Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II)

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1 Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II)

2 Le subunità bg attivano una isoforma specifica di fosfatidilinositolo 3-chinasi
(PI-3Kg) Fosfatidilinositolo- 3 Fosfato

3 p110 g p101

4 L’isoforma gamma di PI3K svolge un ruolo essenziale nel movimento e reclutamento leucocitario
in siti di flogosi

5

6

7 FRONT/LEADING EDGE Focal adhesion Focal contactat REAR/UROPOD

8

9 Myosin-mediated contractility
receptors Enzymes, adaptors, enzyme regulators, scaffolds Activation of GEFs RhoGTPasi Proteins implicated in binding, nucleation, severing, stabilization of actin and in actin-myosin interaction and contractility Actin polymerization and Myosin-mediated contractility

10 bg Rho GEF Ga13 Ras GEF associazione a lipidi Ca-dipendente
Ser/Thr kinase Ras binding Ga13 Ras GEF Legame a calmodulina I GEFs presentano diversi domini che permettono di spiegare i loro diversi meccanismi di attivazione. La famiglia più numerosa è rappresentata dalla famiglia Dbl che presenta un DH (Dbl homology) e un PH domain. Una nuova famiglia di GEFs per Cdc42/Rac (le proteine DOCK) non presenta invece i domini DH/PH pur legandosi a PIP3.

11 Guanine nucleotide Exchange Factor
GTPase Activating Protein Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor

12 PRINCIPALI FAMIGLIE DI “SMALL GTP-BINDING PROTEINS
E LORO FUNZIONI Sopravvivenza e Proliferazione cellulare Ras Rho Riorganizzazione del citoscheletro, Adesione, Movimento, Trascrizione genica Rab Traffico di membrana Arf Neosintesi di PtIns (4,5)P2 Attivazione di Fosfolipasi D Riorganizzazione del citoscheletro

13

14 Forme di organizzazione del citoscheletro di actina
Lamellopodio/i Filopodio/i “stress fibers” “focal adhesions”/ “focal contacts”

15 ACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE
L’ATTIVAZIONE PIASTRINICA DIPENDE FORTEMENTE DALLA STIMOLAZIONE DI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE ADESIONE AGGREGANTI ESOGENI AGGREGANTI ESOGENI GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI aIIbb3 “RILASCIO” DI AGGREGANTI ENDOGENI SECREZIONE a GRANULI AGGREGAZIONE PRIMARIA AGGREGAZIONE SECONDARIA AGGREGANTI ESOGENI

16 GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI
COLLAGENE VWF TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) PAF TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) PAF GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI aIIbb3 TROMBOXANO A2 ADP SECREZIONE a GRANULI AGGREGAZIONE PRIMARIA AGGREGAZIONE SECONDARIA TROMBINA PAF

17 GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI
TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) ADP PAF ADESIONE TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) ADP PAF - ASPIRINA E ALTRI FANS - TROMBOXANO A2 GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI aIIbb3 AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI AGGREGAZIONE SECONDARIA TROMBINA PAF

18 ESPRESSA COSTITUTIVAMENTE NELLA GRAN
PARTE DEI TESSUTI INDOTTA DA CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE, MA COSTITUIVAMENTE ESPRESSA NELL’ENDOTELIO Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) tradizionali Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib

19 Gai Gaz Gaq Gaq Gaq Ga12/13 Ga12/13 ADP ADP Thrombin TXA2 Thrombin
Epinephrine TXA2 a2A-AR TPa/b P2Y12 P2Y1 PAR-1/4 Gai Gaz Gaq Gaq Gaq Thrombin TXA2 PAR-1/4 TPa/b Ga12/13 Ga12/13

20 Gai Gaz Gaq Gaq Gaq Ga12/13 Ga12/13 ADP ADP Thrombin TXA2 Thrombin
Epinephrine TXA2 a2A-AR TPa/b P2Y12 P2Y1 PAR-1/4 Gai Gaz Gaq Gaq Gaq PLCb Adenylate Cyclase: cAMP PI3Kg (via bg) PLC (via bg) Thrombin TXA2 PAR-1/4 TPa/b Ga12/13 Ga12/13 Rho PTKs, PLCg

21 NO

22 NO KGD/RGD mimetic bivalirudin prasugrel Usati in PCI:
Percutaneous coronary intervention KGD/RGD mimetic

23 proteine G trimeriche è l’internalizzazione del recettore
Uno dei meccanismi di spegnimento della trasduzione del segnale dipendente da proteine G trimeriche è l’internalizzazione del recettore

24 Prima di mediare l’internalizzazione, l’arrestina lega proteine che possono trasdurre il segnale