Dai grandi trials con statine

Presentazione sul tema: "Dai grandi trials con statine"— Transcript della presentazione:

1 Dai grandi trials con statine
Difendiamo il cuore Venturina 13/10/2007 Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Alberto Iurato Servizio di Cardiologia Ospedale di Portoferraio

2 Studio INTERHEART (15. 152 casi e 14
Studio INTERHEART ( casi e controlli) Lancet 3 settembre 2004 Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo” Fumo Ipertensione Diabete Dislipidemia Obesità addominale Stress Inattività fisica Scarsa assunzione di frutta e verdura Nulla assunzione di alcool Lo studio in questione, condotte in varie parti del mondo,elenca i fattori di rischio responsabili per infarto. Tra questi un ruolo fondamentale lo svolge l’ipercolesterolemia. L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: … … chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!!

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4 ATP: Adult Treatment Panel
NCEP: National Cholesterol Education Program

5 RELAZIONE TRA LIVELLI DI COLESTEROLO E RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI
L’importanza dell’ipercolesterolemia nell’eziopatogenesi della malattia aterosclerotica ci proviene tanto da studi epidemiologici quando da studi di intervento; in particolare tra gli studi epidemiologici ricordiamo il MRFIT che ha arruolato persone e Lo studio di Framingham che ne ha arruolato un numero molto minore ma è stato seguito per un periodo lunghissimo tempo Queste curve ci dicono due cose: Esiste una relazione continua tra livelli di colesterolo e rischio cardiovascolare;tale correlazione è presente per tutta la gamma di valori di colesterolo presenti nel mondo occidentale La relazione non è lineare perché al crescere dei livelli di colesterolo il rischio cardiovascolare aumenta non in maniera proporzionale, cioè la curva diventa più ripida quindi la rappresentazione adeguata è curvilineare. Il livello LDL-C si correlano altamente con il colesterolo totale ed esiste la stessa relazione con il rischio cardiovascolare.

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7 Statin Mega Trials 1995 - WOSCOP (West of Scotland) (prava)
Primary Prevention Secondary Prevention S (Scandinavian) (Simvastatin) WOSCOP (West of Scotland) (prava) CARE (Chol and Recurrent Event) (prava) LIPID Trial (long-term intervention) (prava) AFCAPS / TexCAPS (lova) Negli anni ’90 si è assistito ad un’esplosione di studi clinici sul ruolo dell’ipercolesterolemia nella gestione di pazienti affetti da cardiopatia ischemica o ad elevato rischio di svilupparla.

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9 Fatal CHD/nonfatal MI (%) Fatal CHD/nonfatal MI (%)
Early secondary prevention trials only focussed on long-term event reductions in stable patients 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.00 1 2 3 4 5 6 Proportion alive Risk reduction, 30% Log-rank p=0.0003 Simvastatin Placebo 4S Fatal CHD/nonfatal MI (%) 5 10 15 20 1 2 3 4 6 7 Risk reduction, 24% p<0.001 Pravastatin Placebo LIPID 1 2 3 4 5 6 15 10 Fatal CHD/nonfatal MI (%) Risk reduction, 24% p=0.003 Pravastatin Placebo CARE Years Three randomized, placebo-controlled trials – 4S, CARE and LIPID – have established that long-term lipid-lowering therapy with statins reduces mortality and recurrent ischemic cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease. However, approximately two years of treatment were required before a significant reduction in death and cardiovascular events could be discerned. Importantly, each of these trials excluded patients who had experienced unstable angina or acute MI within 3 to 6 months prior to randomization [8–10]. Nello studio CARE si trattava di pz. con storia di IMA e livelli medi di colesterolemia totale di 200 mg/dl. La riduzione , percentualmente minore nello studio CARE rispetto al 4S, della mortalità coronarica suggerisce che sono I soggetti con elevati valori di colesterolo, cioè soggetti ad elevato rischio, a trarre il maggior beneficio dalla terapia. References 8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994;344:1383–1389. 9. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. 10. The long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease (LIPID) study group. N Engl J Med 1998;339:1349–1357. 4S Study Group. Lancet 1994;344:1383–1389. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. LIPID study group. N Engl J Med 1998;339:1349–1357.

10 Riduzione ictus cerebrale
Riduzione dell’ictus cerebrale dopo terapia ipocolesterolemizzante con statine in studi controllati con placebo o UC, in prevenzione primaria e secondaria 4S (Simvastatina) Lancet, 1994 CARE (Pravastatina) NEJM, 1996 LIPID (Pravastatina) NEJM, 1998 MIRACL (Atorvastatina) JAMA, 2001 HPS (Simvastatina) Lancet, 2002 GREACE (Atorvastatina) Curr Res Med Opin, 2002 PROSPER (Pravastatina) -30 -31 -20 -50 -27 -47 3 5 -10 -40 Prevenzione secondaria -45 -35 -25 -15 -5 * Le statine hanno ampiamente dimostrato di ridurre l’incidenza di ictus ischemico nei soggetti con pregressa patologia coronarica. Le riduzioni percentuali partono da una media del 25-27% e si estendono fino a quasi il 50% negli studi con atorvastatina. Riduzione ictus cerebrale

