EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI

Presentazione sul tema: "EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI"— Transcript della presentazione:

1 EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI
SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DEL DIFETTO DI MEVALONATO CHINASI (MKD) Dottoranda: Dott.ssa Annalisa Marcuzzi Tutor: Dott. Alberto Tommasini Anno Accademico

2 Difetto di Mevalonato Chinasi (MKD)

3 Difetto di Mevalonato Chinasi (MKD)
Autosomica recessiva Malattia rara (200 casi registrati in Esordio precoce Evento scatenante: vaccinazione, stress, piccole infezioni Episodi febbrili 3-5 gg ogni 2-12 wks SINTOMATOLOGIA ASSOCIATA: Dolore addominale e/o vomito e/o diarrea Artralgia/artrite Linfoadenopatia Eritema cutaneo Afte orali In alcuni casi più gravi coinvolgimento SNC Mevalonico Aciduria Sindrome da Iper-ID Malattia orfana di trattamento eziologico specifico

4 HMG-CoA reductase inhibition induces IL-1beta release through Rac1/PI3K/PKB-dependent caspase-1 activation Kuijk LM, Beekman JM, Koster J, Waterham HR, Frenkel J, Coffer PJ. Blood Nov 1;112(9): Epub 2008 Aug 6. Una minore produzione di isoprenoidi determina una carenza di geranil-geranilazione che attiva la caspasi 1 (IL1β)

5 Obiettivi del progetto
Parte I Costruire un modello malattia “in vivo” ed “in vitro” che riproduca il fenotipo infiammatorio della malattia; Parte II Identificazione e valutazione di possibili interventi farmacologici: isoprenoidi (GOH, FOH, GGOH, MOH) inibitori della farnesil transferasi (ManA, Tipifarnib, Lonafarnib)

6 …per creare il modello malattia
MK ALD

7 Parte I Il trattamento con alendronato aumenta la suscettibilità infiammatoria agli stimoli. in vitro 44 h 20 LPS ALD IL-1 in vivo 1 3 day MDP 2 SAA ALD La similitudine tra questo modello e la malattia è confermata ulteriormente dall’sosservazione che ….

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9 Parte II ISOPRENOIDI Il GOH diminuisce la iper-suscettibilità infiammatoria del nostro modello in vitro 44 h 20 LPS ALD 44 h 20 LPS ALD GOH 10µM

10 … e lo stesso in vivo Parte II ISOPRENOIDI
GOH 250 mg/Kg A. Marcuzzi et al. Inflammatory Research A. Marcuzzi et al. International Immunopharmacology 2010

11 INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI
Parte II La ManA diminuisce la suscettibilità infiammatoria indotta nel nostro modello in vitro 44 h 20 LPS ALD 44 h 20 LPS ALD Man A: 10µM Alcuni farmaci anti tumorali (Tipifarnib®, Lonafarnib ®) agiscono come inibitori della farnesil transferasi !!!

12 Parte II … e lo stesso in vivo INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI
ManA 7.5 mg/Kg

13 Isoprenoidi+Tipifarnib®/Lonafarnib®
… dato il potenziale anti infiammatorio degli isoprenoidi e degli inibitori della farnesil-transferasi: è possibile ipotizzare una loro sinergia??? VERIFICA !! Isoprenoidi+Tipifarnib®/Lonafarnib® L. De Leo, A. Marcuzzi. Pharm Res 2010

14 INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI
ISOPRENOIDI + INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI Marcuzzi, et al. Submitted to Cl.Exp. Pharm Phys (2010)

15 da soli o…meglio in combinazione!!
Conclusione Gli isoprenoidi e gli inibitori della farnesil transferasi presentano una significativa azione anti infiammatoria nei modelli malattia di MKD da soli o…meglio in combinazione!!

16 Ringraziamenti IRCCS Burlo Garofolo (Trieste) Dott. Tommasini Alberto
Dott.ssa Pontillo Alessandra Dott.ssa De Leo Luigina Prof. Ventura Alessandro Università degli Studi di Trieste Prof.ssa Decorti Giuliana

17 Grazie per l’attenzione!