Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo lezione 1

Presentazione sul tema: "Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo lezione 1"— Transcript della presentazione:

1 Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo lezione 1
Vincenzo Nigro Laboratorio di genetica - Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli Telethon Institute of Genetics and Medicine, Napoli

2 una qualsiasi anomalia insorta tra il concepimento e la nascita
Difetto congenito una qualsiasi anomalia insorta tra il concepimento e la nascita genetico (ereditario e non ereditario) cromosomico genico non genetico

3 Rischio riproduttivo generale
per una coppia per cui l’anamnesi personale e familiare abbiano escluso un incremento del rischio rispetto alla popolazione è 3-5% in caso di difetti congeniti rilevabili alla nascita (anomalie cromosomiche = 0.65%) 8-10% rilevabili entro i 10 anni di età

4 Variazioni genetiche sono dette SNP e si presentano 1:500 basi
CCCCAGCCTCCTTGCCAACGCCCCCTTTCCCTCTCCCCCTCCCGCTCGGCGCTGACCCCCCATCCCCACCCCCGTGGGAACACTGGGAGCCTGCACTCCACAGACCCTCTCCTTGCCTCTTCCCTCACCTCAGCCTCCGCTCCCCGCCCTCTTCCCGGCCCAGGGCGCCGGCCCACCCTTCCCTCCGCCGCCCCCCGGCCGCGGGGAGGACATGGCCGCGCACAGGCCGGTGGAATGGGTCCAGGCCGTGGTCAGCCGCTTCGACGAGCAGCTTCCAATAAAAACAGGACAGCAGAACACACATACCAAAGTCAGTACTGAGCACAACAAGGAATGTCTAATCAATATTTCCAAATACAAGTTTTCTTTGGTTATAAGCGGCCTCACTACTATTTTAAAGAATGTTAACAATATGAGAATATTTGGAGAAGCTGCTGAAAAAAATTTATATCTCTCTCAGTTGATTATATTGGATACACTGGAAAAATGTCTTGCTGGGCAACCAAAGGACACAATGAGATTAGATGAAACGATGCTGGTCAAACAGTTGCTGCCAGAAATCTGCCATTTTCTTCACACCTGTCGTGAAGGAAACCAGCATGCAGCTGAACTTCGGAATTCTGCCTCTGGGGTTTTATTTTCTCTCAGCTGCAACAACTTCAATGCAGTCTTTAGTCGCATTTCTACCAGGTTACAGGAATTAACTGTTTGTTCAGAAGACAATGTTGATGTTCATGATATAGAATTGTTACAGTATATCAATGTGGATTGTGCAAAATTAAAACGACTCCTGAAGGAAACAGCATTTAAATTTAAAGCCCTAAAGAAGGTTGCGCAGTTAGCAGTTATAAATAGCCTGGAAAAGGCATTTTGGAACTGGGTAGAAAATTATCCAGATGAATTTACAAAACTGTACCAGATCCCACAGACTGATATGGCTGAATGTGCAGAAAAGCTATTTGACTTGGTGGATGGTTTTGCTGAAAGCACCAAACGTAAAGCAGCAGTTTGGCCACTACAAATCATTCTCCTTATCTTGTGTCCAGAAATAATCCAGGATATATCCAAAGACGTGGTTGATGAAAACAACATGAATAAGAAGTTATTTCTGGACAGTCTACGAAAAGCTCTTGCTGGCCATGGAGGAAGTAGGCAGCTGACAGAAAGTGCTGCAATTGCCTGTGTCAAACTGTGTAAAGCAAGTACTTACATCAATTGGGAAGATAACTCTGTCATTTTCCTACTTGTTCAGTCCATGGTGGTTGATCTTAAGAACCTGCTTTTTAATCCAAGTAAGCCATTCTCAAGAGGCAGTCAGCCTGCAGATGTGGATCTAATGATTGACTGCCTTGTTTCTTGCTTTCGTATAAGCCCTCACAACAACCAACACTTTAAGATCTGCCTGGCTCAGAATTCACCTTCTACATTTCACTATGTGCTGGTAAATTCACTCCATCGAATCATCACCAATTCCGCATTGGATTGGTGGCCTAAGATTGATGCTGTGTATTGTCACTCGGTTGAACTTCGAAATATGTTTGGTGAAACACTTCATAAAGCAGTGCAAGGTTGTGGAGCACACCCAGCAATACGAATGGCACCGAGTCTTACATTTAAAGAAAAAGTAACAAGCCTTAAATTTAAAGAAAAACCTACAGACCTGGAGACAAGAAGCTATAAGTATCTTCTCTTGTCCATGGTGAAACTAATTCATGCAGATCCAAAGCTCTTGCTTTGTAATCCAAGAAAACAGGGGCCCGAAACCCAAGGCAGTACAGCAGAATTAATTACAGGGCTCGTCCAACTGGTCCCTCAGTCACACATGCCAGAGATTGCTCAGGAAGCAATGGAGGCTCTGCTGGTTCTTCATCAGTTAGATAGCATTGATTTGTGGAATCCTGATGCTCCTGTAGAAACATTTTGGGAGATTAGCTCACAAATGCTTTTTTACATCTGCAAGAAATTAACTAGTCATCAAATGCTTAGTAGCACAGAAATTCTCAAGTGGTTGCGGGAAATATTGATCTGCAGGAATAAATTTCTTCTTAAAAATAAGCAGGCAGATAGAAGTTCCTGTCACTTTC CCCCAGCCTCCTTGCCAACGCCCCCTTTCCCTCTCCCCCTCCCGCTCGGCGCTGACCCCCCATCCCCACCCCCGTGGGAACACTGGGAGCCTGCACTCCACAGACCCTCTCCTTGCCTCTTCCCTCACCTCAGCCTCCGCTCCCCGCCCTCTTCCCGGCCCAGGGCGCCGGCCCACCCTTCCCTCCGCCGCCCCCCGGCCGCGGGGAGGACATGGCCGCGCACAGGCCGGTGGAATGGGTCCAGGCCGTGGTCAGCCGCTTCGACGAGCAGCTTCCAATAAAAACAGGACAGCAGAACACACATACCAAAGTCAGTACTGAGCACAACAAGGAATGTCTAATCAATATTTCCAAATACAAGTTTTCTTTGGTTATAAGCGGCCTCACTACTATTTTAAAGAATGTTAACTATATGAGAATATTTGGAGAAGCTGCTGAAAAAAATTTATATCTCTCTCAGTTGATTATATTGGATACACTGGAAAAATGTCTTGCTGGGCAACCAAAGGACACAATGAGATTAGATGAAACGATGCTGGTCAAACAGTTGCTGCCAGAAATCTGCCATTTTCTTCACACCTGTCGTGAAGGAAACCAGCATGCAGCTGAACTTCGGAATTCTGCCTCTGGGGTTTTATTTTCTCTCAGCTGCAACAACTTCAATGCAGTCTTTAGTCGCATTTCTACCAGGTTACAGGAATTAACTGTTTGTTCAGAAGACAATGTTGATGTTCATGATATAGAATTGTTACAGTATATCAATGTGGATTGTGCAAAATTAAAACGACTCCTGAAGGAAACAGCATTTAAATTTAAAGCCCTAAAGAAGGTTGCGCAGTTAGCAGTTATAAATAGCCTGGAAAAGGCATTTTGGAACTGGGTAGAAAATTATCCAGATGAATTTACAAAACTGTACCAGATCCCACAGACTGATATGGCTGAATGTGCAGAAAAGCTATTTGACTTGGTGGATGGTTTTGCTGAAAGCACCAAACGTAAAGCAGCAGTTTGGCCACTACAAATCATTCTCCTTATCTTGTGTCCAGAAATAATCCAGGATATATCCAAAGACGTGGTTGATGAAAACAACATGAATAAGAAGTTATTTCTGGACAGTCTACGAAAAGCTCTTGCTGGCCATGGAGGAAGTAGGCAGCTGACAGAAAGTGCTGCAATTGCCTGTGTCAAACTGTGTAAAGCAAGTACTTACATCAATTGGGAAGATAACTCTGTCATTTTCCTACTTGTTCAGTCCATGGTGGTTGATCTTAAGAACCTGCTTTTTAATCCAAGTAAGCCATTCTCAAGAGGCAGTCAGCCTGCAGATGTGGATCTAATGATTGACTGCCTTGTTTCTTGCTTTCGTATAAGCCCTCACAACAACCAACACTTTAAGATCTGCCTGGCTCAGAATTCACCTTCTACATTTCACTATGTGCTGGTAAATTCACTCCATCGAATCATCACCAATTCCGCATTGGATTGGTGGCCTAAGATTGATGCTGTGTATTGTCACTCGGTTGAACTTCGAAATATGTTTGGTGAAACACTTCATAAAGCAGTGCAAGGTTGTGGAGCACACCCAGCAATACGAATGGCACCGAGTCTTACATTTAAAGAAAAAGTAACAAGCCTTAAATTTAAAGAAAAACCTACAGACCTGGAGACAAGAAGCTATAAGTATCTTCTCTTGTCCATGGTGAAACTAATTCATGCAGCTCCAAAGCTCTTGCTTTGTAATCCAAGAAAACAGGGGCCCGAAACCCAAGGCAGTACAGCAGAATTAATTACAGGGCTCGTCCAACTGGTCCCTCAGTCACACATGCCAGAGATTGCTCAGGAAGCAATGGAGGCTCTGCTGGTTCTTCATCAGTTAGATAGCATTGATTTGTGGAATCCTGATGCTCCTGTAGAAACATTTTGGGAGATTAGCTCACAAATGCTTTTTTACATCTGCAAGAAATTAACTAGTCATCAAATGCTTAGTAGCACAGAAATTCTCAAGTGGTTGCGGGAAATATTGATCTGCAGGAATAAATTTCTTCTTAAAAATAAGCAGGCAGATAGAAGTTCCTGTCACTTTC