11 Ictus fatale e non fatale :
WOSCOPS (Pravastatina) NEJM, 1995 ALLHAT-LLT (Pravastatina) JAMA, 2002 ASCOT-LLA (Atorvastatina) Lancet, 2003 5 -10 -20 -30 -50 -40 -11 -9 -27 Prevenzione primaria -45 -35 -25 -15 -5 * * p: n.s. 3 Incidenza cumulativa (%) Anni 1 0,0 1,0 1,5 3,5 2,5 2 0,5 2,0 3,0 27% riduzione HR=0,73 (0,56-0,96) p=0,0236 Placebo Atorvastatina 10mg Numero di eventi 121 Numero di eventi 89 Restava, fino a poco fa, un dubbio sui benefici dell’impiego di statine nella riduzione dell’ictus in soggetti in prevenzione primaria, ossia non coronaropatici. Oggi, con i benefici dimostrati da atorvastatina nello studio ASCOT, questo dubbio viene ampiamente risolto. L’endpoint secondario, l’incidenza di ictus fatale e non fatale, è stata significativamente ridotta del 27% (hazard ratio 0,73, IC 0,56-0,96, P=0,0236) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto a quello trattato con il placebo. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361: ASCOT Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H et al., for the ASCOT Investigators, Lancet 2003;361:

12 NCEP ATP III: target C-LDL Categorie di rischio
(2001) Rischio equivalente: >20% a 10 a di CHD Diabete Vasculopatia periferica Aneurisma Ao add. Vasculopatia tronchi sopra-Aortici CHD o rischio CHD equivalente ≥ 2 fattori di rischio (fumo, ipertensione, HDL <40, familiarità ..) < 2 fattori di rischio 190 - Target 160 mg/dL Livello C-LDL (mg/dL) 160 - Target 130 mg/dL 130 - Target 100 mg/dL Sulla base dei numerosi studi condotti sulle statine l’Adult Treatment Panel III (ATP III) del National Cholesterol Education Program (NCEP) ha pubblicato nel 2001 le prime linee guida evidence-based per la gestione dei livelli di colesterolo nel paziente a rischio. Bisogna segnalare come in queste linee guida si afferma il concetto che non esiste un valore soglia di colesterolo che fa da spartiacque per il trattamento; l’indicazione al trattamento scaturisce invece dal dispositivo combinato tra valori di colesterolo e livello di rischio del paziente La diapositiva illustra gli obiettivi di controllo lipidico delle linee guida NCEP ATP III.1 Pz alto rischio: I pz con CLDL di 100 mg/dl nessuno provvedimento; Pz con LDL controllo alimentare; la terapia non è obbligatoria; al più si può trattare l’ipertrigliceridemia se presente; Pz con CLDL ≥ 130 mg/dl terapia farmacologica e dietetica. Pz con 2 o più fattori di rischio: Prima di tutto si deve calcolare il rischio cardiovascolare globale; Per persone con rischio compreso tra 10-20% ed LDL ≤ 130 mg/dl non vi è alcuna indicazione; per LDL ≥ 130 mg/dl l’indicazione alla terapia farmacologica scatta solo dopo un periodo adeguato di terapia dietetica. Per persone con rischio ≤ 10% una terapia farmacologica deve essere considerata solo se permangono valori di LDL ≥ 160 mg/dl dopo un periodo adeguato di terapia dietetica. Pz con 0-1 fdr e rischio cardiovascolare <10% vi è indicazione al controllo dietetico per valori di colesterolo > 160 mg/dl; per valori di LDL di mg/dl vi è indicazione alla terapia farmacologica se il controllo dietetico non è sufficiente e se è presente in maniera severa un altro fattore di rischio 100 - 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, JAMA 2001:285;2486–2497.

13 ALLIANCE GREACE MIRACL – (2001)
Gli studi di intervento con statine hanno documentato i benefici a lungo termine di tale classe di farmaci sugli eventi cardiovascolari. SCA: sindrome coronarica acuta. MIRACL – (2001)

14 Alcune conferme, alcune novità
NCEP ATP III luglio Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante Alcune conferme, alcune novità Dalla prima pubblicazione dell’ATP III a oggi, sono stati eseguiti 5 studi clinici di grande importanza relativamente alla terapia con statine (HPS, PROSPER, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA e PROVE IT). Questi studi hanno avuto importanti conseguenze nella definizione della gestione ottimale del paziente con dislipidemie, in particolar modo per ciò che riguarda i target terapeutici nei soggetti a rischio più elevato. Questi studi hanno portata la modifica delle linee guida dell’ATP III NCEP secondo le indicazioni riportate nell’articolo di Grundy pubblicato su Circulation del luglio 2004 PROVE IT HPS PROSPER ASCOT-LLA ALLHAT-LLT

15 Lo Studio “Heart Protection Study” (HPS) Caratteristiche dello Studio
Lo studio HPS ha esaminato l’effetto del trattamento ipocolesterolemizzante con-dosaggio pieno su oltre pazienti di ambo i sessi con colesterolemia totale superiore ai 135 mg/dl, ad alto rischio di eventi cardiovascolari futuri Lancet 2002

16 Heart Protection Study: Results
13% reduction in all-cause mortality 24% reduction in major vascular events 27% reduction in major coronary events 25% reduction in stroke 24% reduction in revascularization Heart Protection Study: results In HPS, simvastatin treatment significantly reduced clinical event rates at 5 years, including a 13% reduction in the primary endpoint of all-cause mortality and a 27% reduction in major coronary events (nonfatal myocardial infarction or coronary death). La riduzione degli eventi era indipendente dal profilo clinico del paziente, dal genere o dall’età. Il profilo di sicurezza della terapia si è dimostrato ottimale; non vi è stato un incremento significativo della rabdomiolisi, dell’ospedalizzazione per altre cause, per neoplasie Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

17 In questo diapositiva vediamo che per valori progressivamente minori di colesterolo LDL, percorrendo la scala a rovescio otteniamo comunque un valore aggiuntivo di riduzione del rischio relativo. HPS: reduction in major vascular events according to baseline LDL-C (mg/dL) In HPS, simvastatin treatment reduced relative risk for major vascular events in patients whose baseline LDL-C was >130 mg/dL, 100–130 mg/dL, or <100 mg/dL.

