Wheezing in età prescolare

Presentazione sul tema: "Wheezing in età prescolare"— Transcript della presentazione:

1 Wheezing in età prescolare
Giovanni Cerimoniale Pediatra di Famiglia Scauri (LT)

2 Wheezing in età prescolare
La diagnosi differenziale Il trattamento dell’episodio acuto La gestione delle ricorrenze e la storia naturale

3 ostruzione a carico delle piccole vie aeree:
Principali diagnosi differenziali in età pediatrica (SIGN) (Scottish Intercollegiate Guidelines Network - The British Thoracic Society ) Vie aeree superiori: ostruzione a carico delle piccole vie aeree: Rinite allergica e sinusite Bronchiolite virale; bronchiolite obliterante ostruzione delle vie aeree principali: Fibrosi cistica Corpo estraneo in trachea o grosso bronco Displasia broncopolmonare Disfunzione corde vocali Cardiopatia Anello vascolare o diaframma laringeo altre cause: Laringo-tracheomalacia, stenosi tracheobronchiale Tosse ricorrente non dovuta ad asma Adenomegalia o masse comprimenti Aspirazione da alterata deglutizione o da RGE “L’Asma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica” Raccomandazioni promosse dal Dipartimento di Pediatria AUSL di Moderna

4 Sintomi e segni suggestivi di diagnosi alternative (SIGIN)
(Scottish Intercollegiate Guidelines Network - The British Thoracic Society ) Dati Clinici Possibile diagnosi Anamnesi familiare e perinatale Sintomi presenti dalla nascita o patologie polmonari in epoca perinatale Fibrosi cistica, broncodisplasia, discinesia ciliare, patologia malformativa Storia familiare di patologie polmonari rare Fibrosi cistica, patologia malformativa, malattie neuromuscolari Patologie gravi delle prime vie aeree Difetti immunitari Segni e Sintomi Tosse catarrale persistente Fibrosi cistica, aspirazioni ricorrenti, difetti immunitari Vomito o rigurgiti eccessivi Reflusso gastro-esofageo con o senza aspirazione Disfagia Disturbi della deglutizione (con o senza aspirazione) Voce o pianto anormale Patologie del laringe Reperto toracico patologico distrettuale Patologia malformativa, sequele postinfettive, bronchiectasie, tubercolosi Stridore inspiratorio insieme al wheezing Patologie del laringe o delle vie aeree principali Scarso accrescimento Fibrosi cistica, difetti immunitari, reflusso gastro-esofageo Accertamenti Alterazioni radiologiche focali o persistenti Patologia malformativa, sequele postinfettive, aspirazione ricorrente, inalazione di corpo estraneo, bronchiectasie, tubercolosi

5 Diagnosi Differenziale nel primo anno di vita
Le patologie I segnali di allarme GER Displasia broncopolmonare Fibrosi cistica Corpo estraneo Tracheomalacia Cardiopatie Tbc,pertosse Durante i pasti Prematurità Scarso accrescimento Esordio acuto Modifiche con la postura Soffi,cardiomegalia Malattie in famiglia

6 Tutti i bambini che fischiano hanno l’asma?
“L’Asma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica” Raccomandazioni promosse dal Dipartimento di Pediatria AUSL di Moderna

7 Wheezing in età prescolare
La diagnosi differenziale Il trattamento dell’episodio acuto La gestione delle ricorrenze e la storia naturale

8 Inhaled short-acting β2-agonists, on an as-needed basis, should be used for the symptomatic treatment of acute wheezing in preschool children. Alternative routes of administration (oral and intravenous) should not be used. Addition of ipratropium bromide to short-acting b2-agonists may be considered in patients with severe wheeze. A trial of oral corticosteroids should probably be given to preschool children with acute wheeze of such severity that they need to be admitted to hospital. Eur Respir J 2008; 32: 1096–1110

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10 Algoritmo per la gestione dell’episodio acuto di Wheezing
Età < 2 anni Continuare: Salbutamolo ogni 1 – 4 ore Fornire piano d’azione scritto per asma “L’Asma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica” Buona risposta Trattamento Domiciliare o Ambulatoriale Episodio di Lieve entità Tranquillo Si alimenta normalmente F. R. < 50 min. F.C. < 160 min. SaO2 ≥ 95% Scarsa risposta Salbutamolo 2- 4 puffs con spaziatore ripetibile ogni min. nella 1° ora Continuare: Salbutamolo ogni 1 – 4 ore Betametasone per os 0,1- 0,2 mg/Kg ( 3-5 gg.) oppure Prednisone per os 1- 2 mg/Kg ( 3-5 gg.) Fornire piano d’azione scritto per asma Giugno 2004

11 Età < 2 anni Algoritmo per la gestione
dell’episodio acuto di Wheezing Età < 2 anni Continuare: Salb.+ Ipat.Brom ogni 1–4 ore Steroide per os 3 – 5 gg Fornire piano d’azione scritto per asma Continuare: -Salbutamolo ogni 1– 4 ore -Steroide per os per 3-5 gg. Fornire piano d’azione scritto per asma “L’Asma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica” Buona risposta Trattamento Domiciliare o Ambulatoriale Abbassare la soglia del ricovero se: l’accesso si è verificato di sera storia di ricovero recente o di accesso grave problemi di tipo sociale da far dubitare dell’abilità di seguire il bambino a casa Episodio di Moderata entità Tranquillo Si alimenta ancora Usa i muscoli accessori F. R. > 50 min. F.C. > 160 min. SaO2 ≥ 92% Scarsa risposta Salbutamolo - fino a 10 puffs con spaziatore - 10 gocce (2,5 mg) con nebulizzatore ripetibile ogni min. nella 1° ora Betametasone per os 0,1- 0,2 mg/Kg Prednisone per os 1 – 2 mg/kg Salbutamolo+Ipatropium Bromuro - fino a 12 puffs con spaziatore ripetibile ogni min. nella 1° ora Betametasone per os 0,1- 0,2 mg./Kg Prednisone per os 1- 2 mg./Kg eventuale: Ipatropium-Bromuro 10 puffs (200 µg) con spaziatore oppure 5 gocce (250 µg) con nebulizzatore Se persiste scarsa risposta RICOVERO Giugno 2004

