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Trattamento farmacologico delle malattie autoimmuni
Corticosteroidi Antimalarici Salazopirina Azatioprina Metotrexate Ciclofosfamide Inibitori calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) Gammaglobuline e.v. ad alte dosi Anti- TNF-
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I corticosteroidi: indicazioni e dosi
Immunosoppressive: 1 mg/Kg/die di prednisone o di metilprednisolone per gg oppure pulse dose di 1 g di metilprednisolone al dì x 3 gg (nelle forme iperacute e pericolose per la vita) seguita da dosi giornaliere (1mg/Kg) a scalare Raggiungere la dose minima di mantenimento, possibilmente con somministrazioni a giorni alterni per limitare gli effetti collaterali
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I corticosteroidi: indicazioni e dosi
LES Vasculiti Artrite reumatoide (solo basse dosi , <10 mg/die di prednisone, in associazione; alte dosi solo nella vasculite) Dermatomiosite Asma (per via sistemica solo nelle acutizzazioni e nelle forme croniche non controllate dagli steroidi per inalazione)
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Effetti collaterali dei corticosteroidi
Endocrinologici: insuff surrenalica ritardata crescita peso, aspetto cushingoide diabete mellito Metabolici: ipokaliemia iperlipemia iperglicemia Muscolo-scheletrici: osteoporosi, cedimenti corpi vertebrali necrosi asettica di ossa (femore, ginocchia, spalla) miopatia (acuta e cronica) Oftalmologici: cataratta, galucoma
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Effetti collaterali dei corticosteroidi
Dermatologici: cute sottile e fragile striae acne irsutismo Immunologici: IgG ipersensibilità ritardata infezioni opportunistiche Cardiovascolari: ipertensione arteriosa aterosclerosi Ematologici: linfopenia eosinopenia neutrofilia Psico-neurologici: psicosi, depressione pseudotumor cerebri
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Meccanismo d’azione dei glicocorticoidi
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IDROSSICLOROCHINA INDICAZIONI E DOSI
Artrite reumatoide (in associazione) LES (manifestazioni cutanee, muscoloscheletriche) Dose orale: iniziale mg/die per settimane - mesi mantenimento mg/die
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IDROSSICLOROCHINA EFFETTI COLLATERALI
OCULARE: alterazioni retiniche (edema - atrofia della macula, anomala pigmentazione); pallore-atrofia del nervo ottico; alterazioni del campo visivo: scotoma centrale con ridotta acuità visiva, scotoma paracentrale. Sintomi possibili: difficoltà nella lettura con salto di parole, visione indistinta, lampi e raggi di luce. CONTROLLO OFTALMOLOGICO OGNI 3-6 mesi (es fundus, campo visivo, acuità visiva)
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IDROSSICLOROCHINA EFFETTI COLLATERALI
Cutanei: pigmentazione, eruzioni cutanee Ematologici: emolisi in caso di deficit di G6PD Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea
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a= azatioprina; b= cladribrina; c= fludarabina; d= leflunomide; e= metotrexate; f= micofenolato mofetil
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AZATIOPRINA Analogo purinico
Tossicità gastrointestinale (epatite, pancreatite) ed ematologica (mielosoppressione) dosaggio per trapianto di rene 3-5 mg/Kg/die dosaggio per patologia autoimmune mg/Kg/die Controindicata la somministrazione contemporanea di allopurinolo monitorare emocromo e transaminasi utile nella terapia di mantenimento e come agente “steroid-sparing”
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AZATIOPRINA - INDICAZIONI
Prevenzione del rigetto di trapianto (più attivo il micofenolato mofetil, altro analogo purinico) Terapia di mantenimento di molte vasculiti Artrite reumatoide (in associazione) Malattia infiammatoria intestinale (Crohn)
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CICLOFOSFAMIDE Agente alchilante
funzione sia dei T che dei B linfociti tossicità gastrointestinale (nausea, vomito) e ematologica insufficienza gonadica dose cumulativa ed età dipendente cistite emorragica e cancro della vescica (prevenire con idratazione, MESNA, somm. a bolo) somm. orale 1-2 mg/Kg/die e.v. a bolo g / m2 monitorare emocromo, orine cistoscopia se ematuria
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CICLOFOSFAMIDE - INDICAZIONI
HA CAMBIATO LA PROGNOSI DEL LES E DELLE VASCULITI GRAVI ! LES nefrite Vasculiti gravi (specie Wegener) SSc limitatamente alla compromissione interstiziale polmonare iniziale
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METOTREXATE Inibitore della diidrofolato reduttasi
Agonista indiretto dell’adenosina (azione anti-infiammatoria del recettore adenosinico) Tossicità gastrointestinale, ematologica e mucocutanea Raramente tossicità grave epatica, polmonare, ematoogica Dosaggio 5-30 mg/dose unica settimanale La somministrazione di leucovorin 24 h dopo la dose di MTX riduce la tossicità Monitorare emocromo, transaminasi, creatinina