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6 Valutazione del rischio riproduttivo nel periodo preconcezionale
momento ottimale (ma oltre la metà delle gestazioni insorge inaspettatamente) raccolta dei dati (visita, abitudini, terapie, accertamenti lab) SCOPO: identificazione dei portatori sani di malattie genetiche portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner portatori in cui il rischio si manifesta solo nel caso di unione con un partner portatore

7 portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner
donne con mutazioni recessive legate al cromosoma X (esempio: Distrofia muscolare di Duchenne)

8 portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner
reciproca portatori di una traslocazione cromosomica bilanciata scambio di materiale genetico tra cromosomi non omologhi non vi è modificazione della dose genica frequenza 1/520 nati fenotipicamente normale

9 Conseguenze possibili delle traslocazioni bilanciate
Traslocazione bilanciata Segregazione alternata Normale Traslocazione non bilanciata Segregazione adiacente 1 Traslocazione non bilanciata Trisomia Segregazione adiacente 2 Trisomia

10 portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner
mutazioni dominanti ad esordio tardivo (corea di Huntington, atassie spinocerebellari) mutazioni dominanti a penetranza incompleta

11 portatori in cui il rischio si manifesta solo nel caso di unione con un altro portatore
mutazioni autosomiche recessive con familiarità (coppia già a rischio) senza familiarità (valutare la consanguineità)

12 fratelli, genitori-figli fratellastri, zii-nipoti
ogni individuo è portatore sano di almeno 8 malattie genetiche recessive, di cui 3 letali fratelli, genitori-figli fratellastri, zii-nipoti cugini diretti (0.5%) secondi cugini 1/4 omozigosi 1/8 omozigosi 1/16 omozigosi 1/64 omozigosi i difetti congeniti hanno un rischio empirico raddoppiato in caso di coefficiente di consanguineità 1/16 le conseguenze genetiche della consanguineità non possono essere valutate da un esame cromosomico che pertanto risulta inutile

13 La fibrosi cistica è la malattia autosomica recessiva letale più frequente
Il grafico indica in quale percentuale dei casi un test rapido di laboratorio potrebbe identificare i portatori sani eterozigoti nelle varie etnie

14 traslocazioni reciproche autosomiche
coppia con familiarità per anomalie cromosomiche è indicazione all’esecuzione di un cariotipo fetale e l’estensione dell’indagine ai parenti traslocazioni reciproche autosomiche maggiori sono le dimensioni cromosomiche minore è la possibilità di una gravidanza a termine traslocazioni X-autosoma maschi sterili, rischio 20-40% traslocazioni robertsoniane non 21 60% cariotipo bilanciato 21 15% rischio di Down inversioni pericentriche varianti dell’1, 9, 16 e Y, in altri casi il rischio è 5-10% paracentriche, rischi inferiore allo 0.5%

15 Traslocazioni Robertsoniana reciproca
La traslocazione Robertsoniana avviene tra due cromosomi acrocentrici. Questi cromosomi ( 13, 14, 15, 21 e 22 ) hanno solo il braccio lungo (q) che contiene geni, mentre il telomero è posizionato all’estremità del cromosoma.

16 inversioni Paracentrica, braccio corto Paracentrica, braccio lungo
Pericentrica

17 Un precedente figlio con anomalie cromosomiche
Aumenta il rischio in caso di: tutte le trisomie non mosaico 47, XXY (s. Klinefelter) riarrangiamenti strutturali marker cromosomi

18 Le alterazioni cromosomiche sono più frequenti al crescere dell’età materna, mentre le mutazioni puntiformi sono legate al numero di divisioni cellulari che avvengono circa ogni 15 gg nella linea germinale maschile

19 Tritest interpretazione dei risultati
anomalia fetale AFP hCG uE difetti del tubo neurale* Normal Trisomia 21 18 * NTD: anencefalia, spina bifida and encefalocele.

