Una data storica: 14 maggio 1796

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1 Una data storica: 14 maggio 1796
Quel giorno Edward Jenner effettuò la prima vaccinazione antivaiolosa su di un bambino sano di 8 anni, James Phipps, innestandogli del pus prelevato da una lattaia, Sarah Nelmes, affetta da vaiolo vaccino

2 mummia con probabili macchie di vaiolo.
Ramses V (1157 a.C.) mummia con probabili macchie di vaiolo. Il vaiolo è stata una delle malattie più terribili dell’umanità. Quando scoppiavano epidemie di vaiolo una persona su tre moriva e chi sfuggiva alla morte portava segni indelebili sul viso o rimaneva cieco. Di origine antichissima (circa a.C.) i primi casi si ebbero in Nord Africa. Fu diffusa in Asia nell’ultimo millennio a.C. dai mercanti egiziani. La prima epidemia registrata risale al 1350 a.C. durante la guerra tra gli egiziani e gli ittiti. La civiltà ittita declinò proprio a causa del vaiolo. Durante un epidemia di vaiolo ad Atene (430 a.C.) Tucidide osservò che chi sopravviveva alla malattia diventava immune. Razes nel 910 d.C. ripropose l’osservazione di Tucidide nel suo De variolis et morbillis commentarius. Rhazes notò anche che la malattia era trasmessa da persona a persona. La sua spiegazione del perché chi sopravviveva al vaiolo non si ammalava più rappresenta la prima teoria dell’immunità acquisita. Anche se alcuni fanno risalire ad un documento cinese del 976 a.C. (dinastia Wang Tang) la prima segnalazione di immunità acquisita. Nel documento cinese si parla del fatto che se un individuo aveva indossato una camicia di un malato di vaiolo era immune dal vaiolo o lo contrae in forma attenuata.

3 Si dice che il vaiolo sia stata introdotto in Europa dagli Unni intorno al 400 d.C. o, in precedenza, da una legione romana dopo una campagne militare in Medio Oriente (165 d.C.). La seconda ipotesi è più accreditata, sia perché Galeno descrisse accuratamente i tipici sintomi del vaiolo sia per l’epidemia del 180 d.C. che provocò tra i 3 e i 7 milioni di morti contribuendo alla prima fase del declino dell’impero romano. Si diffuse nel XVI secolo in America centrale e meridionale a seguito delle spedizioni europee. Si stima che oltre metà della popolazione (stimata in 50 milioni) morì a causa del vaiolo e del morbillo. Esempio precoce di guerra biologica fu l’ordine di Sir Jeffrey Amherst, comandante delle forze inglesi in Nord America, di distribuire ai nativi coperte contaminate dal virus del vaiolo. Gli effetti, su una popolazione mai esposta a questo virus, furono devastanti.

4 Virus del vaiolo al microscopio elettronico
Alla fine del XVII secolo in Europa si assiste ad un declino della peste bubbonica, a seguito degli interventi di sanificazione am-bientale, mentre una muta-zione del virus del vaiolo produce un ceppo più virulento. Così nel XVIII secolo il vaiolo provoca la morte di circa 1/5 della popolazione europea. Virus del vaiolo al microscopio elettronico Nel 1707 in Islanda muore il 36% della popolazione, nel 1709 nella sola Parigi muoiono persone.

5 The Triumph of Death (Pieter Bruegel il vecchio)
Esistevano due varianti: Variola major responsabile della maggioranza delle morti e Variola minor responsabile di circa 1% della mortalità.

6 Lady Mary Wortley Montague (1689-1762)
Moglie dell’ambasciatore britannico in Turchia ebbe un ruolo rilevante nella lotta contro il vaiolo. Fu suo merito l’introduzione in Inghilterra nel 1721 della pratica della variolizzazione, in uso in Turchia. Lady Montague ebbe il coraggio di inoculare il materiale estratto dalle bolle piene di pus di malati non gravi di vaiolo a suo figlio di 5 anni. Più tardi convinse il suo medico, in Inghilterra, a fare lo stesso per l’altra sua figlia di 4 anni. Lady Montague convinse molti medici amici a praticare la vaiolizzazione. La pratica ebbe successo anche se non era esente da rischi: circa il 3% delle persone variolizzate moriva e tutte, in ogni caso, potevano diffondere l’infezione. La pratica della variolizzazione (introduzione tramite il naso o la cute di materiale biologico ricavato da malati di forme lievi di vaiolo) Probabilmente pratica iniziata in Cina secoli prima di Jenner. Fu introdotta nell’impero ottomano da viaggiatori circassi (regione del Caucaso Russo). Vi era in Turchia una grande richiesta di donne caucasiche note per la loro bellezza, e furono loro, che erano state immunizzate da bambine, a portare la tecnica nella corte del Sultano. La variolizzazione entrò in uso anche in Italia intorno al 1714 ad opera del medico Emanuele Timoni, un grande sostenitore di questa pratica fu il papa Benedetto XIV

7 Edward Jenner ( ) esercitava la sua professione di medico nel villaggio di Berkeley nella contea di Gloucestershire. Jenner fu colpito dal fatto che diversi allevatori di bovini, che avevano avuto il vaiolo bovino, rifiutavano di farsi vaiolizzare in quanto convinti che non avrebbero comunque contratto il vaiolo umano. Sperimento di Jenner: raschiò del pus da una pustola di un mungitore affetto da vaiolo bovino ed inoculò il materiale in due tagli fatti nel braccio del bambino. Dopo circa 45 giorni, il primo luglio, raschiò del pus da un malato di vaiolo e lo inoculò al bambino. Il bambino contrasse il vaiolo bovino ma non quello umano. Jenner condusse altre 23 sperimentazioni dello stesso tipo. Infine chiamò la sua pratica vaccinazione, cioè derivante da una vacca per distinguerla dalla inoculazione. Jenner, dopo aver raccolto ulteriori informazioni sulla “malattia dei mungitori” e sul fatto che questa rendeva “immuni” dal vaiolo, decise di effettuare il famoso esperimento sul bambino di 8 anni.

8 L’esperimento di Jenner si svolse in due fasi.
Il 14 maggio del 1796 Jenner raschiò dal pus da una pustola di un mungitore affetto da vaiolo bovino ed inoculò il materiale in due tagli fatti nel braccio destro del bambino. Cioè fece quella che noi oggi chiamiamo una vaccinazione. Il 1 luglio, dopo 45 giorni, per verificare l’efficacia della procedura, raschiò del pus da un malato di vaiolo grave e lo inoculò al bambino, che si ammalò di vaiolo bovino ma non di quello umano Sperimento di Jenner: raschiò del pus da una pustola di un mungitore affetto da vaiolo bovino ed inoculò il materiale in due tagli fatti nel braccio del bambino. Dopo circa 45 giorni, il primo luglio, raschiò del pus da un malato di vaiolo e lo inoculò al bambino. Il bambino contrasse il vaiolo bovino ma non quello umano. Jenner condusse altre 23 sperimentazioni dello stesso tipo. Infine chiamò la sua pratica vaccinazione, cioè derivante da una vacca per distinguerla dalla inoculazione. In seguito Jenner condusse almeno altre 23 sperimentazioni dello stesso tipo.

