio delle proprie funzioni, in assenza del rispetto del suddette note AIFA, può provvedere alla prescrizione con oneri a carico del SSN della suddetta prescrizione allegando alla ricetta la proposta che ha originato la prescrizione stessa. In tal caso l’obbligo di rifondere il SSR delle somme impropriamente sostenute deve essere posto a carico del medico che ha originato la prescrizione.

11 Nota 13 Ipolipemizzanti Fibrati: - bezafibrato (Bezalip.,Hadiel, )
- fenofibrato (Fulcro, Lipofene, Lipsin,Nolipax, Tilene) - gemfibrozil (Fibrocit,Gemfibrozil,Gemlipid,Genlip, Genozil,Lipogen,Lipozid,Lopid.) Statine: - atorvastatina (Lipitor, Torvast, Totalip, Xarator) - fluvastatina (Lescol, Lipaxan, Primesin) - lovastatina (Rextat, Lovinacor, - pravastatina (Aplactin, Prasterol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin) - rosuvastatina (Crestor, Simestat, Provisacor) - simvastatina (Liponorm, Medipo, Sinvacor, Sivastin, Zocor,) -simvastatina+ezetimibe (Inegy, Vytorin) Altri ipolipemizzanti ed ipotrigliceridemizzanti: - omega-3-etil-esteri ( Esapent, Eskim, Seacor)

12 Nota 13 La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: -dislipidemie familiari: bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato; atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina; omega-3-etil-esteri - ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore [rischio a 10 anni ≥ 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità] (prevenzione primaria); in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria); atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina; in soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria); omega-3-etil-esteri Iperlipidemie non corrette da sola dieta Indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori dell’aromatasi) In pazienti con insufficienza renale cronica Bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato; atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe, omega-3-etilesteri.

13 Nota 13 Dislipidemie Familiari
Disordini primitivi del catabolismo delle lipoproteine contenenti ApoB che causano un elevato livello di colesterolo nel plasma. (Con eziologia nota) Deficit di Lipoproteinlipasi (LPL)[1: ] e di ApoC-II[< 1: ]. (Sindrome della Chilomiconemia familiare) (Iperlopoproteinemia Tipo I) Deficit di Lipasi Epatica (HL) [1: ] Disbetalipoproteinemia Familiare (FDBL). (Familial Broad β disease) (Iperlipoproteinemia Tipo III) [1:10.000] Ipercolesterolemia familiare (FH). (Iperlipoproteinemia Tipo II a) Omozigote [1: ] Receptor negative (<2% della normale attivita dei recettori LDL) Receptor detective (dal2 al 25% della normale attività dei recettori LDL) Eterozigote [1:500] Difetto familiare di ApoB-100 (FDB) (Iperlipoproteinemia Tipo II a) [1:1.000] Ipercolesterolemia autosomica recessiva [1: ] Malattia di Wolman e Colesterol ester storage disease Sitosterolemia [1: ] Disordini primitivi del metabolismo delle lipoproteine contenenti ApoB (Con eziologia sconosciuta) Ipertrigliceridemia familiare (FHTG) Iperlipoproteinemia Tipo IV Iperlipoproteinemia Tipo V Iperlipidemia familiare combinata (FCHL). (Iperapobetalipopproteinemia)(Iperlipoproteinemia Tipo II b) [1:200] Ipercolesterolemia Poligenica Disordini Genetici del metabolismo delle HDL. (Con eziologia nota) Deficienza di ApoA-I e Mutazioni di ApoA-I Malattia di Tangier Deficienza di LCAT (lecithin-cholesterol acyltransferase) Deficienza di CEPT (cholesteryl ester transfer protein) Disordini primitivi del metabolismo delle HDL. (Con eziologia sconosciuta) Iperalfalipoproteinemia familiare Ipoalfalipoproteinemia familiare

