Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo

Presentazione sul tema: "Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo"— Transcript della presentazione:

1 Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo
Vincenzo Nigro Laboratorio di genetica - Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli Telethon Institute of Genetics and Medicine, Napoli

2 una qualsiasi anomalia insorta tra il concepimento e la nascita
Difetto congenito una qualsiasi anomalia insorta tra il concepimento e la nascita genetico (ereditario e non ereditario) cromosomico genico non genetico

3 Rischio riproduttivo generale
per una coppia per cui l’anamnesi personale e familiare abbiano escluso un incremento del rischio rispetto alla popolazione è 3-5% in caso di difetti congeniti rilevabili alla nascita (a. crom 0.65%) 8-10% rilevabili entro i 10 anni di età

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5 Variazioni genetiche CCCCAGCCTCCTTGCCAACGCCCCCTTTCCCTCTCCCCCTCCCGCTCGGCGCTGACCCCCCATCCCCACCCCCGTGGGAACACTGGGAGCCTGCACTCCACAGACCCTCTCCTTGCCTCTTCCCTCACCTCAGCCTCCGCTCCCCGCCCTCTTCCCGGCCCAGGGCGCCGGCCCACCCTTCCCTCCGCCGCCCCCCGGCCGCGGGGAGGACATGGCCGCGCACAGGCCGGTGGAATGGGTCCAGGCCGTGGTCAGCCGCTTCGACGAGCAGCTTCCAATAAAAACAGGACAGCAGAACACACATACCAAAGTCAGTACTGAGCACAACAAGGAATGTCTAATCAATATTTCCAAATACAAGTTTTCTTTGGTTATAAGCGGCCTCACTACTATTTTAAAGAATGTTAACAATATGAGAATATTTGGAGAAGCTGCTGAAAAAAATTTATATCTCTCTCAGTTGATTATATTGGATACACTGGAAAAATGTCTTGCTGGGCAACCAAAGGACACAATGAGATTAGATGAAACGATGCTGGTCAAACAGTTGCTGCCAGAAATCTGCCATTTTCTTCACACCTGTCGTGAAGGAAACCAGCATGCAGCTGAACTTCGGAATTCTGCCTCTGGGGTTTTATTTTCTCTCAGCTGCAACAACTTCAATGCAGTCTTTAGTCGCATTTCTACCAGGTTACAGGAATTAACTGTTTGTTCAGAAGACAATGTTGATGTTCATGATATAGAATTGTTACAGTATATCAATGTGGATTGTGCAAAATTAAAACGACTCCTGAAGGAAACAGCATTTAAATTTAAAGCCCTAAAGAAGGTTGCGCAGTTAGCAGTTATAAATAGCCTGGAAAAGGCATTTTGGAACTGGGTAGAAAATTATCCAGATGAATTTACAAAACTGTACCAGATCCCACAGACTGATATGGCTGAATGTGCAGAAAAGCTATTTGACTTGGTGGATGGTTTTGCTGAAAGCACCAAACGTAAAGCAGCAGTTTGGCCACTACAAATCATTCTCCTTATCTTGTGTCCAGAAATAATCCAGGATATATCCAAAGACGTGGTTGATGAAAACAACATGAATAAGAAGTTATTTCTGGACAGTCTACGAAAAGCTCTTGCTGGCCATGGAGGAAGTAGGCAGCTGACAGAAAGTGCTGCAATTGCCTGTGTCAAACTGTGTAAAGCAAGTACTTACATCAATTGGGAAGATAACTCTGTCATTTTCCTACTTGTTCAGTCCATGGTGGTTGATCTTAAGAACCTGCTTTTTAATCCAAGTAAGCCATTCTCAAGAGGCAGTCAGCCTGCAGATGTGGATCTAATGATTGACTGCCTTGTTTCTTGCTTTCGTATAAGCCCTCACAACAACCAACACTTTAAGATCTGCCTGGCTCAGAATTCACCTTCTACATTTCACTATGTGCTGGTAAATTCACTCCATCGAATCATCACCAATTCCGCATTGGATTGGTGGCCTAAGATTGATGCTGTGTATTGTCACTCGGTTGAACTTCGAAATATGTTTGGTGAAACACTTCATAAAGCAGTGCAAGGTTGTGGAGCACACCCAGCAATACGAATGGCACCGAGTCTTACATTTAAAGAAAAAGTAACAAGCCTTAAATTTAAAGAAAAACCTACAGACCTGGAGACAAGAAGCTATAAGTATCTTCTCTTGTCCATGGTGAAACTAATTCATGCAGATCCAAAGCTCTTGCTTTGTAATCCAAGAAAACAGGGGCCCGAAACCCAAGGCAGTACAGCAGAATTAATTACAGGGCTCGTCCAACTGGTCCCTCAGTCACACATGCCAGAGATTGCTCAGGAAGCAATGGAGGCTCTGCTGGTTCTTCATCAGTTAGATAGCATTGATTTGTGGAATCCTGATGCTCCTGTAGAAACATTTTGGGAGATTAGCTCACAAATGCTTTTTTACATCTGCAAGAAATTAACTAGTCATCAAATGCTTAGTAGCACAGAAATTCTCAAGTGGTTGCGGGAAATATTGATCTGCAGGAATAAATTTCTTCTTAAAAATAAGCAGGCAGATAGAAGTTCCTGTCACTTTC CCCCAGCCTCCTTGCCAACGCCCCCTTTCCCTCTCCCCCTCCCGCTCGGCGCTGACCCCCCATCCCCACCCCCGTGGGAACACTGGGAGCCTGCACTCCACAGACCCTCTCCTTGCCTCTTCCCTCACCTCAGCCTCCGCTCCCCGCCCTCTTCCCGGCCCAGGGCGCCGGCCCACCCTTCCCTCCGCCGCCCCCCGGCCGCGGGGAGGACATGGCCGCGCACAGGCCGGTGGAATGGGTCCAGGCCGTGGTCAGCCGCTTCGACGAGCAGCTTCCAATAAAAACAGGACAGCAGAACACACATACCAAAGTCAGTACTGAGCACAACAAGGAATGTCTAATCAATATTTCCAAATACAAGTTTTCTTTGGTTATAAGCGGCCTCACTACTATTTTAAAGAATGTTAACTATATGAGAATATTTGGAGAAGCTGCTGAAAAAAATTTATATCTCTCTCAGTTGATTATATTGGATACACTGGAAAAATGTCTTGCTGGGCAACCAAAGGACACAATGAGATTAGATGAAACGATGCTGGTCAAACAGTTGCTGCCAGAAATCTGCCATTTTCTTCACACCTGTCGTGAAGGAAACCAGCATGCAGCTGAACTTCGGAATTCTGCCTCTGGGGTTTTATTTTCTCTCAGCTGCAACAACTTCAATGCAGTCTTTAGTCGCATTTCTACCAGGTTACAGGAATTAACTGTTTGTTCAGAAGACAATGTTGATGTTCATGATATAGAATTGTTACAGTATATCAATGTGGATTGTGCAAAATTAAAACGACTCCTGAAGGAAACAGCATTTAAATTTAAAGCCCTAAAGAAGGTTGCGCAGTTAGCAGTTATAAATAGCCTGGAAAAGGCATTTTGGAACTGGGTAGAAAATTATCCAGATGAATTTACAAAACTGTACCAGATCCCACAGACTGATATGGCTGAATGTGCAGAAAAGCTATTTGACTTGGTGGATGGTTTTGCTGAAAGCACCAAACGTAAAGCAGCAGTTTGGCCACTACAAATCATTCTCCTTATCTTGTGTCCAGAAATAATCCAGGATATATCCAAAGACGTGGTTGATGAAAACAACATGAATAAGAAGTTATTTCTGGACAGTCTACGAAAAGCTCTTGCTGGCCATGGAGGAAGTAGGCAGCTGACAGAAAGTGCTGCAATTGCCTGTGTCAAACTGTGTAAAGCAAGTACTTACATCAATTGGGAAGATAACTCTGTCATTTTCCTACTTGTTCAGTCCATGGTGGTTGATCTTAAGAACCTGCTTTTTAATCCAAGTAAGCCATTCTCAAGAGGCAGTCAGCCTGCAGATGTGGATCTAATGATTGACTGCCTTGTTTCTTGCTTTCGTATAAGCCCTCACAACAACCAACACTTTAAGATCTGCCTGGCTCAGAATTCACCTTCTACATTTCACTATGTGCTGGTAAATTCACTCCATCGAATCATCACCAATTCCGCATTGGATTGGTGGCCTAAGATTGATGCTGTGTATTGTCACTCGGTTGAACTTCGAAATATGTTTGGTGAAACACTTCATAAAGCAGTGCAAGGTTGTGGAGCACACCCAGCAATACGAATGGCACCGAGTCTTACATTTAAAGAAAAAGTAACAAGCCTTAAATTTAAAGAAAAACCTACAGACCTGGAGACAAGAAGCTATAAGTATCTTCTCTTGTCCATGGTGAAACTAATTCATGCAGCTCCAAAGCTCTTGCTTTGTAATCCAAGAAAACAGGGGCCCGAAACCCAAGGCAGTACAGCAGAATTAATTACAGGGCTCGTCCAACTGGTCCCTCAGTCACACATGCCAGAGATTGCTCAGGAAGCAATGGAGGCTCTGCTGGTTCTTCATCAGTTAGATAGCATTGATTTGTGGAATCCTGATGCTCCTGTAGAAACATTTTGGGAGATTAGCTCACAAATGCTTTTTTACATCTGCAAGAAATTAACTAGTCATCAAATGCTTAGTAGCACAGAAATTCTCAAGTGGTTGCGGGAAATATTGATCTGCAGGAATAAATTTCTTCTTAAAAATAAGCAGGCAGATAGAAGTTCCTGTCACTTTC