12 Algoritmo per la gestione dell’episodio acuto di Wheezing
Età < 2 anni “L’Asma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica” Predisporre invio IN OSPEDALE Intanto somministrare Episodio di Grave entità Restare col bambino fino all’arrivo dell’ambulanza seganale per iscritto le proprie valutazioni Agitato o abbattuto Non si alimenta Usa i muscoli accessori F. R. > 50 min. F.C. > 160 min. SaO2 < 92% Salbutamolo - fino a 10 puffs con spaziatore - 10 gocce (2,5 mg) con nebulizzatore ripetibile ogni min. nella 1° ora Betametasone per os 0,1- 0,2 mg/Kg Prednisone per os 1 – 2 mg/kg Ipatropium-Bromuro 10 puffs (200 µg) con spaziatore oppure 5 gg. (250 µg) con nebulizzatore Salbutamolo+Ipatropium Bromuro - fino a 12 puffs con spaziatore ripetibile ogni min. nella 1° ora Betametasone per os 0,1- 0,2 mg./Kg Prednisone per os 1- 2 mg./Kg RICOVERO Giugno 2004

13 Wheezing in età prescolare
La diagnosi differenziale Il trattamento dell’episodio acuto La gestione delle ricorrenze e la storia naturale

14 IL WHEEZING RICORRENTE GLI OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
OBIETTIVO TERAPEUTICO OBIETTIVO PREVENTIVO - evitare le ricorrenze - migliorare la qualità della vita - modificare la storia naturale

15 L’affascinante ipotesi di riuscire
a modificare la storia naturale

16 + = ? ? ? ? ? ? AMBIENTE GENOTIPO FENOTIPO
ASMA = MALATTIA GENETICA COMPLESSA Iperreattività bronchiale Infezioni Allergeni Sintomi Funzione respiratoria ? ? ? AMBIENTE GENOTIPO + = FENOTIPO ? ? ? Inquinanti atmosferici Esercizio fisico IgE totali IgE specifiche + prove cutanee Obesità e fattori alimentari Eosinofili

17 Sono stati individuati 39 geni da diversi studi come avere
La genetica delle malattie allergiche e asma Sono stati individuati 39 geni da diversi studi come avere un’influenza sullo sviluppo dell’asma. Nello studio pubblicato su Nature, gli scienziati spiegano come il rischio di soffrire d'asma sia superiore del 60-70% nei bambini con determinati marcatori genetici sul cromosoma 17 rispetto agli altri bambini. H Sampson, Pediatric Allergy: Mosby, 2009.

18 Traditional lifestyle
Low prevalence of atopy Allergy epidemic Hygiene Hypothesis Th2 Th1 Hay fever Type 1 polarising signals Asthma Type 2 polarising signals APC Atopic eczema APC allergens microbes + allergens High microbial turnover rate at MALT sites Low microbial turnover rate at MALT sites Matricardi & Bonini CEA 2000 Traditional lifestyle Hygienic lifestyle

19 ESPOSIZIONE A MICROORGANISMI AMBIENTALI E ASMA NEI BAMBINI
I bambini che vivono in fattoria hanno meno prevalenza di atopia e asma rispetto al gruppo di controllo. La differenza è maggiore per l’atopia. N.Eng.J.Med. 2011: 364;

20 Relazione tra esposizione ambientale a microbi e probabilità di asma
Studio Parsifal Studio Gabriela N.Eng.J.Med. 2011: 364;

21 Sviluppo polmonare intrauterino Sviluppo polmonare extrauterino
Jobe AH et al: Current Opinion in Pediatrics, 13, 104, 2001 (modificata) ORGANOGENESI POLMONARE Sviluppo polmonare intrauterino Stadio canalicolare 20 24 28 32 36 40 Sviluppo polmonare extrauterino DBP Stadio sacculare Stadio alveolare Nascita pretermine Età gestazionale Vie aeree Acino polmonare

22 Stadi di sviluppo del polmone
Il processo di maturazione delle vie aeree più distali non è concluso alla nascita ma si completa solo molto tempo dopo (con la formazione di nuove strutture e accrescimento di quelle già formate) terminando definitivamente alla pubertà.

23 Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell’asma bronchiale
Ispessimento della membrana basale reticolare Ipertrofia ed iperplasia della muscolatura liscia Iperplasia delle ghiandole della sottomucosa e delle cellule mucipare caliciformi Angiogenesi e vasodilatazione Desquamazione dell’epitelio Edema della mucosa e della sottomucosa con infiltrazione di eosinofili, linfociti T CD4+, mastociti e neutrofili Tappi di muco nel lume bronchiale

24 Il rimodellamento delle vie aeree:
è presente nei bambini asmatici già all’età di 4-5 anni non è stato evidenziato in bambini di età inferiore a 2 anni con broncostruzione reversibile.