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METOTREXATE - INDICAZIONI
Artrite reumatoide (in associazione, anche con anti-TNF) Wegener (forma limitata e come mantenimento, dopo la remissione ottenuta con ciclofosfamide) Artrite psoriasica Manifestazioni muscoloscheletriche (e cutanee) di LES Polimiosite, dermatomiosite
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SULFASALAZINA Combinazione di salicilato e sulfapiridina
La sulfapiridina è il metabolita attivo nella sinovite infiammatoria L’acido 5-amino salicilico è il metabolita attivo nella mal infiammatoria intestinale Tossicità gastrointestinale, ematologica e cutanea Infertilità maschile reversibile Dosaggio g/die Monitorare emocromo, transaminasi, creatinina
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SULFASALAZINA - INDICAZIONI
Colite ulcerosa, Crohn colico (formulazioni ad hoc di 5-aminosalicilico) Artrite reumatoide (in associazione come terapia di fondo) Artrite psoriasica Spondilite anchilosante
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IMMUNOSOPPRESSORI LEGANTI LE IMMUNOFILINE (proteine leganti HSP e fattori di regolazione del ciclo cellulare) Ciclosporina A (ha consentito la medicina dei trapianti !) Tacrolimus Sirolimus
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CICLOSPORINA A - INDICAZIONI
Prevenzione e trattamento del rigetto di trapianto Prevenzione e trattamento del rigetto e della GVHD nel trapianto di midollo Uveite idiopatica e associata a vasculiti (Behcet) Artrite reumatoide resistente Colite ulcerosa acuta Dermatite atopica grave Sindrome nefrosica steroido-resistente
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CICLOSPORINA - EFFETTI COLLATERALI -
Nefrotossicità: quasi obbligatoria quando usata ad alte dosi (rigetto) Monitorare creatininemia Ipertensione arteriosa Neurotossicità: cefalea, tremore, disturbi del sonno Iperplasia gengivale Irsutismo
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CICLOSPORINA Interazioni farmacologiche
livelli ematici (inibizione cit P 450): chetoconazolo, macrolidi, doxiciclina, propafenone, contraccettivi orali, diltiazem, verapamil livelli ematici (induzione cit P 450): barbiturici, carbamazepina, fenitoina, rifampicina, metamizolo
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Ig e.v. ad alte dosi (400 mg-2000mg/Kg/die per 2-5 gg)
Porpora trombocitopenica idiopatica Guillain-Barrè Poliradicoloneuropatia infiammatoria demielinizzante cronica (CIDP) Dermatomiosite steroido-resistente Miastenia gravis Kawasaki Uveite autoimmune (dati preliminari) Vasculiti ANCA + (dati preliminari) Sclerosi multipla
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Ig e.v. ad alte dosi Effetti immunoregolatori
Fc recettore blocco del FcR su macrofagi e cell effettrici induzione di Fc R Iib inibitorio Infiammazione attenuazione del danno C mediato infiammazione da immunocomplessi attivazione cell endoteliali neutralizzazione di tossine microbiche
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Ig e.v. ad alte dosi Effetti immunoregolatori
B cells e anticorpi segnale negativo Fc R mediato neutralizzazione di autoanticorpi circolanti da parte di anti-idiotipo controllo del repertorio di B-cell emergenti dal midollo T cells regolazione della produzione di citochine dei CD4+ neutralizzazione di superantigeni T-cell regolazione dell’apoptosi (?)
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Effetti immunomodulatori dell Ig e.v. su B e T linfociti
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La molecola Ig
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La famiglia dei recettori Fc
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Antagonisti del TNF- Etanercept: è il recettore solubile del TNF (TNFRII), geneticamente modificato, costituito dalla fusuione del dominio extracellulare (p75) con la regione costante di IgG1 umana. Infliximab: anticorpo monoclonale chimerico, costituito dalla regione variabile (legante l’antigene) murina legata alla regione costante IgG1 umana.
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Studio ATTRACT: effetto dell’infliximab sul controllo della AR (ACR = riduzione del punteggio di valutazione di attività del % rispetto al valore di partenza)
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Effetti collaterali della terapia anti-TNF-
Dolore nella sede di iniezione s.c. (etanercept) Reazioni acute (vasodilatazione, orticaria, ipotensione) a infliximab e.v. Tubercolosi (70 csi su trattati con infliximab) Altre infezioni (raramente): listeriosi, Pneumocystis carinii, histoplasma) positività ANA LES (rari casi, reversibile sospendendo l’infliximab)
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TERAPIA anti-TNF- INDICAZIONI
Artrite reumatoide non controllata da MTX M. di Crohn Artrite psoriasica Spondilite anchilosante
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