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7 Valutazione del rischio riproduttivo nel periodo preconcezionale
momento ottimale (ma oltre la metà delle gestazioni insorge inaspettatamente) raccolta dei dati (visita, abitudini, terapie, accertamenti lab) SCOPO: identificazione dei portatori sani di malattie genetiche portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner portatori in cui il rischio si manifesta solo nel caso di unione con un partner portatore

8 portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner
donne con mutazioni legate all’X (esempio: Distrofia muscolare di Duchenne)

9 portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner
reciproca portatori di una traslocazione cromosomica bilanciata scambio di materiale genetico tra cromosomi non omologhi non vi è modificazione della dose genica frequenza 1/520 nati fenotipicamente normale

10 Traslocazioni bilanciate (meiosi e fertilizzazione)
Traslocazione bilanciata Segregazione alternata Normale Traslocazione Segregazione adiacente 1 Traslocazione Trisomia Segregazione adiacente 2 Trisomia

11 portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner
mutazioni dominanti ad esordio tardivo (corea di Huntington, atassie spinocerebellari) mutazioni dominanti a penetranza incompleta

12 portatori in cui il rischio si manifesta solo nel caso di unione con un altro portatore
mutazioni autosomiche recessive con familiarità (coppia già a rischio) senza familiarità (valutare la consanguineità)

13 fibrosi cistica % di identificazione dei portatori sanicon un test semplice e a basso costo

14 ogni individuo è portatore sano di almeno 8 malattie genetiche recessive, di cui 3 letali
fratelli, genitori-figli fratellastri, zii-nipoti cugini diretti (0.5%) secondi cugini 1/4 omozigosi 1/8 omozigosi 1/16 omozigosi 1/64 omozigosi i difetti congeniti hanno un rischio empirico raddoppiato in caso di coefficiente di consanguineità 1/16 non è utile l’esame cromosomico

15 traslocazioni reciproche autosomiche
coppia con familiarità per anomalie cromosomiche è indicazione all’esecuzione di un cariotipo fetale e l’estensione dell’indagine ai parenti traslocazioni reciproche autosomiche maggiori sono le dimensioni cromosomiche minore è la possibilità di una gravidanza a termine traslocazioni X-autosoma maschi sterili, rischio 20-40% traslocazioni robertsoniane non 21 60% cariotipo bilanciato 21 15% rischio di Down inversioni pericentriche varianti dell’1, 9, 16 e Y, in altri casi il rischio è 5-10% paracentriche, rischi inferiore allo 0.5%

16 Traslocazioni reciproca Robertsoniana

17 inversioni Paracentrica, braccio corto Paracentrica, braccio lungo
Pericentrica

18 Un precedente figlio con anomalie cromosomiche
Aumenta il rischio in caso di: tutte le trisomie non mosaico 47, XXY (s. Klinefelter) riarrangiamenti strutturali marker cromosomi

19 Le alterazioni cromosomiche sono più frequenti al crescere dell’età materna, mentre le mutazioni puntiformi sono legate al numero di divisioni cellulari che avvengono circa ogni 15 gg nella linea germinale maschile

20 Tritest interpretazione dei risultati
anomalia fetale AFP hCG uE Neural Tube Defects* Normal Trisomy 21 18 * NTD: anencephaly, spina bifada and encephalocele.