9 Nel 1798 Jenner scrisse i risultati delle sue sperimentazioni
Nel 1798 Jenner scrisse i risultati delle sue sperimentazioni. Tuttavia la vaccinazione non fu subito accettata, anzi la Royal Society rifiutò di pubblicare il lavoro di Jenner. In seguito il valore della vaccinazione fu riconosciuto, anche perché alcuni membri della fami- glia reale si vaccinarono. Così nel 1840 la vaccinazione in Inghilterra divenne libera e nel 1853 obbligatoria ed iniziò a diffondersi nel mondo. I medici inglesi per anni preferirono continuare con la pratica dell’inoculazione. In Italia la vaccinazione fu introdotta nella Repubblica cisalpina da Luigi Sacco ( ) Successivamente si ebbero nel 1978 dei casi in Inghilterra, con la morte di un uomo, per incidenti di laboratorio Il virus del vaiolo è conservato ancora in due laboratori: il Centers for Disease Control and Prevention ad Atlanta, USA, e il Laboratorio di Ricerche Virologiche e Biotecnologiche di Koltsovo, a Novosibirsk, Russia La mano di Edward Jenner usata come fonte per il suo vaccino (riproduzione del 1798)

10 In Italia l’introduzione della vaccinazione anti-vaiolosa si deve in particolare all’attività del medico medico milanese Luigi Sacco ( ) che sperimentò su di sé la tecnica di Jenner e in pochi anni da solo vaccinò più di persone. Nel 1889 divenne obbligatoria anche in Italia. Nel 1977 in Somalia si ebbe l’ultimo caso di vaiolo naturale, nel 1978 ci furono due casi in Inghilterra (con un morto) ma a seguito di un incidente di laboratorio. Così nel 1980 l’OMS poté finalmente dichiarare che il vaiolo era stato eradicato dal mondo. I medici inglesi per anni preferirono continuare con la pratica dell’inoculazione. In Italia la vaccinazione fu introdotta nella Repubblica cisalpina da Luigi Sacco ( ) Successivamente si ebbero nel 1978 dei casi in Inghilterra, con la morte di un uomo, per incidenti di laboratorio Il virus del vaiolo è conservato ancora in due laboratori: il Centers for Disease Control and Prevention ad Atlanta, USA, e il Laboratorio di Ricerche Virologiche e Biotecnologiche di Koltsovo, a Novosibirsk, Russia

11 Cronologia della Scienza - 7 -
1816 Invenzione dello stetoscopio 1820 Ørsted e l’elettro-magnetismo 1822 1831 Il generatore di Faraday 1830 C. Lyell: Principi di Geologia Niepce scatta la prima fotografia Elisabeth Blackwell: prima donna laureata in medicina 1837 Morse brevetta il telegrafo elettrico 1838 Bessel misura la distanza della stella 61 Cygni 1839 1849 1847 Semmelweis e la febbre puerperale Goodyear e la vulcanizzazione 1859 Leggi di Mendel 1866 Darwin: L’origine delle specie Nobel inventa la dinamite 1875 1871 Il telefono di Bell Darwin: L’origine dell’uomo

12 LA MANIPOLAZIONE DEI GERMI.
Si dovette aspettare quasi un secolo per avere ulteriori progressi nel campo delle vaccinazioni aperto da Jenner. Louis Pasteur ( ), chimico francese, diede un contributo decisivo nella lotta alle malattie infettive. A lui si deve, oltre all’individuazione della causa delle malattie infettive, l’apertura di una nuova strada nelle vaccinazioni: LA MANIPOLAZIONE DEI GERMI. BACILLUS ANTRACIS Le ricerche di Pasteur portarono alla scoperta dei vaccini contro la rabbia, il colera, la varicella e il carbonchio.

13 Storicamente le ricerche di Pasteur rappresentano il passaggio dalla cruda tecnologia di Jenner ai sofisticati vaccini di oggi. Durante le sue ricerche casualmente Pasteur scoprì che culture di bacillo del colera, che durante l’estate avevano perso la loro potenza, se inoculate nei polli li “proteggevano” dalla morte provocata dalla inoculazione di colture fresche del bacillo. Quindi anche bacilli relativamente poco potenti possono fornire l’immunità. Il primo successo con i vaccini attenuati lo ottenne con il carbonchio e più tardi con la rabbia Bacillo del colera

14 Immagine al microscopio elettronico del virus della rabbia
Il virus della rabbia viene trasmesso in genere dal morso di un cane infetto. Il periodo di incubazione della rabbia va da 20 a 90 giorni e i primi sintomi sono per il primo periodo: malessere, lieve febbre e mal di testa, seguiti da ansia, eccitazione e insonnia. In seguito paralisi localizzate, soprattutto a livello dei muscoli del collo e della gola, con problemi di salivazione che sono probabilmente all’origine della “idrofobia” (paura dell’acqua) Dia 10: pasteur condusse tutti i suoi esperimenti su animali ed era reticente aa iniettare i vaccini nell’uomo. Oggi la rabbia è ancora un problema importante in Russia, Africa, Cina ,Giappone e USA. In India uccide mila persone l’anno e non è sorprendente dal momento in cui ci sono 50 milioni di cani. Immagine al microscopio elettronico del virus della rabbia

15 Nei primi esperimenti Pasteur prese del tessuto infetto di un cane e lo iniettò nel cervello di un coniglio, che morì. Iniettò poi il suo cervello sia in cani che in conigli. I conigli morirono, ma i cani no, indicando che la virulenza si era attenuata per il cane. . Il successo maggiore lo ottenne preparando il vaccino con il midollo spinale di coniglio infetto seccato per due settimane in un’atmosfera di aria sterilizzata.

16 Giornata generale di vaccinazione all’accademia medica di Parigi
Nel 1885 il primo vaccino antirabbico venne iniettato ad un bambino di 8 anni morso da un cane rabbioso, Joseph Meister. Nei 15 mesi successivi più di 2500 persone furono vaccinate. Meister divenne in seguito il portiere dell’Istituto Pasteur a Parigi e preferì suicidarsi nel 1940 piuttosto che obbedire all’ordine dei nazisti di aprire la tomba di Pasteur. Anche Pasteur, come Jenner, dovette passare attraverso le forche caudine della sperimentazione umana.

17 Il lavoro di Pasteur è indissolubil-mente legato all’altro pilastro della moderna batteriologia: Robert Koch ( ), medico tedesco nato ad Hannover. Fu Koch, infatti, a scoprire i batteri responsabili del carbonchio, della tubercolosi e del colera. Fondamentali furono inoltre i suoi studi sulla colorazione dei batteri. Un suo allievo, Emil Behring, fu il primo a mettere a punto un’antitossina difterica, capace di neutralizzare la tossina, prodotta dai batteri, circolante nel sangue. Anche P. Ehrlich fu allievo di Koch. Dia 11: La colorazione di Koch utilizza il blu di metilene

18 La “fama” di Koch Koch ricevette il premio nobel nel 1905 segnatamente per avere sviluppato il test della tubercolina per la tubercolosi.

19 Pasteur e Koch diedero così un grande impulso alla ricerca di “nuovi vaccini”.
Nel 1896 si trovò il vaccino contro il tifo (Widal), nel 1913 Behring inizio la vaccinazione contro la difterite messa poi a punto nel1923 da Ramon (primo vaccino chimico), negli anni ‘60 contro morbillo, rosolia e parotite. Di particolare difficoltà fu la messa a punto di un vaccino per la poliomielite Il primo a fornire una descrizione precisa della poliomielite fu nel 1840 l’ortopedico tedesco Jakob von Heine, a quei tempi la malattia era chiamata paralisi infantile, l’attuale nome (dal greco πολιός, grigio e μυελός, midollo) si deve a Kussmaul che stabilì che si trattava di una infiammazione della sostanza grigia del midollo spinale. Nel 1887 lo svedese Medin, in occasione di una epidemia di poliomielite, avanzò l’ipotesi che si trattasse di una malattia infettiva anche se con caratteristiche particolari. Solo nel 1949, per merito degli statunitensi Enders, Weller e Robbins si riuscì ad individuare il virus responsabile. Il problema di trovare un vaccino era complesso per il fatto che la poliomielite non era causata da un unico virus ma da decine di virus diversi tra loro. I poliovirus furono raggruppati in tre grandi gruppi, ciascuno contenente quattro diversi ceppi.