18 Heart Protection Study (5-Year Trial)
116 mg/dl Simvastatin 40 mg Log CHD Risk 26% Reduction in CVD Simvastatin 40 mg 22% Reduction in CVD Heart Protection Study (5-year trial) Since the ATP III guidelines were published, evidence from HPS was not supportive of the threshold model and has suggested that the relationship between LDL-C level and CHD risk is curvilinear (or possibly linear) across the full range of baseline LDL-C levels included in the study. In HPS, similar benefit on cardiovascular event reduction was provided with simvastatin therapy in patients whose baseline LDL-C was above or below the ATP III goal of 100 mg/dL. Nello studio HPS la somministrazione di sinva 40 a pazienti con valori basali di LDL di 116 mg/dl portava ad una riduzione del rischio del 26%; la somministrazione a pz nel gruppo con valori basali < 100 mg/dl portava ad una riduzione ulteriore del 22% Tanto gli studi epidemiologici quando i trial clinici nominati dimostrano quindi che non esiste un valore soglia a livello inferiore. 60 100 LDL-C (mg/dL) NON ESISTE UN VALORE SOGLIA A LIVELLO INFERIORE! Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

19 Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER)
Razionale Le patologie Cardiovascolari sono le più diffuse nella popolazione anziana e rappresentano la principale causa di morte nei pazienti ultrasettantenni PROSPER è il primo studio disegnato specificatamente per valutare il trattamento con una statina nei pazienti molto anziani a rischio vascolare Lo studio PROSPER era stato disegnato per valutare, specificatamente nell’anziano ad alto rischio, se i benefici dimostrati dalle statine nella popolazione adulta, siano estesi anche al paziente anziano ad alto rischio. (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk). Riduzione del colesterolo LDL del 34% Riduzione dell’end point composito del 15% e della mortalità cardiovascolare del 24%; Nessuna efficacia sullo stroke. Incremento delle neoplasie del 25% In accordo con i dati dello studio è possibile impiegare la pravastatina nelle persone anziane. PROSPER Study Group. Lancet. 2002

20 Obiettivo dello studio
PROSPER Study Group Obiettivo dello studio Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a. Lo studio PROSPER era stato disegnato per valutare, specificatamente nell’anziano ad alto rischio, se i benefici dimostrati dalle statine nella popolazione adulta, siano estesi anche al paziente anziano ad alto rischio. (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk). Riduzione del colesterolo LDL del 34% Riduzione dell’end point composito del 15% e della mortalità cardiovascolare del 24%; Nessuna efficacia sullo stroke. Incremento delle neoplasie del 25% In accordo con i dati dello studio è possibile impiegare la pravastatina nelle persone anziane PROSPER Study Group. Lancet. 2002

21 Risultati 5804 pazienti (70–82 anni) ad alto rischio
Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori 24% riduzione di mortalità cardiovascolare 25% riduzione in TIA (non stroke riduzione) Conclusioni: I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-C Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) The Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) randomized more than 5800 high-risk patients aged 70–82 years to receive pravastatin 40 mg/d or placebo. At a mean follow-up of 3 years, the composite primary endpoint of CHD death, nonfatal myocardial infarction, and fatal or nonfatal stroke was significantly reduced by 15% with pravastatin. There was also a borderline-significant 25% reduction in transient ischemic attacks (p=.051), but no reduction in stroke. Reference: Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al., on behalf of the PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360: Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.

22 Lo studio ALLHAT, recentemente pubblicato, condotto su oltre 30
Lo studio ALLHAT, recentemente pubblicato, condotto su oltre pazienti con ipertensione ed altri fattori di rischio cardiovascolare, aveva l’obiettivo di comparare l’effetto di differenti farmaci antipertensivi nella prevenzione degli eventi vascolari. Nell’ambito dello studio era previsto anche un braccio di intervento con pravastatina alla dose di 40 mg/die, condotto in aperto (e cioè non in cecità), confrontato con un approccio “Usual Care”, per valutare il possibile effetto aggiuntivo in tale terapia in un sottogruppo dei soggetti (le cui caratteristiche sono definite nella diapositiva) arruolati nello studio.

23 Studio ALLHAT-Lipid Lowering Trial Risultati
Mortalità - Tutte le cause Mortalità per CHD + IM non fatale 18 18 Pravastatina Pravastatina 15 15 Usual Care Usual Care La mancanza di differenze significative tra Pravastatina e terapia tradizionale nell’incidenza della mortalità generale e degli eventi coronarici nei pazienti con ipertensione ben controllata e colesterolo LDL moderatamente aumentato, potrebbe essere dovuto al modesto differenziale nel colesterolo totale e nel colesterolo LDL tra Pravastatina e terapia tradizionale rispetto ai precedenti studi clinici con le statine. 12 12 Tasso cumulativo (%) 9 Tasso cumulativo (%) 9 6 6 3 3 I risultati dello studio ALLHAT con pravastatina 40 mg vs. usual care, non hanno confermato il beneficio indotto dal trattamento con statine nella riduzione degli eventi coronarici e della mortalità totale. JAMA 2002;288: RR (IC 95%), 0,99 (0,89-1,11) RR (IC 95%), 0,91 (0,79-1,04) 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Tempo all’evento (anni) Tempo all’evento (anni) Prava UC N° di pazienti JAMA 2002;288:

24 A nome dei Ricercatori dello Studio ASCOT
P Sever (Co-responsabile), B Dahlöf (Co-responsabile), N Poulter (Segretario), H Wedel (Statistico), G Beevers, M Caulfield, R Collins, SE Kjeldsen, A Kristinsson, J Mehlsen, G McInnes, M Nieminen, E O’Brien, J Östergren A nome dei Ricercatori dello Studio ASCOT Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H et al., for the ASCOT Investigators, Lancet 2003;361:

25 ASCOT-LLA Profilo di rischio della popolazione dei pazienti
Tutti i pazienti inclusi in ASCOT sono ipertesi con 3 FR per CHD 20 40 70 100 Pazienti con FR (%) 10 30 50 90 60 80 Maschi 81 Microalbuminuria/ proteinuria 62 Fumo di sigaretta 33 Storia familiare di mal. coronar. precoce 26 Diabete tipo 2 24 CT:C-HDL plasmatici 6 14 Alcune anomalie ECG Ipertrofia Ventricolare Sinistra Eventi cerebrovascolari pregressi Vasculopatie periferiche 5 Ipertensione Età 55 anni 84 I pazienti arruolati nel braccio lipidi dello studio ASCOT sono ipertesi e hanno almeno 3 ulteriori fattori di rischio CHD. Sever PS, et al, for the ASCOT Investigators. Paper presented at: 52nd Annual Scientific Session of the American College of Cardiology. April 2, 2003; Chicago, IL. Sever PS et al., for the ASCOT Investigators, Paper presented at: 52nd Annual Scientific Session of the American College of Cardiology, April 2, 2003; Chicago, IL

26 ASCOT Disegno dello studio
pazienti Randomizzazione 9.000 pazienti Atenololo ± BFZ 9.000 pazienti Amlodipina ± perindopril 5.000 pazienti C-tot £ 250 mg/dL pazienti C-tot > 250 mg/dL 5.000 pazienti C-tot £ 250 mg/dL 500 pazienti Ipolipemizzanti in aperto 4.500 pazienti 8.000 pazienti Gestione lipidi in accordo alla pratica clinica 4.500 pazienti 500 pazienti Ipolipemizzanti in aperto Lo studio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) è un altro ampio studio, inteso a valutare l’efficacia delle terapie antipertensiva e ipocolesterolemizzante nei pazienti ipertesi ad alto rischio. Il periodo medio di follow-up è di 5 anni, verso un endpoint combinato di malattia coronarica fatale e infarto miocardico non fatale. La popolazione arruolata comprende pazienti, metà dei quali ha 4 o più fattori di rischio. I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi e trattati con amlodipina besilato o atenololo con terapie aggiuntive, secondo necessità per ridurre la PA. I pazienti selezionati per la terapia ipolipemizzante sono stati randomizzati in due gruppi, trattati rispettivamente con atorvastatina 10 mg o placebo. Sever PS et al., for the ASCOT Investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial J Hypertens 2001;19: Randomizzazione Randomizzazione 2.250 pazienti Atorvastatina 10 mg 2.250 pazienti Placebo 2.250 pazienti Placebo 2.250 pazienti Atorvastatina 10 mg Sever PS et al., for the ASCOT Investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial J Hypertens 2001;19:

27 LDL target per CHD 10-20%: 130 mg/dL
Eventi CHD a 10 anni nel braccio placebo dello studio ASCOT e colesterolo LDL target dell’ATP-III (2001) Ha valutato gli effetti di un trattamento ipocol.nella prevenzione primaria della CHD nei pz. ipertesi, senza indicazione al trattamento anti-dislipidemico LDL target per CHD 10-20%: 130 mg/dL Nello studio ASCOT, sulla base dei criteri di arruolamento e del rischio coronarico evidenziato nel gruppo placebo (circa il 10% se proiettato a 10 anni), i soggetti arruolati avrebbero dovuto avere un target terapeutico, secondo l’ATP-III nella versione del 2001, pari a 130 mg/dL (in considerazione sia del livello di rischio, sia della presenza di fattori di rischio concomitanti, come richiesto dal protocollo di arruolamento). Il valore di partenza della colesterolemia LDL di questi pazienti, come si vede da questa slide, era in media quindi “a target”, ed essi non avrebbero dovuto essere trattati con una statina. Valori di partenza “a target”……. ….non dovrebbero essere trattati con una statina!!! Sever PS et al. Lancet 2003;361: Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:

28 Colesterolo LDL basale e “in studio” nei due bracci di trattamento dello studio ASCOT
Atorvastatina (10 mg), basale: 133 mg/dL Atorvastatina, in studio: 88 mg/dL Placebo, basale: 133 mg/dL Placebo, in studio: 125 mg/dL Il trattamento istituito, tuttavia, ha ridotto la colesterolemia LDL in media ad 88 mg/dL.

29 ASCOT: endpoint primario
IMA non fatale e CHD fatale Incidenza cumulativa (%) 1 2 3 4 Riduzione 36% Anni HR=0,64 (0,50–0,83); p=0,0005 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Atorvastatina 10 mg Numero di eventi 100 Placebo Numero di eventi 154 Il risultato di tale trattamento, in termini di riduzione degli eventi clinici, è stato ampio e significativo: confermando che i livelli di intervento (ed i target clinici) fissati dall’ATP-III erano eccessivamente elevati nei soggetti a rischio intermedio come quelli arruolati in ASCOT. L’end-point primario dello studio ASCOT-LLA si è verificato in 100 pazienti nel gruppo in trattamento con atorvastatina e in 154 del gruppo placebo (HR 0.64; 95%IC: ; p=0.0005). L’analisi dei risultati ha evidenziato una riduzione del 36% degli eventi coronarici fatali e di infarti non fatali in pazienti con ipertensione arteriosa e livelli di colesterolo da normali a moderatamente elevati, a cui era stato somministrata atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con placebo e antipertensivo. Significativa anche la riduzione delle procedure di rivascolarizzazione (angioplastica e bypass). Sever PS et al. Lancet 2003;361: Reprinted with permission from Elsevier Science

30 - 36% - 27% L’analisi dei risultati ha evidenziato una riduzione del 36% degli eventi coronarici fatali e di infarti non fatali e una riduzione del 27% di ictus fatali e non fatali in pazienti con ipertensione arteriosa e livelli di colesterolo da normali a moderatamente elevati, a cui era stata somministrata atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con placebo e antipertensivo. Significativa anche la riduzione delle procedure di rivascolarizzazione (angioplastica e bypass).