25 Wheezer precoci transitori Wheezer/asma IgE-associati
Differenti fenotipi di wheezing in età pediatrica e relativa prevalenza Fattori di rischio Aumentata resistenza delle vie aeree o della compliance dinamica. Prematurità. Fumo materno durante la gravidanza ed esposizione post natale al fumo di sigaretta Fattori di rischio Infezioni da VRS Infezioni da virus: parainfluenzale,adeno virus, influenza, clamidia, citomegalovirus, rinovirus, infezioni miste <3 anni 3-6 anni >6 anni Prevalenza di wheezing Wheezer precoci transitori Wheezer non-atopici Wheezer/asma IgE-associati Etá (anni) Martinez: Pediatrics 2002;109:362

26 Criteri di Rischio per Asma nell’Early Wheezing
(Castro-Rodriguez, AJRCCM 2000;162:1403) 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori criteri maggiori un genitore con asma dermatite atopica sensibiliz. aeroallergeni criteri minori sensibiliz. alimenti wheezing al di fuori di episodi infettivi eosinofilia (>4%) Guilbert JACI 2004; 114:1282

27  Criteri di Rischio per Asma nell’Early Wheezing Wheezing precoce
(Castro-Rodriguez, AJRCCM 2000;162:1403) Wheezing precoce frequente Wheezing precoce (>3 episodi nell’anno precedente) No asma nel 73 % No asma nel 68 %  1 criterio maggiore oppure criteri minori Criteri Maggiori Criteri Minori 1. Asma nei genitori 2. Dermatite atopica 3. Sensibilizzazione aeroallergeni 1. Rinite allergica 2. Wheezing al di fuori di episodi infettivi 3. Eosinofilia (> 4%) (Guilbert JACI 2004; 114:1282)

28 + Criteri di Rischio per Asma nell’Early Wheezing Wheezing precoce
(Castro-Rodriguez, AJRCCM 2000;162:1403) Wheezing precoce frequente Wheezing precoce (>3 episodi nell’anno precedente) Asma nel 59% Asma nel 76 % + 1 criterio maggiore oppure criteri minori Criteri Maggiori Criteri Minori 1. Asma nei genitori 2. Dermatite atopica 3. Sensibilizzazione aeroallergeni 1. Rinite allergica 2. Wheezing al di fuori di episodi infettivi 3. Eosinofilia (> 4%) (Guilbert JACI 2004; 114:1282)

29 Consensus Report PRACTALL:
Prevalenza della respiro sibilante in atto dalla Nascita a 13 anni Allergy 2008: 63: 5–34

30 LA DIAGNOSI DI ATOPIA “L’Asma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica” Raccomandazioni promosse dal Dipartimento di Pediatria AUSL di Moderna

31 I FARMACI PER IL CONTROLLO
CORTISONICI INALATORI Autorizazione uso LABA: Salmeterolo > 4 anni Formoterolo > 6 anni BETA 2 LONG ACTING ANTILEUCOTRIENI

32 Raccomandazioni sull’uso sicuro dei Beta Agonisti a lunga durata d’azione (LABA) nella gestione dell’asma Nell’asma i LABA devono essere prescritti sempre come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori e soltanto quando i corticosteroidi inalatori da soli non forniscano un adeguato controllo dei sintomi; La terapia con i LABA deve essere instaurata a bassa dose e deve essere effettuato un adeguato controllo dell’effetto della terapia prima di considerare l’opportunità di aumentare la dose; i pazienti che presentano un’asma grave o un rapido peggioramento dell’asma non devono iniziare i LABA come monoterapia; la terapia con i LABA deve essere interrotta in assenza di benefici; La terapia con i LABA deve essere controllata regolarmente. Una volta raggiunto, in modo stabile, un buon controllo dell’asma, si deve considerare l’opportunità di ridurre la dose di LABA fino a sospenderne l’impiego; I LABA non devono essere prescritti per la prevenzione o per il sollievo dei sintomi dell’asma indotti dall’esercizio fisico ove non necessari per il controllo dell’asma e comunque mai in assenza di regolare terapia con i corticosteroidi per via inalatoria; Se appropriato, l’impiego di prodotti di associazione LABA-corticosteroidi per inalazione può risultare preferibile rispetto ai singoli componenti, per aumentare la compliance al trattamento congiunto. Aprile 2011

33 Studio PAC (Prevention of Asthma in Childhood).
Intermittent Inhaled Corticosteroids in Infants with Episodic Wheezing Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. N Engl J Med 2006;354: OBIETTIVO DELLO STUDIO: Valutare se in bambini figli di madre asmatica, al loro primo episodio di wheezing, l'uso intermittente, nei primi 3 anni di vita, di steroidi inalatori in corso di broncospasmo, rispetto al placebo, è in grado di ridurre i successivi sintomi respiratori. METODI Disegno: Studio Clinico Randomizzato (SCR). Occultamento della lista: eseguito. Mascheramento: lo studio è stato effettuato in doppio cieco (investigatori, pazienti, valutatori degli eventi). Periodo di follow-up: 3 anni. Sede: Centro dell' Asma Pediatrico, Università di Copenhagen, Danimarca.