20 Il Dr. Salk effettua una vaccinazione antipolio
La lotta contro la poliomielite Il primo vaccino efficace contro la poliomielite fu messo a punto da Jonas Salk ( ) nel 1953, si trattava di un virus inattivato. Nel 1954 vennero effettuate due distinte sperimentazioni di massa che dimostrarono una riduzione dell’82% e del 76% dei casi di poliomielite. L’errore nella preparazione del vaccino era stato che una partita di vaccino conteneva una quota di virus I virulento (non inattivato). In ogni caso il vaccino Salk non proteggeva completamente, infatti i risultati delle sperimentazioni mostravano che in circa il 20% dei casi il vaccino non funzionava. Si poneva così il problema di trovare un vaccino che conferisse una protezione maggiore. Il Dr. Salk effettua una vaccinazione antipolio

21 Il Dr. Salk effettua una vaccinazione antipolio
La lotta contro la poliomielite Tuttavia, il successo ottenuto fu ridimensionato da un errore nella prepa-razione del vaccino, che portò alla paralisi di 100 bambini (alcuni morirono). L’errore era stato che un lotto del vaccino conteneva una certa quota di virus I non inattivato. Al di là dell’errore, il fatto che il vaccino Salk avesse un 20% di insuccessi poneva il problema di avere un vaccino più efficace L’errore nella preparazione del vaccino era stato che una partita di vaccino conteneva una quota di virus I virulento (non inattivato). In ogni caso il vaccino Salk non proteggeva completamente, infatti i risultati delle sperimentazioni mostravano che in circa il 20% dei casi il vaccino non funzionava. Si poneva così il problema di trovare un vaccino che conferisse una protezione maggiore. Il Dr. Salk effettua una vaccinazione antipolio

22 La sconfitta definitiva della poliomielite si deve al vaccino di Albert Sabin ( ), un ebreo di origine polacca. A differenza del Salk il nuovo vaccino era costituito da virus vivi attenuati. Sabin facendo esperimenti su scimmie e scimpanzé era riuscito ad isolare una rara forma di poliovirus che si riproduceva nell’intestino e non nel sistema nervoso. Il vaccino Sabin si basava su questo poliovirus attenuato nella sua virulenza. Le prime “cavie” umane furono lo stesso Sabin, un medico messicano e un tecnico di laboratorio di colore. Contemporaneamente a Salk , un altro medico naturalizzato americano , Albert Sabin , ma di origine polacca , stava lavorando allo sviluppo di un vaccino contro la poliomielite. Sabin , eseguendo ricerche su scimmie e scimpanzè, aveva isolato una rara forma di poliovirus in grado di riprodursi nel tratto intestinale e non nel sistema nervoso centrale. Il vaccino di Sabin si basava su questo poliovirus a riproduzione intestinale , attenuato nella sua virulenza , ma non ucciso. Negli anni cinquanta era in corso la "guerra fredda" tra Usa ed Urss, e per le sue origini polacche Sabin fu vittima della diffidenza delle Autorità statunitensi. Il vaccino Sabin venne invece prontamente adottato dall’Urss e dai paesi dell’Est Europa, che iniziarono a sperimentarlo nel Per dare l’idea delle tensioni politiche di allora , è sufficiente pensare che il vaccino di Sabin fu ribattezzato "il vaccino comunista". Nel 1962 , tuttavia il vaccino Sabin ottenne l’approvazione anche degli Stati Uniti. E nel 1963 si diede avvio al grande programma mondiale di vaccinazione anti-poliomielite rivolto a tutti i bambini in età scolare . L’introduzione ritardata del vaccino Sabin in Italia si calcola abbia causato almeno casi di poliomielite con più di decessi ed oltre 8000 paralisi. Attualmente in considerazione del fatto che l’OMS ha dichiarato la regione europea “libera” dalla poliomielite (in Italia non si segnalano infezioni dal 1982 e l’ultimo caso in Europa risale al 1998, in Turchia) e per evitare quei rarissimi casi di polio indotti dal vaccino Sabin la vaccinazione in Italia viene attuata con il nuovo vaccino Salk (potenziato rispetto al vecchio).

23 Negli anni ’50 si era in piena “Guerra Fredda” tra USA e URSS
Negli anni ’50 si era in piena “Guerra Fredda” tra USA e URSS. In quel clima Sabin, per le sue origini polacche, fu vittima della diffidenza delle Autorità statunitensi. Il contrario avvenne in URSS che iniziò a sperimentarlo nel 1957. Le prime vaccinazioni di massa iniziarono nel 1958 in Messico, Singapore e Unione Sovietica. Il successo ottenuto portò, nel 1962, all’adozione del vaccino “comunista” anche negli USA e via via in tutti i paesi del mondo (in Italia, purtroppo, fu adottato solo nel 64 e divenne obbligatorio nel 66). Contemporaneamente a Salk , un altro medico naturalizzato americano , Albert Sabin , ma di origine polacca , stava lavorando allo sviluppo di un vaccino contro la poliomielite. Sabin , eseguendo ricerche su scimmie e scimpanzè, aveva isolato una rara forma di poliovirus in grado di riprodursi nel tratto intestinale e non nel sistema nervoso centrale. Il vaccino di Sabin si basava su questo poliovirus a riproduzione intestinale , attenuato nella sua virulenza , ma non ucciso. Negli anni cinquanta era in corso la "guerra fredda" tra Usa ed Urss, e per le sue origini polacche Sabin fu vittima della diffidenza delle Autorità statunitensi. Il vaccino Sabin venne invece prontamente adottato dall’Urss e dai paesi dell’Est Europa, che iniziarono a sperimentarlo nel Per dare l’idea delle tensioni politiche di allora , è sufficiente pensare che il vaccino di Sabin fu ribattezzato "il vaccino comunista". Nel 1962 , tuttavia il vaccino Sabin ottenne l’approvazione anche degli Stati Uniti. E nel 1963 si diede avvio al grande programma mondiale di vaccinazione anti-poliomielite rivolto a tutti i bambini in età scolare . L’introduzione ritardata del vaccino Sabin in Italia si calcola abbia causato almeno casi di poliomielite con più di decessi ed oltre 8000 paralisi. Attualmente in considerazione del fatto che l’OMS ha dichiarato la regione europea “libera” dalla poliomielite (in Italia non si segnalano infezioni dal 1982 e l’ultimo caso in Europa risale al 1998, in Turchia) e per evitare quei rarissimi casi di polio indotti dal vaccino Sabin la vaccinazione in Italia viene attuata con il nuovo vaccino Salk (potenziato rispetto al vecchio).