14 Nota 13 Dislipidemie Familiari Classificazione di Frederikson
Fenotipo I IIa IIb III IV V Lipoproteine Chilomicroni LDL LDL e VLDL Chilomicroni e VLDL remnants VLDL Chilomicroni e VLDL Trigliceridi ++++ -- ++ Da ++ a +++ Colesterolo Da + a ++ +++ Da – a + Colesterolo LDL Diminuito Aumentato Colesterolo HDL Diminuito Diminuito Diminuito Diminuito Diminuito Plasma Lattescente Chiaro Torbido Xantomi Eruttivi Tendinei, Tuberosi Nessuno Palmari tuberoeruttivi Pancreatite Aterosclerosi coronarica Aterosclerosi periferica + +/- Difetto molecolare LPL e ApoC-II Recettori LDL e ApoB-100 Sconosciuto ApoE Classificazione genetica FCS FH, FDB FCHL FDBL FHTG

15 Nota 13 Dislipidemie Familiari
La nota suggerisce un’approccio molto simile all’impostazione della CTR della Regione Toscana cercando di dare degli strumenti semplici per facilitare la diagnosi presunta delle forme familiari più comuni, che sono: L’ipercolesterolemia Familiare monogenica (in eterozigosi) (iperlipoteinemia Tipo IIa) Tale patologia è caratterizzata da alti livelli di Colesterolo totale (CT) e colesterolo LDL (LDL-C) ma non di trigliceridi. La diagnosi può essere formulata quando si ha: LDL-C > 200mg/dl nel probando + LDLc > 200 mg/dl nei familiari oppure LDL-C > 200mg/dl nel probando + Xantomatosi tendinea nel probando oppure LDL-C > 200mg/dl nel probando + Cardiopatia ischemica precoce (prima di 55 anni negli uomini e prima dei 60 anni nelle donne)nei familiari di I°. oppure LDL-C > 200mg/dl nel probando + grave ipercolesterolemia in bambini prepuberi.

16 Nota 13 Dislipidemie Familiari
Iperlipidemia combinata familiare (iperlipoteinemia Tipo IIb) caratterizzata da alti livelli di CT e LDL-C, alti livelli di Trigliceridi (TG) e HDL-Colesterolo (HDL-C) basso. La diagnosi può essere formulata quando si ha: LDL-C > 160 mg/dl e/o TG > 200mg/dl + più casi di ipercolesterolemie e/o trigliceridemia nei familiari oppure LDL-C > 160 mg/dl e/o TG > 200mg/dl + segni di aterosclerosi precoce. Escluse le famiglie con sola ipercolesterolemia, quelle con sola ipertrigliceridemia e le forme secondarie

17 Nota 13 Dislipidemie familiari
Disbetalipoproteinemia familiare Patologia molto rara che si manifesta nei soggetti portatori dell'isoforma apoE2 in modo omozigote <1: I criteri diagnostici includono: Valori di colesterolemia e trigliceridemia intorno ai 400 mg/dl per entrambi più Presenza di banda larga (broad b alla elettroforesi) La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi: xantomi tuberosi, xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare delle mani, da considerare molto specifici).

18 Nota 13 Prevenzione primaria Carta del rischio CV dell’ISS (Progetto Cuore)

19 Nota 13 Prevenzione primaria Carta del rischio CV dell’ISS (Progetto Cuore)
Donne non diabetiche

20 Nota 13 Prevenzione primaria Carta del rischio CV dell’ISS (Progetto Cuore)
Uomini non diabetici

21 Nota 13 Prevenzione primaria
Per chi non rientra nei parametri del progetto cuore l’appropriatezza della terapia si baserà sulla scelta diretta del medico che valuterà l’età biologica, la comorbilità, l’utilizzo di altri farmaci, la capacità fisica e cognitiva del paziente ecc.

