DISTRIBUZIONE PLASMA TESSUTI legato ↔ libero legato ↔ libero

Presentazione sul tema: "DISTRIBUZIONE PLASMA TESSUTI legato ↔ libero legato ↔ libero"— Transcript della presentazione:

1 DISTRIBUZIONE PLASMA TESSUTI legato ↔ libero legato ↔ libero
metaboliti ESCREZIONE BIOTRASFORMAZIONE

2 DISTRIBUZIONE: processo mediante il quale il farmaco diffonde dal plasma nei vari compartimenti tissutali, raggiungendo il sito d’azione L’intervallo tra l’assorbimento e la distribuzione determina la rapidità di comparsa dell’effetto i farmaci sono trasportati nel plasma da proteine: l’albumina è la più importante proteina circolante capace di legare molti farmaci acidi; l’a1-glicoproteina acida lega i farmaci basici Solo la quota libera del farmaco (NON legata alle proteine plasmatiche) ed elettricamente neutra si distribuisce ai tessuti: il legame farmaco-proteine plasmatiche condiziona la frazione di farmaco biologicamente attivo la competizione per i siti di legame è clinicamente importante per i farmaci con basso indice terapeutico (es., warfarin). La perfusione ematica dei tessuti condiziona la velocità di distribuzione

3 ALBUMINA (farmaci acidi) a1-2, b1-2, g (farmaci basici)
LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE g b b a a albumina LEGAME CON ALBUMINA (farmaci acidi) a1-2, b1-2, g (farmaci basici) Bilirubin, Bile acids, Fatty Acids,Vitamin C, Salicylates, Sulfonamides,Barbiturates, Phenylbutazone,Penicillins, Tetracyclines, Probenecid Adenisine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin, Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain, Coumarin

4 farmaco libero ↔ farmaco legato
LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE farmaco libero ↔ farmaco legato Solo la quota di farmaco libero è capace di distribuirsi ai tessuti Un elevato legame con le proteine rallenta il metabolismo el’eliminazione del farmaco La competizione tra farmaci per il legame alle proteine raramente può causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti (es. warfarin e FANS)

5 Concentazione plasmatici del farmaco
volume apparente di distribuzione: volume (ipotetico) di liquido necessario per contenere la quantità totale di farmaco nell’organismo alla stessa concentrazione di quella nel plasma. E’ calcolato in condizioni di equilibrio, sulla base del rapporto tra farmaco presente nell’organismo e concentrazione plasmatica. Quantità di farmaco nel corpo all’equilibrio di distribuzione Vd = __________________________________ Concentazione plasmatici del farmaco VOLUME (L/70 Kg di peso) COMPARTIMENTO DI DISTR. (L/70Kg di peso) FARMACO 3 PLASMA 3, 5-7 Eparina, warfarin atenololo 12 FLUIDI EXTRACELL 14-28 28-49 Tubocurarina teofillina 42 ACQUA TOTALE 49-140 >700 Etanolo, paracetamolo Nitroglicerina clorochina

6 METABOLISMO DEI FARMACI
Prima di essere eliminati, la maggior parte dei farmaci viene metabolizzata (inattivazione) Il fegato è l’organo maggiormente implicato MA non l’unico I farmaci sono trasformati in molecole più idrosolubili, facilmente eliminabili Il metabolismo di un farmaco può servire alla sua attivazione (enalapril) Gli enzimi deputati al metabolismo sono presenti in varie isoforme e la loro espressione può essere regolata Ridotta espressione di un enzima deputato al metabolismo: tossicità inaspettata per un farmaco; Aumentata espressione di un enzima: perdita di efficacia per un farmaco (fenomeno di resistenza) induzione enzimatica

7 REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE I: ossidazione,
Riduzione, idrolisi e reazioni miste OSSIDAZIONE: La maggior parte delle reazioni di ossidazione dei farmaci è catalizzata dal sistema enzimatico dipendente dal citocromo P450 delle ossidasi a funzione mista presenti nel reticolo endoplasmatico del fegato (rene, polmone, intestino). Il citocromo P450 fa parte di ossidasi a funzione mista. Esistono molte isoforme, costitutive ed inducibili. Generalmente: processo di idrossilazione del substrato in presenza di O2, NADPH

8 O2 H2O RH R-OH P-450 reduttasi

9 SUBSTRATI DEL CYP-3A4 CYP3A4 Ciclosporina A Nefazodone Eritromicina
Nifedipina Felodipina Triazolam CYP3A4 Verapamil Lidocaina Warfarin Midazolam Lovastatina Atorvastatina Cerivastatina Simvastatina

10 Tossicità per ridotta inatti-vazione epatica
ESEMPI DI DIFETTI GENETICI RESPONSABILI DI VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA AI FARMACI FATTORE GENETICO FARMACI RISPOSTA ANOMALA POLIMORFISMO CYP2D6 b-bloccanti Codeina Antidepressivi triciclici Tossicità per ridotta inatti-vazione epatica CYP2C9 warfarin CYP3A4 Eritromicina triazolam

11 FARMACO DERIVATO CONIUGATO Fase I Fase II acido salicilico aspirina
RIDUZIONE: A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dall’O2. Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano  radicali liberi IDROLISI: A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dall’O2. Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano  radicali liberi FARMACO DERIVATO CONIUGATO Fase I Fase II COCH COCH COOH GLUCURONATO OCOCH3 OH O acido salicilico aspirina Ossidazione Dealchilazione Idrossilazione idrolisi coniugazione

12 REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II: Reazioni di biosintesi
Un metabolita che deriva dalla FASE I si lega, di solito covalentemente, con Una molecola endogena dando luogo ad un prodotto coniugato. Esempi: glicuronoconiugazione Glicosilazione Metilazione Sulfatazione Coniugazione con glutatione Paracetamolo: metabolizzato da ossidasi a funzione mista dipendenti dal P450 (FASE I) FASE II: coniugazione con glutatione. Se le scorte finiscono si accumulano intermedi tossici (epossidi)

13 ELIMINAZIONE Avviene attraverso i reni, il fegato, i polmoni per mezzo di urine, bile ed aria espirata Alcuni farmaci vengono eliminati anche con latte materno e sudore L’escrezione renale dipende dalla filtrazione e secrezione. Filtrazione: quota libera da farmaci di piccole dimensioni e idrofili viene filtrata e passa dai capillari al tubulo prossimale del rene: soprattutto farmaci coniugati con acido glucuronico. Secrezione: farmaci non filtrati vengono secreti direttamente dall’arteriola efferente ai tubuli mediante 2 meccanismi di trasporto, uno per gli acidi (ASA, penicillina) ed uno per le basi (morfina). E’ un trasporto mediato da proteine particolari con bassa specificità di substrato  competizione tra farmaci (probenecid- farmaco uricosurico per gotta – riduce l’escrezione di penicilline) Farmaco Il processo di escrezione può essere contrastato da quello di riassorbimento: fenomeno influenzato dal pH urinario e dalla pKa (acidificazione o alcalinizzazione delle urine è utilizzata per aumentare l’escrezione di un farmaco nelle intossicazioni. Es: barbiturici e ASA) eliminazione Concentrazione plasmatica distribuzione tempo