24 Il ritardo nell’adozione del vaccino Sabin si calcola che abbia provocato nel nostro paese circa casi di poliomielite con più di morti. Attualmente l’Europa è stata considerata “libera” dalla poliomielite da parte dell’OMS. L’ultimo caso in Italia risale al 1982 e in Europa (Turchia) al 1998. Contemporaneamente a Salk , un altro medico naturalizzato americano , Albert Sabin , ma di origine polacca , stava lavorando allo sviluppo di un vaccino contro la poliomielite. Sabin , eseguendo ricerche su scimmie e scimpanzè, aveva isolato una rara forma di poliovirus in grado di riprodursi nel tratto intestinale e non nel sistema nervoso centrale. Il vaccino di Sabin si basava su questo poliovirus a riproduzione intestinale , attenuato nella sua virulenza , ma non ucciso. Negli anni cinquanta era in corso la "guerra fredda" tra Usa ed Urss, e per le sue origini polacche Sabin fu vittima della diffidenza delle Autorità statunitensi. Il vaccino Sabin venne invece prontamente adottato dall’Urss e dai paesi dell’Est Europa, che iniziarono a sperimentarlo nel Per dare l’idea delle tensioni politiche di allora , è sufficiente pensare che il vaccino di Sabin fu ribattezzato "il vaccino comunista". Nel 1962 , tuttavia il vaccino Sabin ottenne l’approvazione anche degli Stati Uniti. E nel 1963 si diede avvio al grande programma mondiale di vaccinazione anti-poliomielite rivolto a tutti i bambini in età scolare . L’introduzione ritardata del vaccino Sabin in Italia si calcola abbia causato almeno casi di poliomielite con più di decessi ed oltre 8000 paralisi. Attualmente in considerazione del fatto che l’OMS ha dichiarato la regione europea “libera” dalla poliomielite (in Italia non si segnalano infezioni dal 1982 e l’ultimo caso in Europa risale al 1998, in Turchia) e per evitare quei rarissimi casi di polio indotti dal vaccino Sabin la vaccinazione in Italia viene attuata con il nuovo vaccino Salk (potenziato rispetto al vecchio). Viene comunque attuata ancora la vaccinazione, con un nuovo vaccino Salk modificato, per prevenire i possibili rari casi.

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26 L’effetto delle vaccinazioni!!
Variazione della morbilità annuale negli USA all’inizio e alla fine del XX secolo Vaiolo Difterite Pertosse Tetano Poliomielite Morbillo Rosolia Rosolia congenita Parotite 48164 175885 147271 1314 16316 50382 47745 823 152209 1 6279 34 89 345 5 606 100 95.7 97.4 99.8 99.3 99.4 99.6 Malattia Casi inizio secolo XX Casi nel 1998 Riduzione %

27 XIX secolo: le piante svelano il loro segreti
1803: un farmacista tedesco nato a Neuhaus vicino Paderborn, Friedrich W. A. Sertürner ( ), isola dall’oppio la morfina. Per la prima volta nella storia si riesce ad isolare un principio attivo. L’oppio (dal greco opos = succo) si ottiene dal Papaver somniferum. La data della scoperta è alquanto incerta qualcuno infatti la posticipa al 1805 o 1806. Forse negli stessi anni, la morfina era stata isolata anche dal francese Derosne anche se secondo alcuni aveva isolato un altro alcaloide, la narcotina (senza proprietà analgesiche). Nel 1804 anche il francese Séguin aveva forse isolato la morfina, pubblicò i risultati solo nel 1814 ma senza resoconto di esperimenti su animali o uomini. Serturner diede alla sostanza da lui isolata il nome di morfina da Morfeo, la divinità greca dei sogni figlio e ministro del Dio del sonno Ipno.

28 XIX secolo: le piante svelano il loro segreti
In effetti le prime due pubblicazione di Sertürner del 1805 e 1806 sono riferite a costituenti acidi dell’oppio, quali ad esempio l’acido meconico. Soltanto in una pubblicazione successiva (1817) egli riporta l’isolamento della morfina pura, estratta dall’oppio con acqua calda e fatta precipitare con ammoniaca. Quello che ottenne erano cristalli incolori scarsamente solubili. [Sertuerner, F.W. Ueber eins der fürchterlichsten Gifte der Pflanzenwelt, als ein Nachtrag zu seiner Abhandlung über die Mekonsäure und das Morphium; mit Bemerkungen, den aciden Extractivstoff des Opiums und seine Verbindungen betreffend. Annalen der Physik 57: , 1817] Serturner diede alla sostanza da lui isolata il nome di morfina da Morfeo, la divinità greca dei sogni figlio e ministro del Dio del sonno Ipno. Per saggiare gli effetti farmacologici dell’estratto uso come cavia se stesso e tre giovani amici di età intorno ai 17 anni. Le dosi usate erano decisamente elevate (circa 60 mg) e gli effetti avversi furono notevoli e di fatto tutti corsero il rischio di morire per overdose.

29 Sertürner sperimenta su di sé e su tre amici la morfina
A seguito della prima esperienza, in cui rischiarono l’overdose, gli amici di Serturner si rifiutarono di sottoporsi ad altri esperimenti che il farmacista tedesco continuò da solo. Sertürner sperimenta su di sé e su tre amici la morfina

30 XIX secolo: le piante svelano il loro segreti
Nel lavoro del 1817 Sertürner attribuisce alla sostanza estratta dall’’oppio il nome di “morphium” da Morpheus il nome latino che Ovidio nelle Metamorfosi (libro XI) aveva dato al dio dei sogni, uno dei tre figli del dio del sonno. Si deve a Gay-Lussac, che sempre nel 1817 aveva fatto tradurre in francese il lavoro di Serturner, l’introduzione del suffisso –ina, che portò così all’attuale nome. Nel 1831, Serturner ricevette il premio Montyon come “Benefattore dell’Umanità” per il suo lavoro. Il premio in denaro (2000 franchi) conferito dall’Istituto di Francia contribuì ad accrescere la sua notorietà. Tuttavia, anche a causa del ritiro della sua licenza di farmacista da parte del governo tedesco di Hannover, Serturner cominciò a soffrire di depressione, credendosi un fallito. Serturner diede alla sostanza da lui isolata il nome di morfina da Morfeo, la divinità greca dei sogni figlio e ministro del Dio del sonno Ipno.

31 La morte di Socrate, dipinto del David
Come già detto, l’uso dell’oppio si può fare risalire al Neolitico. Riferimenti certi si ritrovano nel papiro di Ebers che lo cita come “capace di impedire ai bambini di gridare troppo forte”, in Omero, in Nicandro e Teofrasto. La stessa morte di Socrate (399 a.C.) deriva dall’ingestione della tipica mistura del tempo a base di cicuta e oppio. La morte di Socrate, dipinto del David

32 In Cina l’oppio arrivò tramite i commercianti arabi durante la dinastia Tang ( d.C.) e per lungo tempo venne utilizzato oralmente per il dolore e la diarrea. L’abitudine di fumare l’oppio sembra inizi nel XVI secolo contemporaneamente all’introduzione del tabacco. Questa nuova forma d’assunzione determinò importanti conseguenze tossicologiche. Pur conosciuto in Europa l’oppio fu poco utilizzato durante il Medio Evo. La sua diffusione riprese con Paracelso a cui si deve il termine laudano per indicare la tintura di oppio utilizzata da Galeno nell’antica Roma. Nel XVII secolo il medico inglese Thomas Sydenham scriveva: “Tra i medicamenti che l’Onnipotente ha donato all’uomo per il sollievo delle sue sofferenze, nessuno è efficace ed universale quanto l’oppio”.

