FARMACI del SNA nA ACh Farmaci che potenziano la conduzione simpatica

Presentazione sul tema: "FARMACI del SNA nA ACh Farmaci che potenziano la conduzione simpatica"— Transcript della presentazione:

1 FARMACI del SNA nA ACh Farmaci che potenziano la conduzione simpatica
con meccanismo indiretto con meccanismo diretto Farmaci che inibiscono la conduzione simpatica Farmaci che inibiscono entrambi i sistemi ACh Farmaci che inibiscono la conduzione parasimpatica I farmaci del SNA (farmaci autonomici) sono classicamente schematizzati ricorrendo alla distinzione di due sezioni anatomiche e funzionali del SNA stesso: la sezione simpatica (le cui fibre post-gangliari liberano, quasi tutte, nA a livello degli organi effettori e pertanto sono dette adrenergiche) e quella parasimpatica (che usa come neurotrasmettitore l’Ach: fibre colinergiche). In questi due blocchi trovano collocazione i farmaci che potenziano la stimolazione simpatica e che la inibiscono; in modo speculare, abbiamo i farmaci che potenziano o inibiscono la stimolazione parasimpatica. Un ultimo gruppo di farmaci, a cavallo degli inibitori dei due sistemi, è in grado di reprimere la conduzione degli stimoli in entrambi: si tratta dei ganglioplegici che, interrompendo la conduzione centrifuga, efferente, discendente a livello del relais gangliare, bloccano a monte la progressione dello stimolo sia nelle fibre postgangliari simpatiche (adrenergiche) sia in quelle parasimpatiche (colinergiche). Si tratta di farmaci dagli impieghi terapeutici relativamente limitati ma di valenza farmacologica elevata. Per quanto riguarda il primo dei quattro blocchi principali (simpaticomimetici, adrenergici), l’attività di potenziamento può realizzarsi attraverso un meccanismo indiretto (promozione del rilascio, inibizione della ricaptazione, inibizione della degradazione metabolica della nA) o diretto (azione agonista diretta sui recettori postsinaptici). In questo gruppo troviamo farmaci antiasmatici, antipotensivi, stimolanti cardiaci, vasocostrittori locali, decongestionanti nasali, midriatici e, piuttosto inquadrabili tra i farmaci del SNC, gli agenti anoressizzanti). I simpaticolitici (adrenolitici) indiretti sono anche detti antiadrenergici: agiscono a monte dei recettori postsinaptici, inibendo la sintesi, l’immagazzinamento o la liberazione della nA. Meccanismo sfaccettato e un po’ paradossale è quello degli agonisti alfa-2. I simpaticolitici diretti (bloccanti adrenergici) si legano ai recettori postsinaptici ma non li attivano, anzi precludono l’attivazione da parte della nA eventualmente presente. Si tratta per lo più di farmaci impiegati come antipertensivi, antianginosi e vasodilatatori periferici. Tra i parasimpaticolitici (= anticolinergici, colinolitici) indiretti abbiamo molecole di scarso rilievo terapeutico (es., la tossina botulinica che previene la liberazione dell’ACh); tra quelli diretti (antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico) abbiamo farmaci usati come antiulcera, spasmolitici, midriatici, antiglaucoma e miotici, antiulcera. I colinomimetici indiretti sono essenzialmente gli inibitori dell’Achasi, da tempo usati come pesticidi, aggressivi chimici, agenti terapeutici nella myasthenia gravis e, ultimamente agenti nootropi.Gli agonisti diretti sui recettori colinergici postgangliari hanno usi terapeutici limitati, anche se grandi aspettative sono riposte su di essi quali agenti nootropi (SNC). Considerando il tempo a disposizione parlerei oggi delle sostanze antiadrenergiche (di rilevante importanza terapeutica) che da una parte autorizzano una doverosa previa inquadratura generale degli eventi che si registrano alla sinapsi adrenergica, dall’altra illustrano alcuni degli approcci razionali alla ricerca di agenti terapeutici: dalla conoscenza di un evento biochimico alterato alla ricerca dello xenobiotico che utilmente lo può condizionare. Farmaci che potenziano la conduzione parasimpatica