21 Patologia fetale Sensibilità NTD - AFP solo 75-80% spina bifida 95% anencefalia Trisomia 21 - Tritest 70% Down sindrome Trisomia 18 - Tritest 80% sindrome di Edward

22 Anomalie ecografiche maggiori

23 ecografia “segni minori”

24 Frequenza di anomalie cromosomiche negli aborti spontanei (39. 8%-40
trisomie autosomiche 49-52% Turner (45, X) 15-19% triploidia (69) 15-16% tetraploidia (92) 5-6% altre anomalie 6-14%

25 Trisomia 21 Il 70% delle gravidanze non giunge a termine

26 Trisomia 21, S. di Down in Italia 40.000 casi
Ipotioidismo, ipotonia Occhi inclinati verso l’alto iperlassità articolare viso tondo e mento piccolo ipotelorismo macroglossia brachidattilia solco palmare trasverso cardiopatie c. leucemia ritardo mentale m. Alzheimer

27 Trisomia 13 (1/20.000) Giunge a termine solo il 3% dei concepimenti
Di questi l’80% muore nel primo mese Naso largo, punta ingrossata Dita flesse e sovrapposte Calcagno prominente Orecchie a impianto basso

28 S. Klinefelter (47,XXY) 1:900 maschi
Il 50% delle gravidanze giunge a termine Fenotipo maschile Caratteristiche principali: Statura alta Ipogonadismo, bassi livelli di testosterone, mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e quindi sterilità Ginecomastia Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono quasi normali

29 Un precedente figlio con anomalie cromosomiche
NON aumenta il rischio in caso di: 47, XYY triploidia, tetraploidia sindrome di Turner

30 Monosomia X (45,X0) 1:2.500 Solo l’1% delle gravidanze giunge a termine Errore nella spermatogenesi nell’ 80% dei casi e non correla con l’età dei genitori Caratteristiche principali: linfedema periferico pterigio del collo (collo corto “a tenda”) bassa statura amenorrea primaria talvolta sono presenti anche cardiopatia, ipertensione e anomalie renali. Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono normali

31 TRIPLOIDIA Frequenza alla nascita = 1/10.000
Frequenza negli aborti = 1/14 Cariotipo 69,XXY 57% Cariotipo 69,XXX 40% Cariotipo 69,XYY 3%

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33 Nati vivi Feto microcefalico o normale Placenta ingrossata
Tipo I, corredo sovrannumerario paterno Feto microcefalico o normale Placenta ingrossata Tipo II, corredo sovrannumerario materno Ritardo di crescita Feto con macrocefalia relativa Placenta poco sviluppata Nati vivi Basso peso Asimmetria cranio-facciale e difetti di ossificazione del cranio Microftalmia, ipertelorismo, micrognazia Sindattilia cutanea, piedi torti Anomalie genitali, ipoplasia delle surrenali Cardiopatie

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35 feto con anomalia cromosomica (mosaicismo)
trisomie a mosaico 8, 9, 13, 18, 21 crescita in coltura di cellule materne mosaicismo vero (livello III) pseudomosaicismo (livelli II e I)

36 FISH

37 Sonde FISH subtelomero centromero intero cromosoma locus

38 PAINTING

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41 Fecondazione in vitro per la diagnosi preimpianto
Diagnosis: genetic defect Cystic fibrosis - life expectancy yrs - medical advances - offspring will be carriers

42 Nuove possibilità Cellule fetali in circolo DNA fetale in circolo

43 Stable Transduction of multiple organs following delivery of AAV-2/5-CMV in utero
Injection on Embryonic day 15 (E15)

44 GENE THERAPY STRATEGIES FOR INHERITED SEVERE PHOTORECEPTOR DISEASES
S.Jacobson, T. Aleman, A. Cideciyan

45 Ringraziamenti Lucia Perone, Servizio di FISH TIGEM
Enrico Surace, Terapia genica intrauterina, TIGEM