33 Nel XIX secolo il numero di tossicodipendenti da morfina era meno esteso rispetto ai mangiatori d’oppio. Il più conosciuto di questi era De Quincey ( ) che, utilizzato l’oppio per il mal di denti, ne divenne rapidamente dipendente. Egli descrisse le sue esperienze in un famoso libro: Confessioni di un inglese mangiatore d’oppio, pubblicato nel 1821 (a destra è mostrato il frontespizio di un edizione americana del 1860) L'abitudine di fare uso dell'oppio si diffuse anche tra gli intellettuali e tra i letterati, soprattutto inglesi: George Byron, Percy Shelley, Walter Scott, John Keats, Wilkie Collins e Charles Dickensfacevano ricorso, saltuario o sistematico, al laudano per curare i mal di capo, l'insonnia, l'ansia. I casi piu' famosi pero' sono quelli di Samuel T. Coleridge e soprattutto di Thomas De Quincey. Anche la cultura francese produsse originali posizioni sul problema dell' oppiomania, come quelle illustrate da Honore' de Balzac nel racconto Massimilla Doni e quelle discusse da Charles Baudelaire nei famosi saggi raccolti ne I paradisi artificiali Morphine was used during the American Civil War as a surgical anesthetic and was sent home with many wounded soldiers for relief of pain. At the end of the war, over 400,000 people had the “army disease,” morphine addiction. The Franco-Prussian War in Europe had a similar effect. Svolta decisiva per la diffusione della dipendenza da oppiacei, sia in Europa che negli USA, viene attribuita all’uso della siringa ipodermica.

34 Anche se iniezioni parenterali erano state eseguite nei due secoli precedenti l’invenzione della moderna siringa ipodermica si fa risalire al medico scozzese Alexander Wood che nel 1855 pubblicò il resoconto delle sue esperienze di iniezioni endovenose di oppio. Forse sua moglie fu la prima persona nella storia a morire per overdose di morfina per via endovenosa. Probabilmente la moglie di Wood fu la prima persona al mondo a morire per overdose di oppioidi per via endovenosa.

35 Pubblicità del 1885 di un prodotto per il dolore dei denti nei bambini contenente morfina

36 Pubblicità di un prodotto per la tosse contenente morfina

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38 Dall’oppio vennero isolati in seguito la codeina, nel 1832 ad opera del francese Robiquet, e la papaverina (spasmolitico e vasodilatatore), nel 1848 da parte di G. Merck. La ricerca di analgesici, potenti come la morfina ma che non avessero i suoi effetti avversi, è sempre stata una sfida per la ricerca farmacologica. Un clamoroso insuccesso, con drammatiche conseguenze, è stata la scoperta dell’eroina. Nel 1874 un ricercatore del St. Mary’s Hospital di Londra, C.R. Wright, ricavava per acetilazione dalla morfina la diacetilmorfina. Tale scoperta rimase per più di 20 anni completamente ignorata, fino a quando nel 1895 Heinrich Dreser, presso i laboratori della Bayer, produceva nuovamente la sostanza dandogli il nome di eroina (da farmaco “eroico”). Agli studi sulla morfina partecipò anche un altro famoso chimico della Bayer: Felix Hoffmann Nel 1898 la Bayer immise il farmaco nel mercato propagandandolo come il più sicuro (sic!) e più potente rimedio contro la tosse..

39 Tra il 1899 e il 1905 vennero pubblicati 180 lavori clinici sull’eroina e nel 1910 i lavori clinici eseguiti con l’eroina includevano almeno pazienti. Nessuno parlava di dipendenza ad eccezione di qualche voce dissidente. Il problema della dipendenza era relativamente limitato perché l’eroina era somministrata per os alle dosi di 5 mg. Dopo alcuni anni dalla sua introduzione l’uso clinico dell’eroina venne esteso ben oltre le patologie respiratorie. Es.: angina pectoris, insufficienza miocardica, aneurisma aortico, disfagia, cancro dello stomaco, influenza, malattie ginecologiche (tamponi impregnati di eroina), ipertensione, singhiozzo, demenza, depressione, psicosi. L’eroina venne usata anche come antiafrodisiaco “per attenuare l’eccesso patologico della libido inclusa la ninfomania”. L’idea iniziale di questa applicazione venne al medico parigino Heins. In effetti l’impotenza è uno degli effetti avversi dell’eroina.

40 Pubblicità, dei primi del ‘900, dell’eroina come antitosse e antiasmatico.

41 Nel 1925 Späth e Hromatka sintetiz-zarono l’apomorfina (potente emetico). Nello stesso anno Robertson e Gulland definirono la corretta formula chimica della morfina. Il più vecchio oppioide di sintesi completa è la petidina (meperidina), prodotta nel 1939 dal chimico tedesco Otto Eisleb. Altri oppioidi vennero in seguito sintetizzati, ricordiamo tra questi il metadone, (sintetizzata durante la II guerra mondiale dall’industria tedesca Axis e immessa nel mercato con il nome di Dolophine in onore di Adolf Hitler), la buprenorfina, il tramadolo e il fentanile. Farmaci che insieme alla morfina e codeina rappresentano la base per il trattamento del dolore non sedabile con analgesici non stupefacenti. Knorr l’idrossicodeina nel 1889 Più di recente (1975) un importante contributo alla conoscenza dei meccanismi del dolore e quindi alla possibilità di nuovi strumenti terapeutici arrivò dalle ricerche di Hughes e Kosterlitz, dell’Università di Aberdeen in Scozia, che scoprirono gli oppioidi endogeni encefaline a cui seguirono la scoperta delle endorfine e dinorfine. Tali scoperte portarono, tra l’altro, alla sintesi di due antagonisti della morfina quali il naloxone e il naltrexone.

42 XIX secolo: le piante svelano il loro segreti
1817: Magendie e Pelletier isolano l‘emetina dalla ipecacuana La radice di ipecacuana venne introdotta in Europa nel 1672 dal medico-botanico Pisone. Si racconta che un mercante di nome Grenier l’avesse consegnata al medico Helvetius che la usa per guarire dalla dissenteria il delfino di Luigi XIV. Il re gli consegna una ricompensa di 1000 luigi d’oro a condizione che riveli quale medicina era stata utilizzata. Così l’ipecacuana è il primo medicamento distribuito nell’intera Francia per ordine della corte. Un’altra versione della storia è che Helvetius non volle dividereil premio in denaro con Grenier che gli fece causa ma perse e così per ripicca rese di dominio pubblico Il segreto del medicamento. Sia come sia dal 1688 l’ipecacuana venne utilizzata come espettorante nella pertosse e nel catarro, come emetico nella pesantezza di stomaco, ed infine nella dissenteria amebica. La droga è costituta da rizoma e dalle radici della cephelis ipecacuana o c. acuminata, pianta originaria della Bolivia e del Brasile. Contiene il 2% di alcaloidi totali. Si racconta che un mercante di nome Grenier la consegna al medico Helvetius che la sperimenta prima sui popolani e poi alla corte di Francia. Guarisce il delfino di Luigi XIV dalla dissenteria e gli vengono donati 1000 luigi, a condizione che renda pubblico il suo uso. Un’altra versione dice che Helvetius non divide la ricompensa con Grenier che gli intenta un processo. Grenier perde e per ripicca rivela il segreto del medicamento e così l’ipecacuana diventa di dominio pubblico nel 1688.

