COOHNH 2 a.a.660 a.a.1200 ATP Y 804 NLS PO 4 Regione ATPasica (omologa a GyrB) Regione catalitica (omologa a GyrA) Regione C-terminale (variabile)

Presentazione sul tema: "COOHNH 2 a.a.660 a.a.1200 ATP Y 804 NLS PO 4 Regione ATPasica (omologa a GyrB) Regione catalitica (omologa a GyrA) Regione C-terminale (variabile)"— Transcript della presentazione:

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4 COOHNH 2 a.a.660 a.a.1200 ATP Y 804 NLS PO 4 Regione ATPasica (omologa a GyrB) Regione catalitica (omologa a GyrA) Regione C-terminale (variabile) STRUTTURA DELLE DNA TOPOISOMERASI II

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6 MECCANISMO DAZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II

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12 ANTRACICLINE

13 DAUNORUBICINA

14 EFFETTI TOSSICI DELLE ANTRACICLINE mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia) mucosite alopecia cardiotossicità gravi lesioni tessutali da stravaso

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19 ALTRI AGENTI INTERCALANTI Actinomicina D

20 EPIPODOFILLOTOSSINE

21 EFFETTI TOSSICI DELLE EPIPODOFILLOTOSSINE mielotossicità nausea, vomito (VM26 > VP16) alopecia reazioni di ipersensibilità mucosite (ad alte dosi)

22 ALTRI VELENI NON INTERCALANTI

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24 MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II

25 MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II dei livelli di attività enzimatica produzione di forme alterate dellenzima (i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA (iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco (iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare shift da isoforma a isoforma

26 ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA A ANTRACICLINE E EPIPODOFILLOTOSSINE espressione della P-gp espressione della MRP-1 espressione di LRP limitatamente alle antracicline: dei livelli intracellulari di glutatione e/o dellattivita di enzimi glutatione-dipendenti (glutatione transferasi; glutatione perossidasi)

27 MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEI DANNI INDOTTI DAI VELENI DELLA TOPO II

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29 INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

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35 COOH Y 723 NLS STRUTTURA DELLA DNA TOPOISOMERASI I NH 2 1 197 651 696 765 Lys

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42 IRINOTECANOAPCM4 NPC SN38 SN38-G CYP3A4 CYP3A5 UGT1A1 UGT1A6 UGT1A7 UGT1A9 SN38 SN38-G IRINOTECANO ABCB1 ABCC1 ABCC2 ABCG2 OATP1B1 β -glicuronidasi hCE1 hCE2 GSTT

43 EFFETTI TOSSICI DELLIRINOTECANO DIARREA acuta (di origine colinergica) ritardata (potenzialmente fatale)

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45 EFFETTI TOSSICI DELLIRINOTECANO diarrea mielotossicità (prev. neutropenia) debolezza alopecia febbre orticaria mucosite

46 MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE CAMPTOTECINE dei livelli di attività enzimatica produzione di forme alterate dellenzima (i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA (iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco (iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare dei livelli di attività della topo II dei livelli di CPT11-converting enzyme (solo per irinotecano)