31 ASCOT Precoce interruzione dello studio
Dopo aver rilevato una riduzione significativa dell’obiettivo primario (- 36% di coronaropatia fatale e infarto miocardico non fatale), e una significativa riduzione dell’incidenza di ictus (- 27%), nei pazienti in trattamento ipolipemizzante con Atorvastatina rispetto al placebo, lo Steering Committee dello Studio ASCOT ha stabilito di interrompere precocemente (dopo 3,3 anni) il braccio ipolipemizzanti dello Studio Sever PS, Lancet 2003

32 Landmark Statin Trials: LDL-C Levels vs Events
10 9 8 7 WOSCOPS-P WOSCOPS-S 6 Percentage with CHD event 5 AFCAPS-S AFCAPS-P Primary prevention 4 Pravastatin 3 ASCOT-P Lovastatin 2 ASCOT-S Atorvastatin 1 2.3 (90) 2.8 (110) 3.4 (130) 3.9 (150) 4.4 (170) 4.9 (190) 5.4 (210) LDL-C, mmol/L (mg/dL) S = statin treated; P = placebo treated Modified from Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21

33 Lo studio TNT si proponeva di valutare se due differenti intensità di trattamento ipolipemizzante si associassero a un differente outcome clinico in pazienti con coronaropatia. Si tratta, quindi, di un’estensione dello studio PROVE IT-TIMI 22 che ha valutato l’effetto del trattamento ipolipemizzante intensivo nei pazienti con Sindrome Coronarica Acuta.

34 101 mg/dl 77mg/dl Nello studio TNT i soggetti ricevevano in aperto atorvastatina 10 mg/die per 8 settimane e venivano successivamente randomizzati a continuare la dose giornaliera o ad incrementarla a 80 mg/die. I livelli medi di LDL durante lo studio risultavano 77 mg/dl e 101 mg/dl nel gruppo in trattamento intensivo e meno intensivo, rispettivamente.

35 Lo studio TNT dimostra che il trattamento ipolipemizzante intensivo si associa ad un maggiore beneficio clinico (significativa riduzione degli eventi cardiovascolari).

36 Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto
Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti ed eventi avversi con Atorvastatina 80 mg Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici .98 2.6 3.2 3.0 ALT >3  ULN .83 1.6 2.4 2.0 Interruzione del farmaco a causa di LFT .45 0.3 CK >10  ULN .18 1.0 1.9 0.7 2.3 CK >3  ULN .64 0.6 0.4 Miosite 5.7 40 n=193 6.2 >40–60 n=631 .75 4.3 6.4 Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica. Nessun caso di rabdomiolisi riportato Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:

37 Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from partecipants in 14 randomised trials of statins Lancet 2005, 366: Meta-analisi prospettica dei dati di individui studiati in 14 trials con statine (studiati dal 1994 al 2004) Stime ponderate sugli effetti verso differenti outcome clinici della riduzione di 1,0 mmol/L (39 mg/dl) di colesterolo LDL

38 Dimensione del campione
Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo Studio Dimensione del campione Follow-up (anni) C - LDL Riduzione dei decessi cardiaci mmol/L basale Variazione (mmol/L Variazione(%) e dell’IM (%) 4S 4444 5,4 4,9 1,7 -36 34 HPS 20536 3,4 1,0 -31 27 WOSCOP 6595 5,2 5,0 1,3 -26 29 CARE 4159 3,6 -28 24 LIPID 9014 6,1 3,9 0,9 -25 PROSPER 5804 3,2 3,8 -27 19 ASCOT-LLA 10305 3,3 -29 36 AFCAPS/TexCAPS 6605 5,1 37 LIPS 1677 31 ALERT 2102 4,1 -32 28 CARDS 2838 3,02 1,2 4D 1255 3,23 18 ASPEN 2410 4 2,92 2,1 16 SPARCL 4731 3,43 1,5 -44 32 Oltre gli studi epidemiologici sono stati gli studi d’interventi di cui uno dei punti di maggior forza e la numerosità campionaria complessiva e che, a partire dal 4S, del 1984, fino allo SPARCL, raggiunge gli pazienti e ed il cui messaggio principale è che variare dei livelli di colesterolo si accompagna invariabilmente ad una riduzione del rischio cardiovascolare.

39 23% 21% Esiste un trend significativo (X=10.5, p=0.001) fra la riduzione degli eventi coronarici maggiori e la riduzione assoluta dei livelli di colesterolo LDL nei differenti studi clinici. La riduzione proporzionale degli eventi vascolari maggiori è risultata significativamente differente (p < ) in funzione della riduzione assoluta del colesterolo LDL, ma non altrimenti. La terapia con statine è in grado di ridurre in maniera sicura l’incidenza a 5 anni degli eventi coronarici maggiori, delle rivascolarizzazioni miocardiche e degli ictus cerebrali, in misura di circa un quinto per mmol/l di riduzione del colesterolo LDL e in modo largamente indipendente dal profilo lipidico iniziale o da altre caratteristiche basali dei pazienti. Il beneficio clinico assoluto è correlato prevalentemente al rischio individuale assoluto di tali eventi e alla riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con il trattamento. Questi risultati confermano la necessità di prendere in considerazione la terapia prolungata con statine per ottenere riduzioni consistenti del colesterolo LDL in tutti i pazienti ad alto rischio di qualunque tipo di evento vascolare maggiore.