43 XIX secolo: le piante svelano il loro segreti
1818: J. Pelletier e J. Caventou isolano la stricnina dalla noce vomica L’albero Strychnos nux-vomica è originario dell’India. La parola vomica (erroneamente tradotta come emetico) significa cavità, una caratteristica dei germogli di stricnos attribuita dalla leggenda all’impronta del dito del Creatore. La stricnina è un potente eccitante del SNC. Il termine vomica è stato erroneamente tradotto come emetico. Ma la stricnina non è un emetico ma un eccitante del SNC. Inizialmente volevano chiamare la stricnina Vaqueline, in onore al loro maestro Louis Vaquelin, ma l’accademia delle scienze rifiutò “che un nome caro non poteva essere applicato ad un principio così nefasto”

44 Oltre alla stricnina i farmacisti francesi Pierre-Joseph Pelletier ( ) e Joseph Caventou ( ) scoprono nel 1818 la veratrina (dall’elleboro) con proprietà ipotensive e nel 1819 la brucina (dalla noce vomica). Pellettier è un farmacista proprietario di un laboratorio farmaceutico, Caventou è farmacista nelle armate di Napoleone. Dopo Waterloo si dedica alla ricerca sugli alcaloidi con Pelletier La brucina è sempre un eccitante del SNC, meno potente della stricnina. Elleboro nero e elleboro bianco sono piante velenose. Contengono vari alcaloidi, la protoveratrina proviene dall’elleboro bianco ha qualche uso in veterinaria, ma è tossica. La veratrina è un ipotensivo che agisce causando un ritardo nella ripolarizzazione delle cellule eccitabili. La pianta da cui si estraggono la chinina, e la chinidina, appartiene specie delle cinchona, e quattro sono quelle utilizzate: C. calisaya, C. legeriana, C. officianalis and C. succirubra. E’ una pianta nativa delle ande sudamericane La china deve il suo nome alla moglie del vicerè del Perù, Contessa Ana d’El Chinchon, guarita dalla malaria con la corteccia di china. Venne anche chiamata Polvere della Contessa e Polvere dei Gesuiti che ne avevano ottenuto l’esclusiva commerciale. Padre John de Lugo took Ne propagò l’uso tra i gesuiti . La colchicina è un alcaloide derivato da una pianta, il Colchicum autumnale. Ha un'azione antinfiammatoria nell'attacco acuto di gotta Nel 1820 isolano anche il chinino (dalla corteccia di china), di cui Pelletier inizia la fabbricazione industriale nel 1824, e la caffeina dai grani del caffè.

45 La pianta da cui estraggono il chinino è la Cinchona officinalis, originaria delle Ande. Il nome della pianta sembra derivi dalla moglie del vicerè del Perù, Contessa Ana d’el Chinchon, guarita dalla malaria dalla corteccia della pianta. L’estratto oltre che china veniva chiamato anche Polvere della Contessa o dei Gesuiti che ne avevano ottenuto l’esclusiva commerciale. Oltre al chinino, nel 1819, Pelletier e Caventou avevano isolato anche la colchicina, antiinfiammatorio usato nella gotta, dalla pianta Colchicum autumnale. Pellettier è un farmacista proprietario di un laboratorio farmaceutico, Caventou è farmacista nelle armate di Napoleone. Dopo Waterloo si dedica alla ricerca sugli alcaloidi con Pelletier La brucina è sempre un eccitante del SNC, meno potente della stricnina. Elleboro nero e elleboro bianco sono piante velenose. Contengono vari alcaloidi, la protoveratrina proviene dall’elleboro bianco ha qualche uso in veterinaria, ma è tossica. La veratrina è un ipotensivo che agisce causando un ritardo nella ripolarizzazione delle cellule eccitabili. La pianta da cui si estraggono la chinina, e la chinidina, appartiene specie delle cinchona, e quattro sono quelle utilizzate: C. calisaya, C. legeriana, C. officianalis and C. succirubra. E’ una pianta nativa delle ande sudamericane La china deve il suo nome alla moglie del vicerè del Perù, Contessa Ana d’El Chinchon, guarita dalla malaria con la corteccia di china. Venne anche chiamata Polvere della Contessa e Polvere dei Gesuiti che ne avevano ottenuto l’esclusiva commerciale. Padre John de Lugo took Ne propagò l’uso tra i gesuiti . La colchicina è un alcaloide derivato da una pianta, il Colchicum autumnale. Ha un'azione antinfiammatoria nell'attacco acuto di gotta Ma la loro fama è legata soprattutto alla scoperta della clorofilla, così come del carminio isolato dalla cocciniglia.

46 XIX secolo: le piante svelano il loro segreti
1842: Woskresensky isola la teobromina dai semi di cacao 1844: Homolle identifica il principio attivo della digitale, la digitalina, che Nativelle isola nel 1869 (la digitalis purpurea era nota ai medici del Galles sin dal 1250; fu descritta e classificata da Fuchsius nel 1550; le sue azioni sul cuore vennero descritte dall’inglese Withering nel 1785)

47 XIX secolo: le piante svelano il loro segreti
1853: L. Pasteur isola la chinidina dalla corteccia di china (la più antica documentazione della china come antiaritmico è del 1749 ad opera del francese De Sènac, che la utilizzava per le palpitazioni; tuttavia solo nel 1914 vengono riportati alla luce gli effetti degli alcaloidi della china sulle aritmie e la chinidina trova così il suo impiego terapeutico) Cinchona calysaia

48 La rivincita della Chimica
Professore di chirurgia a Glasgow Lord Lister assiste ad una delle prime operazioni chirurgiche con anestesia

49 Per diminuire la sensibilità al dolore si usavano:
L’ANESTESIA PRIMA DEL 1846 “….prima della scoperta degli anestetici il malato che si accingeva a subire un’operazione assomigliava ad un condannato a morte prima dell’esecuzione. Contava i giorni e le ore. Quando poi udiva, proveniente dalle strada, il rumore della carrozza del chirurgo era colto dall’angoscia, ascoltava i passi spietati sulle scale, attendeva trepidante la scampanellata. L’apparizione terrificante del medico e soprattutto dei suoi strumenti…” L’importante era la velocità. Il miglior chirurgo era quello che riusciva in tre minuti ad amputare un arto o ad asportare un calcolo. Dominique Larrey, capo chirurgo al servizio di Napoleone, si dice che abbia amputato un arto in 15 secondi. Per diminuire la sensibilità al dolore si usavano: Alcool, hashish, derivati dell’oppio, spongia somnifera Impacchi di ghiaccio su un arto o un laccio per renderlo ischemico Colpo in testa o pseudo-strangolamento per indurre uno stato di semiincoscienza Ma soprattutto: IMMOBILiZZARE CON LA FORZA IL PAZIENTE Spongia somnifera: inventata nel XIII secolo da Teodorico “medico pulito” a base di belladonna, oppio, mandragora e cicuta che veniva posta sotto le narici del paziente per essere inalata