20 Patologia fetale Sensibilità NTD - AFP solo 75-80% spina bifida 95% anencefalia Trisomia 21 - Tritest 70% sindrome di Down Trisomia 18 - Tritest 80% sindrome di Edward

21 Anomalie ecografiche maggiori

22 ecografia “segni minori”

23 Frequenza di anomalie cromosomiche negli aborti spontanei (39. 8%-40
trisomie autosomiche 49-52% Turner (45, X) 15-19% triploidia (69) 15-16% tetraploidia (92) 5-6% altre anomalie 6-14%

24 Trisomia 21 Il 70% delle gravidanze non giunge a termine

25 Trisomia 21, sindrome di Down in Italia 40.000 casi
Ipotiroidismo, ipotonia Occhi inclinati verso l’alto iperlassità articolare viso tondo e mento piccolo ipotelorismo (ridotta distanza tra gli occhi) macroglossia (lingua grande e protrudente) Brachidattilia (dita corte) solco palmare trasverso cardiopatie congenite leucemia ritardo mentale Morbo di Alzheimer

26 S. Klinefelter (47,XXY) 1:900 maschi
Il 50% delle gravidanze giunge a termine Fenotipo maschile Caratteristiche principali: Statura alta Ipogonadismo, bassi livelli di testosterone, mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e quindi sterilità Ginecomastia Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono quasi normali

27 Un precedente figlio con anomalie cromosomiche
NON aumenta il rischio in caso di: 47, XYY (47 cromosomi, doppia Y) Triploidia (69 cromosomi) Tetraploidia (96 cromosomi) sindrome di Turner (45 cromosomi, monosomia del crom. X)

28 Monosomia X (45,X0) 1:2.500 Solo l’1% delle gravidanze giunge a termine Errore nella spermatogenesi nell’ 80% dei casi e non correla con l’età dei genitori Caratteristiche principali: linfedema periferico pterigio del collo (collo corto “a tenda”) bassa statura amenorrea primaria talvolta sono presenti anche cardiopatia, ipertensione e anomalie renali. Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono normali

29 TRIPLOIDIA Frequenza alla nascita = 1/10.000
Frequenza negli aborti = 1/14 Cariotipo 69,XXY 57% Cariotipo 69,XXX 40% Cariotipo 69,XYY 3%

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31 Nati vivi Feto microcefalico o normale Placenta ingrossata
Tipo I, corredo sovrannumerario paterno Feto microcefalico o normale Placenta ingrossata Tipo II, corredo sovrannumerario materno Ritardo di crescita Feto con macrocefalia relativa Placenta poco sviluppata Nati vivi Basso peso Asimmetria cranio-facciale e difetti di ossificazione del cranio Microftalmia, ipertelorismo, micrognazia Sindattilia cutanea, piedi torti Anomalie genitali, ipoplasia delle surrenali Cardiopatie

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33 feto con anomalia cromosomica (mosaicismo)
trisomie a mosaico 8, 9, 13, 18, 21 crescita in coltura di cellule materne mosaicismo vero (livello III) pseudomosaicismo (livelli II e I)

34 La FISH è una tecnica che permette il riconoscimento delle sequenze geniche direttamente sui cromosomi. Si rende fluorescente un frammento di DNA e lo si fa ibridare con la sequenza complementare in situ.

35 Sonde FISH subtelomero centromero intero cromosoma locus

36 PAINTING: ogni cromosoma risulta colorato in fluorescenza in modo distinguibile dagli altri. I colori sono poi modificati e resi più evidenti al computer

37 Nuove possibilità diagnostiche prenatali non invasive
Cellule fetali nel sangue materno Le cellule fetali possono attraversare la placenta e circolare nel sangue di una donna gravida In circolo è presente una cellula fetale nucleata (eritrociti nucleati) per di cellule materne Queste cellule possono persistere per anni dopo il parto DNA fetale nel plasma materno Nel plasma sono presenti DNA e RNA liberi di origine fetale La rilevazione è più semplice rispetto alle cellule fetali ed è stata utilizzata per la diagnosi di malattie genetiche di origine paterna Il DNA fetale è distinguibile da quello materno perché meno metilato Livelli aumentati di DNA fetale sono trovati nella trisomia 21 Il DNA fetale sparisce pochi minuti dopo la nascita