22 Nota 13

23 Nota 13 Prevenzione Secondaria
3) Ipercolesterolemia non corretta da sola dieta in PREVENZIONE SECONDARIA Tutti i pazienti ipercolesterolemici con: Coronaropatia documentata Pregresso ictus Arteriopatia obliterante periferica Pregresso infarto del miocardio Diabete Indipendentemente dall’età possono (devono?!) essere trattati con statine a carico del SSN. L’obbiettivo del trattamento in questo tipo di pazienti è di portare LDL Colesterolo a valori inferiori a 100 mg/dl iniziando cambiamento stili di vita e terapia farmacologia per valori di LDL > 100 mg/dl (NCEP ATP III e trials recenti)

24 Iperlipidemie non corrette da sola dieta
Con le nuove Note AIFA sono inoltre trattabili con statine a carico del SSN Iperlipidemie non corrette da sola dieta Indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori dell’aromatasi) In pazienti con insufficienza renale cronica Bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato; atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe, omega-3-etilesteri.

25 2) INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI (codice ATC=C10AA) Delibera regionale 148/07
Per gli inbitori della HMG CoA reduttasi (codice ATC=C10AA) erogati tramite le farmacie territoriali, in regime convenzionale, i farmaci a base di molecole non coperte da brevetto devono rappresentare su base annua, a livello regionale ed in ogni singola Azienda USL, in termini di unità posologiche erogate, almeno il 60% del totale delle unità posologiche del gruppo C10AA; noltre a livello regionale ed in ogni singola azienda USL, la percentuale di utenti che consumano meno di tre confezioni all’anno non deve superare l’8% dei casi. Sulla base delle analisi dei consumi effettuate mensilmente dal settore farmaceutica della regione, le aziende che fanno registrare un consumo inferiore di oltre il 10%, rispetto alla media regionale, in termini di percentuale di impiego dei farmaci con brevetto scaduto, devono presentare alla Direzione Generale del Diritto alla Salute e delle Politiche di Solidarietà un articolato piano di rientro. La mancata presentazione del piano di rientro di cui al capoverso precedente, entro trenta giorni dalla comunicazione da parte della regione, costituisce motivo di esclusione dall’accesso al fondo provvisorio di cui all’allegato 2 della presente deliberazione.

26 ???? Spesa nello scenario -Diabetici -massimalista
S0: Spesa "Prima della scadenza del brevetto"€ 21,817.00 S1: Spesa "Dopo la scadenza del brevetto" nello scenario "Passivo"€ 19,092.70 S2: Spesa "Dopo la scadenza del brevetto" nello scenario "Proattivo“ € 17,870.00 Risparmio Assoluto (S0 - S2) € 3,947.00 Risparmio Percentuale S2 versus S % Risparmio Assoluto (S1 - S2) € 1,222.70 Risparmio Percentuale S2 versus S1 6.4 %

27 ????? Pazienti esposti a trattamento nello scenario "Proattivo“ con 1000 assistiti ipotesi spostamento del 30% T0: Numero di esposti a trattamento "Prima della scadenza del brevetto“ 49 T1: Numero di esposti a trattamento "Dopo la scadenza del brevetto“ 62 T2: Numero di esposti a trattamento "Dopo la scadenza del brevetto" con solo Simvastatina 69 Incremento Assoluto (T1 - T0) 13 Incremento Percentuale T1 versus T % Incremento Assoluto (T2 - T0) 20 Incremento Percentuale T2 versus T %

28 ?????? Spesa nello scenario "Proattivo" con 1000 assistiti ipotesi spostamento del 30% S0: Spesa "Prima della scadenza del brevetto“ € 14,634.00 S1: Spesa "Dopo la scadenza del brevetto" nello scenario "Passivo“ € 12,726.90 S2: Spesa "Dopo la scadenza del brevetto" nello scenario "Proattivo“ € 11,356.28 Risparmio Assoluto (S0 - S2) € 3,277.73 Risparmio Percentuale S2 versus S % Risparmio Assoluto (S1 - S2) € 1,370.63 Risparmio Percentuale S2 versus S %

29 ???? 20 pz in più x medico x 180 medici circa 3600 trattati in più
Oppure 3, x 180 = circa 590,000 €