50 I PRIMI ANESTETICI Protossido d’azoto: gas esilarante, noto dalla fine del 1799 e usato soprattutto per le proprietà euforizzanti. Durante uno spettacolo del fantasista Gardner Colton, il dentista Horace Wells notò che uno dei partecipanti si provocava lesioni senza sentire il minimo dolore. Fece delle esperienze su se stesso e su pazienti, utilizzando con successo il gas. Nel 1845 la prima dimostrazione pubblica al Massachusetts General Hospital di Boston fu un clamoroso insuccesso. “Il malcapitato urlò”. In seguito Wells amareggiato dall’insuccesso si suicidò. Etere: scoperto nel probabilmente dall’alchimista Valerio Cordio, poi dimenticato e riscoperto da Augusto Frobenius nel 1730 (liquor Frobenius). La composizione dell’etere viene stabilita da Saussure nel 1807 e da Gay-Lussac nel Non ha trovato applicazioni degne di nota fino al 1842, anno in cui Charles Jackson di Boston scopre le sue proprietà anestetiche. William Morton, studente di medicina amico di Wells, eseguì nel 1846 la prima anestesia in pubblico, sempre a Boston, questa volta con successo. Horace Wells: amareggiato dall’insuccesso parte per l’Europa per dichiarare davanti alle società scientifiche di avere praticato le prime anestesie. Ma senza le prove, il suo reclamo è respinto a Parigi e a Londra : ritornerà in America per mettere fine ai suoi giorni tagliandosi le vene

51 C’erano molti spettatori, scettici per il fatto che uno studente in medicina avesse trovato il modo di eliminare il dolore chirurgico. Si fece entrare il paziente Gilbert Abbott, mentre il chirurgo in abito da sera attendeva. C’erano anche gli uomini robusti che avrebbero dovuto immobilizzare il paziente al bisogno. Morton non si vedeva. “visto che il dottor Morton non si vede, devo pensare che sia occupato in altre cose”disse il chirurgo prendendo il bisturi. La platea rideva e il paziente tremava. Arrivò Morton. “il vostro paziente è pronto” gli disse il chirurgo e Morton iniziò a far inalare l’etere al paziente. Dopo pochi minuti disse “Dr Warren il VOSTRO paziente è pronto”. Tutto andò bene e il paziente non mostrava segno di dolore, pur rimanendo vivo e continuando a respirare. Il famoso chirurgo Henry Bigelow che assisteva all’operazione disse: Oggi ho visto qualcosa che farà il giro del mondo Un evento storico: Morton somministra l’etere al Massachusetts General Hospital

52 Apparecchiature del XIX secolo per l’inalazione dell’etere

53 L’introduzione dell’etere “scatena” la satira

54 L’ANESTESIA DOPO IL 1846 Nel 1847 l’ostetrico scozzese James Simpson introdusse il cloroformio, dal gradevole profumo e non infiammabile, ma tossico per il fegato e il cuore. Il cloroformio era stato scoperto, intorno al 1831, quasi simultaneamente da Souberain in Francia, da Liebig in Germania e da Guthrie in America. Simpson difese l’anestesia dal punto di vista etico e convinse la regina Vittoria ad usarla durante il parto del suo settimo figlio. La via allo studio degli anestetici era aperta…. Dobbiamo però attendere fino al 1931 per un nuovo, radicale passo avanti. In quell’anno fa la comparsa il tiopentale, barbiturico somministrabile per via endovenosa.

55 IL CURARO Curaro è un termine generico per indicare diversi veleni da freccia usati per secoli dagli indiani del Sudamerica per uccidere animali selvatici. La sua preparazione fu a lungo circondata da mistero e conosciuta soltanto dagli stregoni tribali. Dopo la scoperta del continente americano Sir Walter Raleigh ed altri esploratori botanici portarono alcuni campioni in Europa per essere studiati. Von Humbolt nel 1805 ne identificò la fonte botanica: numerose specie di Strychnos e alcune di Chondodendron (da cui deriva la d-tubocurarina, usata oggi come bloccante neuromuscolare nell’anestesia generale).

56 IL CURARO Francesco Redi nel XVII secolo studiò gli effetti del curaro presso la corte del Granduca di Toscana Ferdinando II e rilevò che non era tossico se somministrato per bocca, mentre erano velenosissime le frecce impiantate nel corpo degli animali Un secolo dopo Felice Fontana, con una serie di svariate e numerose esperienze, intuì e dimostrò che questo veleno rendeva immobile l'animale per paralisi delle terminazioni nervose motrici. "...Taluno potrà forse opporre che il veleno americano non opera che sopra gli ultimi estremi dei nervi e per tal ragione si rende innocente quando si applica ai tronchi dei nervi...", l'intuizione del Fontana era molto vicina alla verità in quanto - si sa - il curaro agisce sulle terminazioni neuro-muscolari.

57 IL CURARO Il curaro fu utilizzato da Claude Bernard per gli studi sulla trasmissione tra nervo e muscolo (1856), ma il suo uso nell’uomo inizia nel 1932, quando West impiega delle frazioni purificate per il trattamento del tetano e di patologie spastiche. Griffith e Johnson nel 1942 lo usarono per primi come miorilassante durante l’anestesia. Oggi questo è il suo principale uso terapeutico.

58 L’ANESTESIA LOCALE Il primo anestetico locale è la cocaina, la cui attività anestetica è stata scoperta alla fine del XIX secolo. Si trova in abbondanza nelle foglie di Erythroxylon coca che gli abitanti delle Ande masticano da centinaia di anni per l’azione stimolante ed euforizzante. Isolata nel 1860 da Albert Niemann, fu studiata da Sigmund Freud e introdotta da Carl Koller nel 1884 nella pratica clinica come anestetico per uso topico in chirurgia oftalmologica. In seguito Halstead ha introdotto l’uso in anestesia per infiltrazione e per blocco della conduzione. Gli anestetici utilizzati oggi derivano da queste osservazioni iniziali e dalla ricerca di derivati sintetici meno tossici e che non diano dipendenza. Il primo di questi è la procaina, sintetizzata da Einhorn nel 1905.

59 LA DIPENDENZA DA COCAINA
Come l’oppio anche la cocaina ha un’origine antichissima. E’ stata riscontrata, insieme alla nicotina, in mummie egiziane risalenti a più di 3000 anni fa. Quantità misurabili di cocaina sono state altresì rinvenute in antiche tombe peruviane e mummie cilene del 2000 a.C. Inoltre, la scoperta di un incisione raffigurante una testa umana nel tipico atteggiamento dei masticatori del bolo di coca e di vasi e statue riproducenti soggetti nell’atto di preparare le “dosi”, fanno risalire a prima del 3000 a.C. la tossicodipendenza da cocaina. Ricordiamo il Vin Mariani utilizzato da Edison, Stevenson, Dumas, Verne, Sarah Bernhardt, Eleonora Duse e perfino il papa Leone XIII. Altra bevanda del tempo era la French Wine Cola prodotta da Pemberton da cui derivò la Coca-Cola. Ma l’anno decisivo per la diffusione della cocaina fu il 1884 quando Freud pubblicò il libro “Uber Coca”.. Uno dei più noti consumatori di cocaina fu Conan Doyle, l’autore di Sherlock Holmes (anche lui descritto da Doyle come consumatore di cocaina). In Europa si diffuse ampiamente nel XIX secolo e vi erano in commercio numerose bevande a base di cocaina, quali il Vin Mariani o la French Coca Wine. Anno decisivo per la diffusione della cocaina fu il 1884 quando Freud pubblicò il libro “Uber Coca”.

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61 Come per la morfina ed eroina si ebbe una
commercializzazione incontrollata dei farmaci che contenevano cocaina, talora in dosi molto elevate, che non tenne conto dei rischi di dipendenza.