2 Farmaci del Sistema Colinergico
FARMACI del SNA Farmaci del Sistema Colinergico ACh Farmaci che inibiscono entrambi i sistemi Farmaci che inibiscono la conduzione parasimpatica con meccanismo indiretto con meccanismo diretto I farmaci del SNA (farmaci autonomici) sono classicamente schematizzati ricorrendo alla distinzione di due sezioni anatomiche e funzionali del SNA stesso: la sezione simpatica (le cui fibre post-gangliari liberano, quasi tutte, nA a livello degli organi effettori e pertanto sono dette adrenergiche) e quella parasimpatica (che usa come neurotrasmettitore l’Ach: fibre colinergiche). In questi due blocchi trovano collocazione i farmaci che potenziano la stimolazione simpatica e che la inibiscono; in modo speculare, abbiamo i farmaci che potenziano o inibiscono la stimolazione parasimpatica. Un ultimo gruppo di farmaci, a cavallo degli inibitori dei due sistemi, è in grado di reprimere la conduzione degli stimoli in entrambi: si tratta dei ganglioplegici che, interrompendo la conduzione centrifuga, efferente, discendente a livello del relais gangliare, bloccano a monte la progressione dello stimolo sia nelle fibre postgangliari simpatiche (adrenergiche) sia in quelle parasimpatiche (colinergiche). Si tratta di farmaci dagli impieghi terapeutici relativamente limitati ma di valenza farmacologica elevata. Per quanto riguarda il primo dei quattro blocchi principali (simpaticomimetici, adrenergici), l’attività di potenziamento può realizzarsi attraverso un meccanismo indiretto (promozione del rilascio, inibizione della ricaptazione, inibizione della degradazione metabolica della nA) o diretto (azione agonista diretta sui recettori postsinaptici). In questo gruppo troviamo farmaci antiasmatici, antipotensivi, stimolanti cardiaci, vasocostrittori locali, decongestionanti nasali, midriatici e, piuttosto inquadrabili tra i farmaci del SNC, gli agenti anoressizzanti). I simpaticolitici (adrenolitici) indiretti sono anche detti antiadrenergici: agiscono a monte dei recettori postsinaptici, inibendo la sintesi, l’immagazzinamento o la liberazione della nA. Meccanismo sfaccettato e un po’ paradossale è quello degli agonisti alfa-2. I simpaticolitici diretti (bloccanti adrenergici) si legano ai recettori postsinaptici ma non li attivano, anzi precludono l’attivazione da parte della nA eventualmente presente. Si tratta per lo più di farmaci impiegati come antipertensivi, antianginosi e vasodilatatori periferici. Tra i parasimpaticolitici (= anticolinergici, colinolitici) indiretti abbiamo molecole di scarso rilievo terapeutico (es., la tossina botulinica che previene la liberazione dell’ACh); tra quelli diretti (antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico) abbiamo farmaci usati come antiulcera, spasmolitici, midriatici, antiglaucoma e miotici, antiulcera. I colinomimetici indiretti sono essenzialmente gli inibitori dell’Achasi, da tempo usati come pesticidi, aggressivi chimici, agenti terapeutici nella myasthenia gravis e, ultimamente agenti nootropi.Gli agonisti diretti sui recettori colinergici postgangliari hanno usi terapeutici limitati, anche se grandi aspettative sono riposte su di essi quali agenti nootropi (SNC). Considerando il tempo a disposizione parlerei oggi delle sostanze antiadrenergiche (di rilevante importanza terapeutica) che da una parte autorizzano una doverosa previa inquadratura generale degli eventi che si registrano alla sinapsi adrenergica, dall’altra illustrano alcuni degli approcci razionali alla ricerca di agenti terapeutici: dalla conoscenza di un evento biochimico alterato alla ricerca dello xenobiotico che utilmente lo può condizionare. Farmaci che potenziano la conduzione parasimpatica con meccanismo indiretto con meccanismo diretto

3 Trasmissione del segnale
AChasi Recettore Trasmissione del segnale 1. Biosintesi dell’ACh 1 5 5. Riassorbimento della colina 2. Accumulo e rilascio dell’ACh 2 4 4. Idrolisi dell’ACh 3 3. Attivazione del recettore