40 Una meta-analisi di 14 studi con statine (Cholesterol Treatment Trialists’ meta-analysis) indica che la riduzione del colesterolo LDL di 39 mg/dl determina in cinque anni una riduzione pari a circa il 20% del rischio di eventi cardiovascolari maggiori, indipendentemente dal profilo lipidico di partenza. (Una recente sottoanalisi del PROVE IT dimostra una costanza del beneficio sino a livelli di partenza del colesterolo LDL di 60 mg/dl)

41 Una meta-analisi di 14 studi con statine (Cholesterol Treatment Trialists’ meta-analysis) conferma che le statine sono in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori senza aumentare il rischio di neoplasie o di eventi non-vascolari. Inoltre, si registra una riduzione significativa del 12% della mortalità per tutte le cause. In particolare, durante un periodo medio di 5 anni, 8186 pazienti sono morti, hanno avuto eventi vascolari maggiori e 5103 hanno sviluppato una neoplasia maligna. Le differenze medie delle concentrazioni di colesterolo LDL a 1 anno osservate in questi studi sono risultate comprese tra 13 mg/dl e 70 mg/dl (media 49 mg/dl). È stata osservata una riduzione proporzionale del 12% della mortalità per tutte le cause per mmol/l (38 mg/dl) di riduzione del colesterolo LDL (rapporto tra i tassi [RR] 0,88, intervallo di confidenza [IC] al 95% 0.84–0.91; p<0.0001). Questo effetto è stato dovuto a una riduzione del 19% della mortalità per cause coronariche (0.81, 0.76–0.85; p<0.0001) e a riduzioni non significative della mortalità per cause vascolari non coronariche (0.93, 0.83–1.03; p=0.2) e della mortalità per cause non vascolari (0.95, 0.90–1.01; p=0.1). Riduzioni simili sono state registrate anche nell’incidenza degli infarti miocardici o nella mortalità per cause coronariche (0.77, 0.74–0.80; p < ), nella necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica (0.76, 0.73–0.80; p<0.0001) e nell’incidenza degli ictus cerebrali fatali o non fatali (0.83, 0.78–0.88; p<0.0001); considerando congiuntamente gli outcome precedenti, la riduzione di questi eventi vascolari maggiori è stata del 21% (0.79, 0.77–0.81; p < ).

42 Sia nella prevenzione primaria che in quella secondaria, ogni riduzione dei livelli di LDL si associa ad una riduzione degli eventi cardiovascolari, come dimostrato dai numerosi studi di intervento con statine.

43 Studi con statine in prevenzione primaria: riduzione eventi e colesterolo LDL “on trial”
-1 10 55 75 8 6 4 2 95 115 135 155 195 Eventi coronarici (%) Colesterolo LDL (mg/dL) WOSCOPS-P AFCAPS-P 175 y = 0,0599x – 3,3952 R2 = 0,9305 p = 0,0019 9 7 5 3 1 WOSCOPS-S AFCAPS-S ASCOT-P ASCOT-S Gli eventi sembrano azzerarsi per un colesterolo LDL di 55 mg/dL Stiamo forse scendendo un po’ troppo in basso, con il colesterolo LDL? Effettivamente la domanda è legittima. Tuttavia, in una recente meta-analisi di tre studi di prevenzione primaria si è osservato che l’incidenza di eventi sembra arrestarsi per una colesterolemia LDL pari a 55 mg/dL. O’Keefe et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:

44 Studi con statine in prevenzione secondaria: riduzione eventi e colesterolo LDL “on trial”
30 50 20 10 70 90 110 130 210 Eventi coronarici (%) Colesterolo LDL (mg/dL) 4S-P LIPID-P 150 y = 0,1629x – 4,6776 R2 = 0,9029 p = 0,0001 25 15 5 HPS-P HPS-S LIPID-S 170 190 4S-S CARE-P CARE-S PROVE-IT-PR PROVE-IT-AT Gli eventi sembrano azzerarsi per un colesterolo LDL di 30 mg/dL Negli studi di prevenzione secondaria pubblicati l’incidenza di eventi sembra arrestarsi per una colesterolemia LDL pari a 30 mg/dL. Si tratta di valori molto bassi, ma compatibili, sulla base delle informazioni disponibili, con la biochimica del recettore delle LDL e con i valori della colesterolemia alla nascita sia nei primati che nell’uomo. O’Keefe et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:

45 Livelli di colesterolo LDL e rischio relativo di CHD
Livelli di colesterolo LDL(mg/dL) 40 190 160 130 100 70 3,7 1,0 Rischio relativo di coronaropatia (log scale) 1,3 1,7 2,2 2,9 “THE LOWER, THE BETTER” L’analisi dei risultati ottenuti nel corso di numerosi studi epidemiologici ha portato alla conclusione che i livelli sierici di colesterolo LDL sono strettamente correlati al rischio di coronaropatia: all’aumento dei valori di colesterolo LDL si associa un netto incremento del rischio di cardiopatia. Infatti, la relazione tra livelli di colesterolo LDL e rischio cardiovascolare non è lineare, pertanto, piccoli aumenti di colesterolo si riflettono in una crescita ben più marcata del rischio coronarico. Dall’altra parte, una riduzione dei livelli di colesterolo LDL comporterà una significativa riduzione del rischio coronarico. Sulla base di queste considerazioni risulta, quindi, fondamentale attuare la strategia ipolipemizzante migliore in relazione alle esigenze del singolo paziente, comprensiva cioè di modificazioni dello stile di vita e di un’adeguata terapia farmacologica, soprattutto quando si parla di pazienti a rischio elevato. Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolesterolemizzanti, è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di colesterolo LDLe il rischio relativo di coronaropatia. I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del colesterolo LDL(-30 mg/dL) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:

46 Implication of Recent Clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines A fronte dei risultati degli studi degli ultimi anni, le indicazioni dell’ATP-III sono state ritenute superate dagli stessi estensori, che ne hanno pubblicato nel 2004 e successivamente nel 2005 una versione rivista. Grundy SM et al. Circulation 2005;112:

47 Livelli di colesterolo LDL Rischio moderatamente alto
NCEP ATP III: I nuovi target per il colesterolo LDL (modificazioni proposte 2005) *Opzione terapeutica nei pz. a rischio molto alto e nei pz. con TG alti e C-non-HDL<100 mg/dL; **Opzione terapeutica. Alto rischio Coronaropatia o equivalenti di rischio (rischio a 10 aa. >20%) Livelli di colesterolo LDL 100 160 130 190 Basso rischio < 2 fattori di rischio Target mg/dL Rischio moderatamente alto ≥ 2 fattori di rischio (rischio a 10 aa %) 70 Opzionale 70 mg/dL* Rischio moderato (rischio a 10 aa. <10%) 100 mg/dL** 2001 PER I PZ. A BASSO RISCHIO CV I TRIALS CLINICI PIU’ RECENTI NON MODIFICANO I TARGET DI TRATTAMENTO ED I VALORI SOGLIA PER L’INIZIO DELLA TERAPIA IPOLIPEMIZZANTE ORIGINARIAMENTE SUGGERITI DALLE LINEE GUIDA ATP III DEL 2001. La diapositiva mostra i nuovi target terapeutici dell’ATP-III con le opzioni per gli individui a rischio particolarmente elevato. Rispetto alle precedenti versioni quest’ultima revisione dell’ATPIII-NCEP sottolinea come nei pazienti a rischio elevato e moderatamente elevato il raggiungimento di target più restrittivi (C-LDL <70 e <100 mg/dL, rispettivamente) sia associato a un maggior beneficio clinico. Nei soggetti ad alto rischio, il target di C-LDL raccomandato rimane <100 mg/dL. Tuttavia un target di C-LDL < 70 mg/dL rappresenta una ragionevole opzione terapeutica per i pazienti ad altissimo rischio o se il livello basale di C-LDL è <100 mg/dL. Allo stesso modo, per i pazienti a rischio moderatamente elevato (2 o + FR e rischio a 10 anni compreso tra il 10 e il 20%), il target di C-HDL rimane <130 mg/dL; tuttavia un target terapeutico di C-LDL < 100 mg/dL rappresenta, sulla base delle evidenze disponibili, una ragionevole opzione terapeutica. Lo stesso vale se il livello basale di C-LDL è mg/dL. Sulla base della correlazione tra livelli di C-LDL e rischio di coronaropatia (relazione logaritmica e non lineare), sulla base della categoria di rischio a cui il paziente appartiene e alla presenza di altri fattori di rischio (per esempio: bassi livelli di C-HDL) un’adeguata terapia ipolipidemizzante può essere presa in considerazione anche per pazienti a rischio elevato o moderatamente elevato e con valori di C-LDL, rispettivamente, <100 mg/dL o mg/dL. Grundy SM et al. Circulation 2005;112:

48 Condizioni considerate “equivalente di rischio”:
Fattori di rischio multiplo (rischio CI > 20% a 10 anni) Diabete tipo 2 Arteriopatia periferica Aneurisma aorta addominale Aterosclerosi carotidea

49 Nei pazienti ad alto rischio il goal di riduzione di C-LDL deve essere visto in relazione ai valori basali. In quelli ad alto rischio è raccomandata una riduzione del 30-40% di C-LDL. I farmaci di scelta sono le statine. Se C-LDL < 100 mg/dL e TG elevati, occorre prendere in considerazione l’uso di fibrati (gemfibrozil).

50 Prevenzione secondaria con la terapia “LDL-lowering”
Ridurre LDL-C resta prioritario nella prevenzione della malattia CV (beneficio in riduzione della mortalità totale, mortalità coronarica, eventi coronarici maggiori, procedure coronariche, stroke) Tanto più si riduce LDL-C (goal < 100 mg) tanto maggiori sono i benefici clinici (in particolare nei soggetti a rischio elevato e nei coronaropatici) (THE LOWER THE BETTER) Le STATINE rappresentano il farmaco di 1^ scelta nella terapia delle dislipidemie al fine di ridurre il rischio CV

51 Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004 Update
I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono: 1) avere livelli più bassi di LDL-C 2) iniziare prima il trattamento farmacologico: LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica) le LDL-C devono scendere a <70 mg/dL La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è superiore a 100 mg/dl. High and Very High Risk Patients: Overall goal remains an LDL-C of <100 mg/dL, but for very high risk patients, there is a new therapeutic option of treating to <70 mg/dL, even when LDL-C is already below 100 mg/dL. For the overall category of high-risk patients, the threshold for drug therapy is lowered to an LDL-C of 100 mg/dL or higher and those high-risk patients whose LDL-C is 100 to 129 mg/dL should receive therapy. [In contrast, ATP III set the threshold for drug therapy for high-risk patients at 130 mg/dL or higher, and made drug treatment optional for an LDL-C of 100 to 129 mg/dL]. Additionally, when a high risk patient has high triglycerides or low HDL-C, consideration can be given to combining a fibrate or nicotinic acid with an LDL-C lowering drug. Moderately High-Risk: The goal remains an LDL-C of <130 mg/dL, but there is a new therapeutic option to set a lower LDL-C goal of <100mg/dL and to use drug therapy at LDL levels of mg/dL to reach this lower goal. [In contrast, ATP III did not recommend drug treatment for an LDL-c of of 100 to 129 mg/dL]. For high-risk or moderately high-risk patients, the intensity of LDL-C lowering drug therapy be sufficient to achieve at least a 30 to 40 % reduction in LDL levels. [In contrast, ATP III did not emphasise achieving a certain percentage lowering of LDL-C] Lower/Moderate Risk: The update did not revise recommendations for lower risk persons: those with moderate risk (2 or more risk factors plus a 10 year risk of <10%) or those with 0 to 1 risk factor. All patients: In addition to patients with LDL-C above goal, any person at high or moderately high-risk who has lifestyle-related risk factors is a candidate for therapeutic lifestyle changes regardless of LDL-C level (e.g. patients with the metabolic syndrome, obesity and low HDL-C) [In contrast, ATP III only suggested initiating therapeutic lifestyle changes in patients whose LDL-C are above goal levels]. This interim statement includes some considerations and limitations for achieving very low LDL-C levels, these are: Individuals with high baseline LDL-C (e.g. >150mg/dL) may be unable to achieve an LDL-C of <70mg/dL due to the maximum LDL-C lowering effect of statins The (unlikely) dangers of low LDL-C Side effects of high drug doses Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239.