34 Studio PAC (Prevention of Asthma in Childhood).
Intermittent Inhaled Corticosteroids in Infants with Episodic Wheezing Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. N Engl J Med 2006;354: Disegno dello studio

35 Studio PAC (Prevention of Asthma in Childhood).
Intermittent Inhaled Corticosteroids in Infants with Episodic Wheezing Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. N Engl J Med 2006;354: Eventi Budesonide Placebo Differenza assoluta (IC 95%) p Quindi !!! Il trattamento non è riuscito neppure a modificare la durata media degli episodi acuti (10 giorni in entrambi i gruppi); l'altezza e la densitometria ossea non erano significativamente differenti. La risposta al trattamento non è risultata significativamente diversa fra coloro che presentavano o meno dermatite atopica nei primi 3 anni di vita. Giorni liberi da wheezing (%) 83% 82% 1% (da -4.8 a 6.9) NS Giorni liberi dall'assunzione di farmaci di sollievo 91% 94% -3% (da -6.2 a 0.5) Resistenza delle vie aeree (kPa.sec.litro-1) dopo broncodilatatore 1.08 1.11 -0.03 (da a 0.11) Numero di episodi di wheezing/bambino/anno 3.1 2.7 0.4 Durata media episodi di wheezing 10 gg - Numero di trattamenti con budesonide add on/bambino/anno 0.25 0.15 0.10 Altezza in cm Maschi Femmine 96.01 95.90 96.72 95.46 -0.71 (da a 0.86) -0.44 (da a 1.77) IRR NNT Ritiri a causa di wheezing persistente 24% 21% 17% (da -24 a 80)

36 Studio PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids).
Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma N Engl J Med 2006;354: OBIETTIVIO DELLO STUDIO: Verificare se nei bambini in età prescolare con wheezing ricorrente, ad alto rischio di sviluppare sintomi asmatici durante gli anni della scuola (in quanto positivi all'Indice Predittivo per l'Asma modificato) un trattamento di due anni con fluticasone propionato è più efficace del placebo nel ridurre la frequenza di sintomi asmatici e nel migliorare la funzionalità respiratoria durante il terzo anno di osservazione. METODI Disegno: Studio Clinico Randomizzato (SCR), stratificato per centro clinico e per età, a blocchi. Occultamento della lista: eseguito. Mascheramento: lo studio è stato effettuato in doppio cieco (investigatori, pazienti, valutatori degli eventi). Periodo di follow-up: 3 anni.

37 Studio PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids).
Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma N Engl J Med 2006;354: Disegno dello studio

38 Studio PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids).
Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma N Engl J Med 2006;354: Efficacia del trattamento con fluticasone vs placebo durante l'anno di osservazione Eventi Fluticasone Placebo p Conclusioni: Nei bambini in età prescolare con wheezing ricorrente ad alto rischio di sviluppare asma, un trattamento di due anni con fluticasone non modifica lo sviluppo successivo dei sintomi, né la funzionalità polmonare, anche se è efficace nel mantenere parzialmente sotto controllo la malattia per il tempo in cui viene somministrata. Giorni liberi da sintomi di asma (%) 86.8% (IC 95% da 81.2 a 90.9) 85.9% (IC 95% da 79.9 a 90.3) 0.78 Uso supplementare di fluticasone (n.gg/anno) 20.1 (IC 95% da 16.5 a 24.6) 27.0 (IC 95% da 22.5 a 32.7) 0.007 Riacutizzazioni che richiedevano un ciclo di cortisone sistemico /bambino/anno 0.85 (IC 95% da 0.71 a 1.03) 0.82 (IC 95% da 0.68 a 1.00) Visite non programmate 1.08 (IC 95% da 0.91 a 1.29) 0.88 (IC 95% da 0.72 a 1.07) 0.11 Ricoveri per asma /100 bambini/anno 0.76 (IC 95% da 0.11 a 5.38) 1.54 (IC 95% da 0.39 a 6.15) 0.55 Uso dei broncodilatatori n. giorni/anno 18 (IC 95% da 14.4 a 21.6) 0.73 Uso del montelukast n.giorni/anno 22.2 (IC 95% da 18.3 a 27.3) 25.8 (IC 95% da 21.3 a 31.2) 0.22

39 Studio PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids).
Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma N Engl J Med 2006;354: Efficacia del trattamento con fluticasone vs placebo durante l'anno di osservazione Eventi Fluticasone Placebo p Però Attenzione !!! Alla fine di questo periodo il gruppo attivo ha presentato una riduzione di 0.7 cm rispetto a quello placebo relativamente all'altezza (questa differenza è dovuta al rallentamento della crescita riscontrato soprattutto durante il 1° anno di trattamento). Giorni liberi da sintomi di asma (%) 86.8% (IC 95% da 81.2 a 90.9) 85.9% (IC 95% da 79.9 a 90.3) 0.78 Uso supplementare di fluticasone (n.gg/anno) 20.1 (IC 95% da 16.5 a 24.6) 27.0 (IC 95% da 22.5 a 32.7) 0.007 Riacutizzazioni che richiedevano un ciclo di cortisone sistemico /bambino/anno 0.85 (IC 95% da 0.71 a 1.03) 0.82 (IC 95% da 0.68 a 1.00) Visite non programmate 1.08 (IC 95% da 0.91 a 1.29) 0.88 (IC 95% da 0.72 a 1.07) 0.11 Ricoveri per asma /100 bambini/anno 0.76 (IC 95% da 0.11 a 5.38) 1.54 (IC 95% da 0.39 a 6.15) 0.55 Uso dei broncodilatatori n. giorni/anno 18 (IC 95% da 14.4 a 21.6) 0.73 Uso del montelukast n.giorni/anno 22.2 (IC 95% da 18.3 a 27.3) 25.8 (IC 95% da 21.3 a 31.2) 0.22