4 Trasmissione del segnale
1. Biosintesi dell’ACh Ser ACh

5 Trasmissione del segnale
Controllo presinaptico della trasmissione colinergica

6 Trasmissione del segnale
Selettività negli agonisti colinergici

7 Trasmissione del segnale
Modello generale per l’interazione dell’ACh con il recettore (M o N)

8 Trasmissione del segnale
Il problema conformazionale ACh 0 1 2 3

9 Trasmissione del segnale
Il problema conformazionale ACh 2

10 Trasmissione del segnale
Il problema conformazionale ACh 2 muscarina oxaproponio ACTM

11 Trasmissione del segnale
Il problema conformazionale – farmacoforo d’interazione per gli agonisti M ACh 2

12 Trasmissione del segnale: colinomimetici diretti
Il problema dell’instabilità dell’ACh: progettazione di analoghi stabili ACh stereocentro impedimento sterico Impedimento sterico Stabilizzazione mediante effetti elettronici metacolina

13 Trasmissione del segnale: colinomimetici diretti
Il problema dell’instabilità dell’ACh: progettazione di analoghi stabili ACh carbacolo Impedimento sterico Stabilizzazione mediante effetti elettronici

14 Trasmissione del segnale: colinomimetici diretti
Il problema dell’instabilità dell’ACh: progettazione di analoghi stabili ACh carbacolo Impedimento sterico Stabilizzazione mediante effetti elettronici betanecolo

15 Trasmissione del segnale: colinomimetici diretti
Usi terapeutici Agonisti muscarinici (parasimpaticomimetici) Trattamento del glaucoma Ripristino della funzionalità contrattile del tratto GI e della vescica Malattia di Alzheimer (?) Trattamento di alcuni disturbi cardiaci caratterizzati da eretismo aceclidina carbacolo acetilcolina S01EB pilocarpina N07AX S01EB

16 Trasmissione del segnale: colinomimetici diretti
Usi terapeutici Agonisti nicotinici Divezzamento dal tabagismo Malattia di Alzheimer (?) Myastenia gravis nicotina N07BA

17 Trasmissione del segnale
AChasi Recettore Trasmissione del segnale 1. Biosintesi dell’ACh 1 5 5. Riassorbimento della colina 2. Accumulo e rilascio dell’ACh 2 4 4. Idrolisi dell’ACh 3. Attivazione del recettore 3. Attivazione del recettore 3 3

18 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Antimuscarinici naturali atropina S01BB S01FA scopolamina (ioscina) A04AD

19 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR ipratropio bromuro R01AX benztropina Orfenadrina N04AB

20 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR Farmacoforo atropina + benztropina + biperidene + triesifenidile + metixene N O S atropina + benztropina + biperidene + triesifenidile atropina + benztropina + biperidene atropina + benztropina atropina

21 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR Farmacoforo ‘formula spasmolitica’ N N S N X Y N X N Y

22 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR Sito di legame modello propantelina bromuro X : A03CA

23 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR Sito di legame marcatura per fotoaffinità

24 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR Sito di legame marcatura per fotoaffinità H

25 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?)

26 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) X : N04AA bornaprina

27 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) X : N04AA triesifenidile biperidene

28 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) X : X : metixene N04AA Orfenadrina N04AB

29 PARKINSON COREA Ach DA agoDA PSICOSI Schizofrenia Sindrome
simil-Parkinson PSICOSI Schizofrenia DISCINESIE TARDIVE

30 PARKINSON COREA Ach DA agoDA PSICOSI ACATISIA Schizofrenia Sindrome
simil-Parkinson PSICOSI Schizofrenia ACATISIA DISCINESIE TARDIVE

31 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) D M DA ACh ACh DA agonismo funzionale

32 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) Azione terapeutica Usati principalmente in pazienti al di sotto dei 50 anni, il cui principale sintomo sia il tremore. Effetti collaterali Disturbi della memoria, confusione, allucinazioni, delirio, secchezza delle fauci, costipazione, ritenzione urinaria. Sconsigliati nei soggetti prostatici e glaucomatosi.