52 Candidati per target di LDL < 70 mg/dl
Pazienti a rischio CV molto elevato MALATTIA CORONARICA IN ATTO + Fattori di rischio multipli (diabete) Sindrome metabolica (TG alti e basso HDL) Sindromi coronariche acute

53 Numerosi sono i potenziali fattori che potrebbero contribuire al precoce beneficio del trattamento con le statine, tra di essi ricordiamo l’elevato rischio di partenza dei soggetti trattati, l’intensiva riduzione del colesterolo LDL ed il rapido effetto antinfiammatorio.

54 Relazione tra LDL-C e variazioni nel volume percentuale dell’ateroma:
Trials che hanno adottato IVUS come metodica

55

56 Raggiungimento del target del colesterolo LDL
Studio REALITY % di pazienti in terapia 10 20 30 40 50 60 Francia Germania Italia Spagna 55 24 14 28 Il grafico in questa diapositiva dimostra come un’ampia porzione di pazienti in trattamento ipocolesterolemizzante, arruolati in vari paesi europei partecipanti allo studio REALITY, non raggiunga il target per la colesterolemia LDL sulla base dei valori indicati dalle linee guida inglesi (colesterolo LDL <100 mg/dL). Questa percentuale varia dall’86% dell’Italia al 45% della Francia. Se si analizza la percentuale di raggiungimento del target per la colesterolemia totale, questa varia dal 28% dell’Italia al 30% della Svezia. Van Gasse et al. Curr Med Res Opin 2005;21:

57 La conoscenza non è sufficiente!
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Medici che conoscono le linee guida NCEP Pazienti trattati che arrivano a target 95% 38% Nonostante il 95% dei medici sia a conoscenza delle indicazioni riportate nelle linee guida NCEP, solo il 38% dei loro pazienti è trattato con raggiungimento del target come indicato dalle stesse. Pearson Ta et al. Arch Intern Med 2000;160:

58 (2004)

59

60

61 MEDICO!

62 Pazienti a target per colesterolo LDL(%)
Rosuvastatina-Atorvastatina: percentuale di pazienti che raggiungono il target per il colesterolo LDL raccomandato dalle Linee Guida a 52 settimane Raggiunto a 20 mg Raggiunto a 80 mg Raggiunto a 10 mg Raggiunto> a 40 mg Insuccessi Atorvastatina 87,1% Rosuvastatina +2,4% +5,2% +11,3% +18,1% +82,1% +58,.6% 96,2% 20,8 mg (n=140) 13,4 mg (n=134) Dose media Pazienti a target per colesterolo LDL(%) 100 20 40 60 80 L’elevata efficacia di rosuvastatina nel ridurre il colesterolo LDL si traduce in una maggiore percentuale di pazienti che raggiunge il target con il dosaggio iniziale di 10 mg rispetto ad atorvastatina (82.1 vs 58.6). Il facile raggiungimento del target con il dosaggio iniziale del trattamento è particolarmente rilevante in uno scenario italiano caratterizzato da una bassa percentuale di pazienti che raggiungono l’obiettivo per le LDL proposto dalle linee guida durante terapia ipocolesterolemizzante (circa il 16%). La titolazione del farmaco, infatti, è spesso disattesa dalla classe medica italiana per una serie di ragioni che vanno dalla mancanza di tempo alla paura di effetti collaterali ai dosaggi superiori delle statine attualmente in commercio, all’aumento dei costi. La rosuvastatina porta a target il 96.2% dei pazienti alla dose media di 13,4 mg, significativamente inferiore alla dose di atorvastatina (20,8) che è peraltro caratterizzata da un tasso maggiore di non raggiungimento del target (12.9% vs 3.8%). Olsson AG, Am Heart J 2002;144:

63 Conclusioni La valutazione combinata dei dati che emergono dagli ultimi Trials indica che la riduzione della colesterolemia, ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, con tempi di latenza piuttosto brevi e nell’ambito dell’intera gamma di valori di colesterolemia osservabili, un’importante riduzione dell’incidenza di eventi clinici di natura coronarica e cerebrovascolare. Quindi la prevenzione non paga dopo trent’anni ma nell’arco di pochi anni.

64 Conclusioni Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante NCEP ATP III luglio 2004
Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio o a rischio moderatamente alto bisognerebbe utilizzare una terapia “aggressiva” che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%. Nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare il raggiungimento di un livello di C-LDL < 100 mg/dl rimane fondamentale I soggetti diabetici vanno considerati ad alto rischio e la terapia ipocolesterolemizzante è fondamentale per questi pazienti Le persone più anziane beneficiano di una riduzione del C-LDL La modifica degli stili di vita rimane essenziale nella gestione del paziente con dislipidemie Concetti ribaditi dall’ultima versione delle Linee Guida. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:

65 Per una corretta prevenzione cardiovascolare è indispensabile un approccio multifattoriale che per essere efficace deve essere concordato e condiviso sia dal medico che dal paziente.