30 ??????????? E allora in Toscana le altre statine non si possono usare?
1) le linee guida e le indicazioni generali riguardano le popolazioni e non i singoli pazienti 2) le linee guida hanno funzione propositiva e formativa non coercitiva 3) La delibera regionale lascia un margine di discrezionalità del 40% 3) Talvolta è difficile applicare le linee guida nella realtà e non sempre è possibile percorrere strade troppo strette 4) Ogni individuo presenta caratteristiche cliniche culturali personali e sociali diverse 2) l’obbiettivo è raggiungere il livello di colesterolo previsto in quel paziente in funzione del suo specifico RCV,

31 TABLE 2. ATP III LDL-C Goals and Cutpoints for TLC and Drug Therapy in Different Risk Categories and Proposed Modifications Based on Recent Clinical Trial Evidence Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy** High risk: CHD* or CHD risk equivalents† 10-year risk >20%) <100mg/dL (optional goal: <70 mg/dL)” >100 mg/dL# >100 mg/dL†† (<100 mg/dL: consider drug options)** Moderately high risk: 2+ risk factors‡(10-year risk 10% to 20%) §§ <130 mg/dL¶ >130 mg/dL# >130 mg/dL (100–129 mg/dL; consider drug ptions)‡‡ Moderate risk: 2+ risk factors‡ (10-year risk <10%)§§ <130 mg/dL >160 mg/dL Lower risk: 0–1 risk factor§ <160 mg/dL >190 mg/dL (160–189 mg/dL: LDL-lowering drug optional) Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore [rischio di infarto a 10 anni ≥ 20% in base alle carte di rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità]. Nelle malattie cardiovascolari non è individuabile una causa unica. Sono noti diversi fattori che aumentano nella persona il rischio di sviluppare la malattia e predispongono l’organismo ad ammalarsi. I più importanti sono: abitudine al fumo di sigaretta, diabete, valori elevati della colesterolemia, ipertensione arteriosa, età e sesso e, inoltre, la scarsa attività fisica,l’obesità e la familiarità alla malattia. L’entità del rischio che ogni persona ha di sviluppare la malattia dipende dalla combinazione dei fattori di rischio o meglio dalla combinazione dei loro livelli. Vengono considerati a rischio elevato i soggetti che, in base alla combinazione dei 6 principali fattori (età, sesso, diabete,fumo, valori di pressione arteriosa e di colesterolemia), abbiano un rischio maggiore del 20% di sviluppare un eventocardiovascolare nei successivi 10 anni. Tale rischio può essere stimato utilizzando la carta del rischio cardiovascolareelaborata dall’Istituto Superiore di Sanità (Progetto Cuore, Starà al giudizio del medico modulare versoil basso la stima del rischio nei pazienti ipercolesterolemici nei quali è già in atto un controllo farmacologico o nonfarmacologico di altri fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete). In tali casi, il medico potrà decidere quale o quali trattamenti farmacologici privilegiare, anche in base ai livelli dei diversi fattori considerati, non essendo proponibileassumere medicine per ognuno di essi. Solo per due molecole (pravastatina e simvastatina) è stato dimostrato che la riduzione dell’ipercolesterolemia è associata alla riduzione dell’incidenza di eventi coronarici. Per le restanti molecole si dispone solo dell’end-point surrogato dellariduzione del colesterolo.

32 % di riduzione del Colesterolo LDL con le diverse statine

33 % di riduzione del Colesterolo LDL con le diverse statine (CTAV)

34 ???????

35 % di riduzione del Colesterolo LDL
-20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55 FLUVA 20 PRAVA 20 LOVA PRAVA 40 SIMVA 10 FLUVA 40 SIMVA 20 FLUVA 80 ATORVA 10 SIMVA 40 ATORVA 20 ROSUVA 10 Ezet10+Simva10 ATORVA 40 Ezet10+Simva20 ROSUVA 20 ATORVA 80 Ezet10+Simva40

36 Original Article HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and Cardiovascular Events
Philip Barter, M.D., Ph.D., Antonio M. Gotto, M.D., D.Phil., John C. LaRosa, M.D., Jaman Maroni, M.D., Michael Szarek, M.S., Scott M. Grundy, M.D., Ph.D., John J.P. Kastelein, M.D., Ph.D., Vera Bittner, M.D., M.S.P.H., Jean-Charles Fruchart, Pharm.D., Ph.D., for the Treating to New Targets Investigators N Engl J Med Volume 357(13): September 27, 2007