40 Studio IFWIN (Inhaled Fluticasone in Wheezy INfants Study).
Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic A. Lancet 2006,368: OBIETTIVO DELLO STUDIO: Verificare se in bambini in età prescolare, a rischio di sviluppare asma in quanto figli di un genitore atopico, un trattamento fino a 5 anni di età con fluticasone propionato, iniziato ai primi episodi di wheezing, è più efficace del placebo nel ridurre la frequenza dei sintomi asmatici e nel migliorare la funzionalità respiratoria alla fine del periodo dello studio. METODI Disegno: Studio Clinico Randomizzato (SCR), stratificato per presenza di fumo passivo nell'ambiente domestico, di animali in casa, asma nella madre, età di comparsa del broncospasmo. Occultamento della lista: eseguito. Mascheramento: lo studio è stato effettuato in doppio cieco (investigatori, pazienti, valutatori degli eventi). Periodo di follow-up: fino all'età di 5 anni.

41 Studio IFWIN (Inhaled Fluticasone in Wheezy INfants Study).
Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic A. Lancet 2006,368: Disegno dello studio

42 Studio IFWIN (Inhaled Fluticasone in Wheezy INfants Study).
Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic A. Lancet 2006,368: Eventi Fluticasone Placebo IRR (IC 95%) Però Attenzione !!! Dopo 6 mesi di trattamento i pazienti del gruppo fluticasone presentavano un'aumento di altezza significativamente minore di quella del gruppo placebo Pazienti con broncospasmo in corso (negli ultimi 12 mesi)* 52% 47% 11% (da -18 a 50) NS Pazienti che usavano correntemente farmaci per l'asma (negli ultimi 12 mesi)* 66% 0% (da -19 a 24) RRR (IC 95%) Pazienti che avevano avuto bisogno di aggiungere il fluticasone in aperto 41% 43% 3% (da -30 a 35)

43 EFFETTI NEGATIVI NON VALUTATI
IN INFANT AND YOUNG CHILDREN EFFETTI NEGATIVI NON VALUTATI La dose che arriva al polmone (e che quindi viene assorbita) è nel bambino più piccolo estremamente variabile (J Pediatr. 1996;128:479-84) Gli steroidi potrebbero inibire lo sviluppo del polmone nel bambino dei primi anni di vita (Eur J Pediatr 2002;161:26) La riduzione del Ca nelle ossa come pure il rischio di cataratta legata agli steroidi inalatori è dose-totale/vita dipendente (Lancet 2000;355:1399. NEJM 1997;337:8)

44 I FARMACI PER IL CONTROLLO
CORTISONICI INALATORI ANTILEUCOTRIENI

45 IL RAZIONALE PER L’USO DEL MONTELUCAST NELLA PROFILASSI DEL WHEEZING RICORRENTE
Il riscontro di concentrazioni più elevate di leucotriene C4 nelle secrezioni nasofaringee dei bambini con broncospasmo indotto dalle infezioni virali, rispetto a quelle dei pazienti con sintomi solo a carico delle alte vie respiratorie. (J Allergy Clin Immunol 1999;103; ) la persistenza di questi markers fino a 28 giorni dall’inizio della malattia respiratoria virale ne suggerisce anche un loro impiego al ungo termine. (Pediatr Res 1988;24:504-7) D. Radzik. IL MONTELUKAST OFFRE BENEFICI CLINICI MODESTI NEL WHEEZING RICORRENTE DEL BAMBINO IN ETA’ PRESCOLARE. Medico e Bambino pagine elettroniche 2006; 9(1)

46 L’ opinione dell’esperto Attilio Boner
Medico e Bambino 3/2005 Nel bambino con respiro sibilante frequente e fattori di rischio per asma (criteri di Castro-Rodriguez) c’è il razionale per l’impiego dello steroide inalatorio perché l’infiammazione in questi casi è per lo più da eosinofili. - in questi soggetti la terapia preventiva con bassi dosaggi di steroidi per via inalatoria dovrebbe essere la prima opzione terapeutica. Nel caso invece di respiro sibilante frequente, senza fattori di rischio per asma, l’infiammazione è per lo più sostenuta da neutrofili (cellule che rispondono poco alla terapia steroidea). - Poiché in questi soggetti si trova una concentrazione elevata di leucotrieni nelle secrezioni bronchiali, esiste il razionale per l’impiego del montelukast.

47 N° 689 bambini (2-5 anni) con: asma persistente,
Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, Vermeulen JH, LeSouef P, Santanello N, Michele TM, Reiss TF, Nguyen HH, Bratton DL Pediatrics 2001;108(3):E48. N° 689 bambini (2-5 anni) con: asma persistente, TRATTAMENTO : montelukast per 84 giorni RISULTATI : N° giorni con sintomi: gruppo montelukast 50 gruppo placebo (p = 0.012) N° giorni uso beta2-agonisti: gruppo montelukast 41 gruppo placebo (p = 0.001) Efficacia percepita dai genitori: montelukast = placebo

48 Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma Bisgaard H, Am J Respir Crit Care Med 2005;171: PREVIA Study PREvention of Viral-Induced Asthma OBIETTIVO DELLO STUDIO: Verificare se nei bambini in età prescolare (2-5 anni) affetti da wheezing ricorrente, il montelukast è più efficace del placebo nel ridurre la frequenza, la gravità, la durata degli episodi di riacutizzazione e la necessità di utilizzare cortisonici sistemici. METODI Disegno: Studio Randomizzato Controllato (SRC) vs. placebo; l'assegnazione dei pazienti nei rispettivi gruppi di trattamento è stata eseguita mediante una tabella di numeri random generata dal computer, a blocchi di quattro. Occultamento della lista di randomizzazione: adeguato. Mascheramento: : doppio cieco (investigatori, pazienti, valutatori degli eventi, analizzatori dei dati, sponsor). Periodo di follow-up: 48 settimane.