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64 La rivincita della Chimica
Nel 1811 Courtois scopre lo iodio (dal greco iodes), poi studiato da Gay-Lussac. Nel 1822 Sérullas prepara lo iodoformio. Nel 1825 il farmacista francese Balard scopre il bromo (dal greco bromos). Nel 1832 il chimico Lovig scopre il bromoformio, agente calmante della tosse. Nel 1840 Huette e Rames osservano gli effetti sedativi del bromuro sulle funzioni sessuali. Nel 1851 C. Locock prescrive il bromuro di potassio per l’epilessia. Iodio: il termine iodio deriva dal greco iodes che vuol dire violetto a causa dei vapori violetti che lo iodio sviluppa durante il suo riscaldamento Iodoformio usato per la sua azione anestetica e cicatrizzante Balard pubblica il saggio “Su una sostanza particolare contenuta nell’acqua di mare” la sostanza è chiamata bromo (dal greco bromos= puzza) Oggi il bromo non ha più impieghi clinici. Nel 1869 Liebreich osservò che il cloralio reagiva con gli alcali per formare cloroformio e pensò che nell’organismo potesse avvenire la stessa cosa, con la produzione di un’azione ipnotica dovuta al rilascio lento di cloroformio. In realtà non è così, ma il cloralio è di per sé un eccellente ipnotico Nel 1842 Liebig scopre il cloralio (prodotto finale dell’azione del cloro sull’alcool), le cui proprietà ipnotiche saranno conosciute nel 1869.

65 Arriva l’aspirina Nel 1853 l’alsaziano C.F. Gerhard realizza la prima acetilazione dell’acido salicilico e sintetizza quella che poi venne chiamata aspirina.

66 DAI SALICI ALL’ASPIRINA
Nel 1763 il reverendo Edward Stone presenta alla Royal Society il suo “Resoconto del successo della corteccia di salice nella cura delle febbri malariche”. Nel 1829 il farmacista francese Leroux isola e cristallizza il composto attivo della corteccia del salice, la salicina, e ne dimostra il suo effetto antipiretico. La salicina produce, in seguito ad idrolisi, glucosio e alcool salicilico, che può essere convertito in acido salicilico sia in vivo che chimicamente. Il salicilato di sodio fu utilizzato per la prima volta nel 1875 nella terapia della febbre reumatica e come antipiretico e subito dopo furono scoperti i suoi effetti uricosurici e la sua utilità nel trattamento della gotta. Nel papiro di Ebers viene raccomandata una infusione di foglie di mirto per dolori reumatici e mal di schiena (oggi sappiamo che nelle foglie di mirto è presente l’acido salicilico). Ippocrate nel 200 a.C. aveva scoperto che masticare la corteccia di salice poteva avere dei benefici contro il dolore e la febbre. Giacchè il salice cresce in ambienti umidi dove prevalgono le febbri malariche, Stone riteneva che avesse proprietà curative per quella condizione. Inoltre assaggiando la corteccia del salice osservò che era amara come quella di china, da tempo usata nella malaria (nel 1820 i due Pellettier e Caventou isolarono il chinino). Nel “resoconto” Stone descrive gli effetti dell’estratto della corteccia di salice su 50 pazienti con febbre. La Royal Society pubblica il resoconto sotto il nome di Edmund Stone, famoso matematico del giorno, con gran risentimento del reverendo. Nel 1876 McLagan pubblica su “Lancet” un articolo sulle proprietà dell’acido salicilico.

67 1897: Félix Hoffman riprendendo le ricerche di Gerhardt del 1853, sintetizza l’acido acetilsalicilico che viene introdotto in medicina da Dreser, responsabile dei laboratori di farmacologia della Bayer nel 1899 con il nome di aspirina (prima sotto forma di polvere e nel 1900 come compresse). Il padre di Hoffmann era colpito da una grave malattia reumatica traeva giovamento dal salicilato di sodio ma lamentava lo sgradevolissimo sapore. Il figlio Felix riprese le ricerche di Gerhardt, che era riuscito ad ottenerne solo modiche quantità e studiò un procedimento più semplice per ottenere l’acetilazione della molecola.. L’acido salicilico, oltre che nel salice, è contenuto in altre piante come la filipendula ulmaria e nella Gaultheria procumbens. ASPIRINA A: acetile, SPIR: spirsaure nome tedesco della Spirea ulmaria dalla quale fu preparato l’acido salicilico, INA: suffisso per le sostanze isolate dalla natura.

68 La sintesi dell’aspirina
Il professor Hermann Kolbe in germania, fu il primo a sintetizzare l’acido salicilico nel 1859. Ogni anno nel mondo vengono consumate più di 50 miliardi di compresse di aspirina. Solo gli statunitensi ne consumano 29 miliardi (58%). Secondo alcune stime negli ultimi 100 anni sono state consumate oltre mille miliardi di compresse di aspirina.

69 ASPIRINA, LA STORIA CONTINUA
Un relazione convincente con gli effetti antinfiammatori, antipiretici e analgesici fu stabilita solo nel 1971, quando Vane, Smith e Wills dimostrarono che basse dosi di aspirina inibivano la sintesi enzimatica di prostaglandine. Dopo le prime osservazioni degli anni 30 sulla atttività vasodilatatrice e miocostrittrice del liquido seminale, pochi anni dopo von Euler in Svezia identificò il principio attivo che chiamò prostaglandina. Trascorsero 20 anni prima che fossero caratterizzate le prime prostaglandine (PGE1 e PGF1alfa), acidi carbossilici insaturi prodotti fisiologicamente attivi dal metabolismo dell’acido arachidonico. Prostaglandine da prostata e ghiandola In seguito fu scoperto il trombossano da Hambberg nel 1975, la prostaciclina da Moncada nel 1976, i leucotrieni da Samuelsson nel 1983.

70 UN’ASPIRINA AL GIORNO………
Nel 1948 il Dr Craven, medico californiano, nota che 400 dei suoi pazienti maschi che avevano assunto aspirina per due anni non avevano avuto attacchi di cuore. Nel 1956 registrò lo stato di salute di 8000 pazienti che assumevano aspirina (una o due tavolette al giorno) e non notò attacchi di cuore. Vengono condotti nel mondo numerosi studi clinici sull’efficacia dell’aspirina nella prevenzione dell’infarto miocardico Il dr Craven, raccomandava ai suoi pazienti maschi tra i 40 e i 65 anni di assumere mg di aspirina al giorno. Tuuto questo molto prima che si conoscesse il meccanismo d’azione dell’aspirina. ISIS è l’acronimo degli studi sulla supravvivenza nell’infarto (international studies on infarct survival), che hanno dimistrato che l’aspirina riduce il rischio di infarto nei pazienti con angina instabile, è utile nella prevenzione di un ulteriore infarto, e da sola o in combinazione con il trombolitico streptochinasi è utile durante l’infarto acuto. Nel 1996 la FDA aggiunge l’indicazione: sospetto infarto miocardico acuto. Il 13 gennaio 2001 Lancet ha pubblicato lo studio PPP (progetto di prevenzione primaria), la prima sperimentazione italiana condotta interamente dai medici di famiglia. L’obiettivo era quello di verificare l’effetto preventivo di aspirina 100 mg algiorno e di vitamina E in soggetti sani con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, obesità età anziana). L’aspirina ha ridotto del 44% la mortalità cardiovascolare,allargando lo spettro delle indicazioni dell’aspirina anche a coloro che pur non avendo ancora manifestato malattie cardiovascolari siano a rischio. Nel 1980 la FDA approva l’uso dell’aspirina per ridurre il rischio di stroke negli uomini dopo attacco ischemico transitorio e nel 1985 nei pazienti con un precedente infarto o con angina instabile. I dosaggi sono inferiori a quelli antiinfiammatori.