37 Baseline Characteristics of the Patients According to Quintile of HDL Cholesterol Level at Month 3
Table 1. Baseline Characteristics of the Patients According to Quintile of HDL Cholesterol Level at Month 3. Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:

38 Multivariate Analysis of the Relationship between Major Cardiovascular Events and Quintiles of HDL Cholesterol Levels Figure 2. Multivariate Analysis of the Relationship between Major Cardiovascular Events and Quintiles of HDL Cholesterol Levels. In Panel A, patients were stratified according to specific cutoff points of LDL cholesterol levels in patients receiving statins (<70 mg per deciliter [2661 patients], 70 to 100 mg per deciliter [4537 patients], and >100 mg per deciliter [2571 patients]). Multivariate analysis included the following covariates: treatment, sex, age treated as a continuous variable, smoking status, body-mass index, systolic blood pressure, fasting glucose level, triglyceride level at month 3, and the presence or absence of diabetes, myocardial infarction, cardiovascular disease, and hypertension. In Panel B, patients in the lowest stratum of LDL cholesterol during statin treatment (<70 mg per deciliter) were analyzed according to quintile of HDL cholesterol level during treatment. Multivariate analysis included the same covariates as those listed for Panel A, plus the baseline LDL cholesterol level. The adjusted 5-year risk reflects the expected risk of a first major cardiovascular event for a cohort with the following characteristics: female sex, 17.5%; mean age, 61.6 years; past smoker, 63.0%; current smoker, 12.6%; mean body-mass index, 28.1; mean systolic blood pressure, mm Hg; history of diabetes mellitus, 16.2%; history of myocardial infarction, 59.0%; history of cardiovascular disease, 4.7%; hypertension, 53.3%; mean fasting glucose level, mg per deciliter (6.0 mmol per liter); mean LDL cholesterol level at month 3, 57.8 mg per deciliter (1.5 mmol per liter); and mean triglyceride level at month 3, mg per deciliter (1.4 mmol per liter). Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:

39 Conclusion In this post hoc analysis, HDL cholesterol levels were predictive of major cardiovascular events in patients treated with statins This relationship was also observed among patients with LDL cholesterol levels below 70 mg per deciliter

40 Statine Uguali o diverse
A parte le differenze nella potenza, Non differiscono significativamente (a parte la Cerivastatina che è stata ritirata) nella tollerabilità soprattutto in termini di effetti collaterali gravi, Ci sono differenze nella metabolizzazione per cui la Pravastatina a differenza delle altre non ha interazioni con Macrolidi, Azolici, Verapamil e Amiodarone oltre che con la Ciclosporina (per questo ha l’indicazione nei trapiantati) Ma differiscono molto nei costi

41 SOSTANZE IPOLIPEMIZZANTI: PROPOSTE CONCLUSIVE PER IL PTAV
Simvastatina Cpr riv 20 mg Simvastatina Cpr riv 40 mg Atorvastatina (calcio triidr.) Cpr riv 10 mg Atorvastatina (calcio triidr.) Cpr riv 20 mg Atorvastatina (calcio triidr.) Cpr riv 40 mg Rosuvastatina Cpr riv 5 mg Rosuvastatina Cpr riv 10 mg Rosuvastatina Cpr riv 20 mg Rosuvastatina Cpr riv 40 mg Gemfibrozil Cpr 900 mg Colestiramina Cpr riv 20 mg Omega polienoici (esteri etilici di acidi grassi polinsaturi)Cps 1000 mg Simvastatina / ezetimibe Crp mg Simvastatina / ezetimibe Crp mg Simvastatina / ezetimibe Crp mg

42 Oms 2007: Prevention of cardiovascular disease

43 Oms 2007: Prevention of cardiovascular disease

44 OMS Elenco dei farmaci essenziali 2007