49 Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma Bisgaard H, Am J Respir Crit Care Med 2005;171: PREVIA Study PREvention of Viral-Induced Asthma Disegno dello studio

50 Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma Bisgaard H, Am J Respir Crit Care Med 2005;171: PREVIA Study Eventi Montelukast Freq/anno Placebo RRR (IC 95%) Riduzione Assoluta numero eventi/anno Episodi di riacutizzazione d'asma 1.60 2.34 32% (da 17 a 44) 0.74 Cicli di trattamento con steroidi orali 0.53 0.64 18% (da –25 a 46) 0.11 Cicli di trattamento con steroidi inalatori 0.66 1.10 40% (da 6 a 62) 0.44 Frequenza evento NNT Pazienti che hanno presentato episodi di asma 45%  vs  56% 19% (da 5 a 67) 9 (da 6 a 37) n. giorni Placebo n.giorni Riduzione assoluta dei tempo in giorni (p) Tempo trascorso per la prima riacutizzazione 206 147 59 (p=0.024) Frequenza degli eventi IRR NNH Eventi avversi (correlati al farmaco) 5.0% 4.1% 23% (da –43 a 167) NS

51 Rate exacerbations n°/yr
Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma Bisgaard H, Am J Respir Crit Care Med 2005;171: PREVIA Study PREvention of Viral-Induced Asthma Però Attenzione !!! Il n. assoluto di episodi passa da 3 a 1,6/anno nel gruppo montelukast e da 3 a 2,34 nel gruppo placebo. Questo vuol dire risparmiare 4-5 giorni di aerosol di salbutamolo/anno, a fronte di una terapia giornaliera di montelukast fatta per 48 settimane. p0.001 3 Montelukast vs Placebo 4 – 5 mg for 1 year 32% 2.34 2 Rate exacerbations n°/yr 1.60 1 Montelukast 4 mg (n=265) Placebo (n=257)

52 Conclusioni “mie” quindi…del tutto opinabili
Il montelukast è senz’altro più attivo del placebo. Ma l’effetto clinicamente non è molto rilevante. Gli steroidi somministrati per via inalatoria non sono molto più efficaci. E non sono del tutto esenti da effetti collaterali se utilizzati a lungo.

53 I FARMACI PER IL CONTROLLO
CHE COSA CI DICONO LE LINEE GUIDA ?

54 Bassa dose di ICS+LABA°
Bambini <12 anni RIDUZIONE AUMENTO STEP DI TRATTAMENTO STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 Educazione all’asma Controllo ambientale Somministrazione ß2-agonisti a rapida insorgenza d’azione Somministrazione ß2-agonisti a rapida insorgenza d’azione Aggiungere uno o più Aggiungere uno o entrambi Bassa dose di ICS* Media o alta dose di ICS più ß2-agonisti a lunga azione Glucocordicosteriodi orali Trasformatore di leucotrieni** Trasformatore di leucotrieni Trattamento con anti Ig-E Bassa dose di ICS più trasformatore di leucotrieni** Rilascio sostenuto di teofillina Bassa dose di ICS più rilascio sostenuto di teofillina Opzioni di controllo Scelta uno Scelta uno Media o alta dose di ICS Bassa dose di ICS+LABA° ° Autorizzzaione LABA: salmeterolo > 4 anni; Formeterolo > 6 anni *glucocorticosteroidi inalati **recettori antagonisti o inibitori di sintesi Progetto Mondiale Asma

55 Wheezing virus-indotto in età prescolare
PROGETTO MONDIALE ASMA 2010 La maggior parte degli episodi di wheezing in età prescolare è di origine virale e non evolve in asma. Per la prevenzione delle riacutizzazioni in questi bambini: non consigliato uso continuativo degli ICS possibile impiego del montelukast su base individuale Per il trattamento delle riacutizzazioni confermato l’utilizzo dei beta2-agonisti per via inalatoria non è raccomandato l’uso dello steroide orale. Tale trattamento va considerato in ospedale per pazienti gravi.

56 Questa pregevole LG dice che, a qualunque età, gli steroidi per via inalatoria sono il farmaco preventivo per eccellenza E il grado di forza di questa raccomandazione è “A”, il massimo, per tutte e tre le classi (individui dai 12 anni in su, bambini tra i 5 e i 12 anni, bambini sotto i 5 anni) Revised edition july 2007 Nel 2004 c’è stata una importante aggiunta circa le indicazioni all’uso preventivo degli steroidi per via inalatoria ai pazienti che si trovino in una qualunque delle seguenti condizioni (in questo caso comunque la forza della raccomandazione scende di livello rispettivamente per le 3 classi d’età “B”,”C”,”√”) : Esacerbazioni di asma negli ultimi due anni N.d.r.: non viene menzionata la frequenza richiesta Anzi, gli estensori di questa LG si premurano di precisare che una soglia di frequenza dei sintomi oltre la quale iniziare il trattamento preventivo non è fondatamente definibile E che studi recenti hanno stabilito un beneficio anche per forme lievi di asma con normale funzionalità respiratoria conservata Uso di beta2-agonisti tre o più volte a settimana Sintomi presenti tre o più volte a settimana, o risvegli notturni una o più volte a settimana