33 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari X : S01FA tropicamide ciclopentolato omatropina

34 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico per ostetricia X : A04AD scopolamina (ioscina)

35 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria X : A02AG dicicloverina

36 pipetanato etobromuro
Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia X : pipetanato etobromuro A03AA rociverina

37 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia X : trimebutina A03AA A03CA mebeverina A03AA

38 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia X : X : prifinio bromuro A03AB otilonio A03AB A03CA

39 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia butilscopolamina A03BB A03DB X : cimetropio bromuro A03BB

40 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia X : X : isopropamide ioduro A03CA clidinio bromuro

41 octatropina metilbromuro
Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia X : octatropina metilbromuro A03CB metilscopolamina

42 Colinolitici diretti: parasimpaticolitici
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia X : R03BB oxitropio bromuro tiotropio bromuro

43 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Naturali tubocurarina 11.5 Å

44 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Ipotesi sul sito d’interazione

45 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Ipotesi sul sito d’interazione Å

46 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Ipotesi sul sito d’interazione

47 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Ipotesi sul sito d’interazione 80 Å

48 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Ipotesi sul sito d’interazione

49 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Tubocurarina come analogo rigido del decametonio

50 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Depolarizzanti M03AB

51 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Depolarizzanti

52 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Depolarizzanti

53 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Non depolarizzanti M03AC R = Me pancuronio R = H vecuronio

54 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Non depolarizzanti M03AC rocuronio

55 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Non depolarizzanti M03AC atracurio besilato

56 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Non depolarizzanti M03AC cisatracurio besilato

57 Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici
(antagonisti dei recettori N) Ganglioplegici Curarizzanti Ganglioplegici Curarizzanti Non depolarizzanti M03AC mivacurio

58 Trasmissione del segnale
AChasi Recettore Trasmissione del segnale 1. Biosintesi dell’ACh 1 5 5. Riassorbimento della colina 2. Accumulo e rilascio dell’ACh 2 4 4. Idrolisi dell’ACh 4 3. Attivazione del recettore 4. Idrolisi dell’ACh 3

59 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili AChasi - struttura

60 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili AChasi - struttura

61 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili AChasi – meccanismo d’idrolisi Stadio 1: esaltazione delle proprietà nucleofile dell’OH serinico (catalisi basica)

62 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili AChasi – meccanismo d’idrolisi Stadio 2: esaltazione della tendenza della colina a fungere da LG (catalisi acida)

63 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili AChasi – meccanismo d’idrolisi Stadio 3: esaltazione delle proprietà nucleofile dell’H2O (catalisi basica)

64 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili AChasi – meccanismo d’idrolisi Stadio 4: esaltazione della tendenza del residuo serinico a fungere da LG (catalisi acida)

65 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili Reversibili Irreversibili Carbammati fisostigmina (eserina) N07AA

66 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili Reversibili Irreversibili Carbammati – meccanismo d’inibizione Stadio 1: esaltazione delle proprietà nucleofile dell’OH serinico (catalisi basica)

67 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili Reversibili Irreversibili Carbammati – meccanismo d’inibizione Stadio 2: esaltazione della tendenza del residuo triciclico a fungere da LG (catalisi acida) e formazione di un addotto carbammoilato stabile

68 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili Reversibili Irreversibili Carbammati – impieghi terapeutici Myastenia gravis Antidoto per avvelenamenti da antagonisti muscarinici o curarizzanti Trattamento del glaucoma Malattia di Alzheimer neostigmina metilsolfato piridostigmina bromuro rivastigmina N07AA N07AA N06DA

69 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili Reversibili Irreversibili Carbammati Resistenza all’idrolisi dei carbammati terziari Meccanismo 1 -HOAr Meccanismo 2

70 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili Reversibili Irreversibili Altri inibitori reversibili N06DA donepezil galantamina

71 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili Reversibili Irreversibili Esteri fosforici agenti nervini

72 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili Reversibili Irreversibili Esteri fosforici – impieghi terapeutici Glaucoma Aggressivi chimici Insetticidi

73 Colinomimetici indiretti: inibitori dell’AChasi
(Anticolinesterasici) Reversibili Irreversibili Reversibili Irreversibili Esteri fosforici – antidoto 2-PAM