57 BRITISH GUIDELINE OF THE MANAGEMENT OF ASTHMA JULY 2007
STEP 4 : PERSISTENT POOR CONTROL Refer to respiratory paediatrician STEP 3 : ADD-ON THERAPY In children aged 2-5 years consider trial of Leikotriene receptor antagonist. In children under 2 years consider proceding to step 4 Patients should start treatment at the step most appropriate to the initial severity fo their asthma. STEP 2 : REGULAR PREVENTER THERAPY Add inhaled steroid mcg/day*° or leukotriene receptor antagonist If inhaled steroid cannot be used Start at dose of inhaled steroid appropriate to severity of disease STEP 1: MILD INTERMITTENT ASTHMA Inhaled short-acting β2 agonist as required *BDP or equivalent ° Higther nominal dose may be required if drug delevery in difficult

58 Durante i 2 anni di trattamento il gruppo Fluticasone ebbe significativamente
Più giorni liberi da sintomi asmatici Meno esacerbazioni Minor utilizzo di farmaci controller Durante il 3° anno (senza trattamento) queste differenze si annullarono Alla fine del 3°, dopo 1 anno dalla sospensione del trattamento, la crescita staturale media del gruppo Fluticasone fu di 0.7 cm in meno (p = 0.008)

59 L’affascinante ipotesi di riuscire
a modificare la storia naturale

60 Asthma in preschool children: the next challenge. Saglani S,Bush A
Curr Opin Allergy Clin Immunol Apr;9(2):141-5. On the basis of current evidence, a trial of bronchodilators is first-line therapy for viral wheeze, and maintenance montelukast or inhaled steroids may be considered in preschool wheezers with persistent symptoms and risk factors for future asthma. No disease-modifying therapies are available. New therapeutic options for preschool wheezing disorders are desperately needed.

61 OBIETTIVO TERAPEUTICO
“Nessun trattamento farmacologico e’ in grado di modificare stabilmente l’asma” “L’asma e’ curabile ma non guaribile” “L’obiettivo della terapia e’ dunque quello di migliorare al massimo livello possibile lo stile di vita del paziente asmatico con il minimo di effetti negativi” Third international Pediatric Consensus Statement on the Management of Childhood (Asthma. Pedatric Pneumology 25:1-17 (1998)

62 Conclusioni (personali) 2011
Esistono differenti fenotipi del wheezing in età prescolare Derivano da studi epidemiologici preziosi e “robusti” Sono di grande aiuto nel comprendere la storia naturale del wheezing Possono essere di aiuto nell’individuare i soggetti “a rischio” di sviluppare asma….. ... MA Sono ancora di poco aiuto nella pratica clinica per personalizzare la terapia dove solo il Pediatra Di Famiglia può prendere la strada giusta.

63 Grazie per l’attenzione

64 LAURA TRAVAN, IRENE BERTI, GIORGIO LONGO
I meccanismi del “remodelling”, almeno nella componente più importante dell’ipertrofia/iperplasia muscolare, sono determinati proprio dall’incapacità genetica di rispondere all’effetto antiproliferativo dei glucocorticoidi (endogeni ed esogeni). (Medico e Bambino 2005;24: ) Roth M. New Engl J Med 2004;351;560-74

65 Wheezer precoci transienti Wheezer/asma IgE-associati
Differenti fenotipi di wheezing in età pediatrica e relativa prevalenza Fattori di rischio Aumentata resistenza delle vie aeree o della compliance dinamica. Prematurità. Fumo materno durante la gravidanza ed esposizione post natale al fumo di sigaretta Fattori di rischio Infezioni da VRS Infezioni da virus: parainfluenzale,adeno virus, influenza, clamidia, citomegalovirus, rinovirus, infezioni miste <3 anni 3-6 anni >6 anni Prevalenza di wheezing Wheezer precoci transienti Wheezer non-atopici Wheezer/asma IgE-associati Etá (anni) Martinez: Pediatrics 2002;109:362

66 IL FENOMENO DEL “TRACKING”
Le alterazioni spirometriche irreversibili che troviamo nell’asmatico più grave, non sono presenti nel primo anno di vita, ma si strutturano successivamente entro i primi sei anni e … non sono modificabili con la terapia steroidea. Questo fenomeno è stato etichettato con il termine “tracking” , per indicare che i valori spirometrici di ogni asmatico mantengono nel tempo sempre la stessa “traccia”, senza ulteriori scostamenti dalla normalità. Sears M. N Engl J Med 2003;349:1414

67 Criteri di Rischio per Asma nell’Early Wheezing
(Castro-Rodriguez, AJRCCM 2000;162:1403) Criteri Maggiori Criteri Minori 1. Asma nei genitori 2. Dermatite atopica 3. Sensibilizzazione aeroallergeni 1. Rinite allergica 2. Wheezing al di fuori di episodi infettivi 3. Eosinofilia (> 4%) (Guilbert JACI 2004; 114:1282) 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori Wheezing precoce frequente Wheezing precoce (>3 episodi nell’anno precedente) No asma nel 73 % No asma nel 68 %

68 Criteri di Rischio per Asma nell’Early Wheezing
(Castro-Rodriguez, AJRCCM 2000;162:1403) Criteri Maggiori Criteri Minori 1. Asma nei genitori 2. Dermatite atopica 3. Sensibilizzazione aeroallergeni 1. Rinite allergica 2. Wheezing al di fuori di episodi infettivi 3. Eosinofilia (> 4%) (Guilbert JACI 2004; 114:1282) 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori Wheezing precoce frequente Wheezing precoce + (>3 episodi nell’anno precedente) Asma nel 59% Asma nel 76 %

69 Fenotipi di asma Bambini piccoli (0–2 anni di età)
Bambini in età prescolare (3–5 anni di età) Bambini in età scolare (6–12 anni di età) Adolescenti.

70 Fenotipi di asma in bambini di età >2 anni
Da notare che i fenotipi sono un’utile guida al problema predominante e che la sovrapposizione dei fenotipi è frequente.

71 Sintomi e segni suggestivi di diagnosi alternative (SIGIN)
(Scottish Intercollegiate Guidelines Network - The British Thoracic Society ) Dati Clinici Possibile diagnosi Anamnesi familiare e perinatale Sintomi presenti dalla nascita o patologie polmonari in epoca perinatale Fibrosi cistica, broncodisplasia, discinesia ciliare, patologia malformativa Storia familiare di patologie polmonari rare Fibrosi cistica, patologia malformativa, malattie neuromuscolari Patologie gravi delle prime vie aeree Difetti immunitari Segni e Sintomi Tosse catarrale persistente Fibrosi cistica, aspirazioni ricorrenti, difetti immunitari Vomito o rigurgiti eccessivi Reflusso gastro-esofageo con o senza aspirazione Disfagia Disturbi della deglutizione (con o senza aspirazione) Voce o pianto anormale Patologie del laringe Reperto toracico patologico distrettuale Patologia malformativa, sequele postinfettive, bronchiectasie, tubercolosi Stridore inspiratorio insieme al wheezing Patologie del laringe o delle vie aeree principali Scarso accrescimento Fibrosi cistica, difetti immunitari, reflusso gastro-esofageo Accertamenti Alterazioni radiologiche focali o persistenti Patologia malformativa, sequele postinfettive, aspirazione ricorrente, inalazione di corpo estraneo, bronchiectasie, tubercolosi

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73

74 Diagnosi e trattamento dell’asma infantile: consensus report PRACTALL
Farmacoterapia: Obiettivo della farmacoterapia è il controllo dei sintomi e la prevenzione delle esacerbazioni con minimi effetti indesiderati legati ai farmaci. Il trattamento va somministrato per step secondo la persistenza, la severità, e/o la frequenza dei sintomi e deve tener conto del fenotipo asmatico che si presenta. Va notato che alcuni bambini non rispondono a terapie specifiche. Chi inizia una nuova terapia deve essere monitorato modificando, se necessario, la terapia stessa.

75

76 EVOLUZIONE FAVOREVOLE
Longitudinal study of childhood wheezy bronchitis and asthma: outcome at age (BMJ 2003;326: ) % a 7 anni 77% 48% 24% EVOLUZIONE FAVOREVOLE a 42 anni

77 Wheezing in età prescolare
La diagnosi differenziale Il trattamento dell’episodio acuto La gestione delle ricorrenze

78 ESPOSIZIONE A MICROORGANISMI AMBIENTALI E ASMA NEI BAMBINI
Circa pz che vivono in fattoria o nelle aree suburbane (Parsifall e Gabriela) Età 6-13 aa Il 1° st. testava la prevalenza dell’asma e dell’atopia. Il 2° st. cercava di identificare cause ambientali dell’asma. 18 mesi di esposizione a differenti concentrazioni di microorganismi indoor. N.Eng.J.Med. 2011: 364;

79 RISCHIO DI SVILUPPARE ALLERGIA IN BASE ALLA FAMILIARITA’
25-35% 5-15% 20-40% 40-60%

80 Evoluzione del Wheezing dell’età prescolare

81 Evoluzione del Wheezing dell’età prescolare
Childhood “Asthma” Adolescent “Asthma” Adolescent “Asthma” Adult “Asthma” Childhood “Asthma” Transient Wheezers Smoking None COPD None Remission Late Onset Wheezers Persistent Mild Symptoms Present Atopy Persistent Persistent Wheezers Present (Severe) Present Inflammation

82 Classificazione Enfisema Polmonare
centrolobulare panlobulare

83 NATIONAL ASTHMA EDUCATION AND PREVENTION PROGRAM
EXPERT PANEL REPORT: GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF ASTHMA UPDATE ON SELECTED TOPICS-2002 IN INFANT AND YOUNG CHILDREN: … un trattamento di fondo con S.I. va fortemente considerato (evidence D) se: più di tre episodi/ultimo anno di wheezing + UN FATTORE MAGGIORE DI RISCHIO - dermatite atopica - un genitore con asma - Sensibilizzazione aeroallergeni oppure DUE FATTORI MINORI DI RISCHIO - eosinofilia > 4% - fischio fuori infezione - rinite allergica (Guilbert JACI 2004; 114:1282) The Journal of Allergy and Clinical Immunology Nov 2002;110(5)

84 Diagnosi e trattamento dell’asma infantile: consensus report PRACTALL
Farmacoterapia: Obiettivo della farmacoterapia è il controllo dei sintomi e la prevenzione delle esacerbazioni con minimi effetti indesiderati legati ai farmaci. Il trattamento va somministrato per step secondo la persistenza, la severità, e/o la frequenza dei sintomi e deve tener conto del fenotipo asmatico che si presenta. Va notato che alcuni bambini non rispondono a terapie specifiche. Chi inizia una nuova terapia deve essere monitorato modificando, se necessario, la terapia stessa.