CICLO VITALE DI P. falciparum

Presentazione sul tema: "CICLO VITALE DI P. falciparum"— Transcript della presentazione:

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4 CICLO VITALE DI P. falciparum

5 CICLO VITALE DI P. falciparum

6 + - + - Forme esoeritrocitiche Ciclo eritrocitico (h) P. vivax
terzana benigna 48 + P. malariae quartana 72 - P. ovale 48 + P. falciparum terzana maligna 48 -

7 MANIFESTAZIONI GRAVI DELLA MALARIA DA
P. falciparum Malaria cerebrale/coma Ipoglicemia Acidosi lattica Edema polmonare non cardiogenico Compromissione renale Anomalie ematologiche Disfunzione epatica

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9 FATTORI CHE RENDONO COMPLESSO LO SVILUPPO DI UN VACCINO ANTI-MALARICO
Dimensioni e complessità genetica del parassita Presenza di parassiti in diversi stadi del ciclo vitale Sviluppo di strategie in grado di “confondere” il sistema immunitario dell’ospite Possibilità di infezione contemporanea da parte di più ceppi

10 Illustration of “Kinquina” from Pierre Pomet, Histoire generale des drogues. Paris: Jean Baptiste Loyson & Augustin Pillon, 1694, p. 132.

11 Figura Meccanismi proposti per spiegare il metabolismo dell’eme nel vacuolo alimentare del plasmodio. Il plasmodio della malaria possiede un vacuolo alimentare specializzato che mantiene un ambiente intravacuolare acido per azione di una ATPasi protonica localizzata nella membrana del vacuolo. All’interno del vacuolo, l’emoglobina umana viene utilizzata come nutrimento, in seguito alla degradazione proteolitica negli aminoacidi componenti da parte di numerosi enzimi del plasmodio, incluse plasmepsine, falcipaina e falcilisina. Gli aminoacidi protonati vengono quindi rimossi dal vacuolo alimentare ad opera del trasportatore PfCRT. La degradazione dell’emoglobina porta anche al rilascio di eme (ferriprotoporfirina IX). La ferriprotoporfirina IX libera può interagire con l’ossigeno formando anione superossido (O2-); enzimi di difesa ad azione antiossidante, che possono comprendere superossido dismutasi e catalasi derivate dal plasmodio, trasformano il superossido potenzialmente tossico in H2O (non mostrato). Il plasmodio polimerizza la ferriprotoporfirina IX,dando luogo al derivato non tossico emozoina; la polimerizzazione sembra richiedere l’intervento di proteine cariche positivamente ricche di istidina (non mostrato). L’atomo di ferro della ferriprotoporfirina IX può anche essere ossidato dallo stato ferroso (Fe2+) allo stato ferrico (Fe3+), con contemporanea produzione di perossido di idrogeno (H2O2). Si ritiene che molti agenti antimalarici agiscano interferendo con il metabolismo dell’eme nel plasmodio; tra i meccanismi d’azione proposti per questi farmaci sono compresi l’inibizione della polimerizzazione dell’eme, un aumento della produzione di specie ossidanti e l’interazione con l’eme con formazione di metaboliti citotossici. La figura mostra l’inibizione della polimerizzazione della ferriprotoporfirina IX da parte della clorochina.

12 FARMACI ANTI-MALARICI

13 Clorochina Meccanismo d’azione:
Inibizione della formazione di emozoina Meccanismo di resistenza: Accumulo del farmaco nel vacuolo alimentare, generalmente per mutazioni del gene pfcrt (spesso accompagnata da mutazioni del gene pfmdr1) Effetti collaterali rari alle dosi terapeutiche Altri effetti Azione anti-infiammatoria

14 Chinina e chinidina Meccanismo d’azione:
Inibizione della polimerizzazione dell’eme Meccanismo di resistenza: Aumento dell’estrusione Effetti collaterali: cinconismo (nausea, vertigini, tinnito, cefalea, annebbiamento della vista) liberazione di insulina  effetto ipoglicemizzante complicanze cardio-vascolari eccitabilità del muscolo scheletrico reazioni di ipersensiblità (Blackwater fever)

15 FARMACI ANTI-MALARICI
MECCANISMO: inibizione della polimerizzazione dell’eme; formazione di complessi tossici con l’eme cardiotossicità neurotossicità

16 FARMACI ANTI-MALARICI

17 FARMACI ANTI-MALARICI
Sulfadoxina + = FANSIDAR

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19 FARMACI ANTI-MALARICI
Cl Sulfadoxina + Chlorproguanil = LAPDAP

20 FARMACI ANTI-MALARICI
MECCANISMO: conversione a specie elettrofile  generazione di ROS TOSSICITÀ: anemia emolitica in individui con deficit di G6PDH

21 Figura 37 – 3. La catena di trasporto degli elettroni nel plasmodio della malaria. La catena di trasporto degli elettroni consiste di una serie di passaggi ossidoriduttivi che culminano con la cessione di elettroni all’ossigeno e la concomitante formazione di acqua. Nel plasmodio, la catena di trasporto degli elettroni funge da accettore di elettroni forniti dalla diidroorotato deidrogenasi (DHOD), un enzima essenziale per la sintesi delle pirimidine nel plasmodio. In questa cascata, l’ubichinone ridotto (Q) trasferisce elettroni al complesso del citocromo bc1 (Cyt bc1), che quindi li trasferisce al citocromo c (Cyt c) e infine alla citocromo c ossidasi (Cyt c ossidasi). In una riduzione a 4 elettroni dell’ossigeno molecolare (mostrata qui come una mezza reazione), la citocromo c ossidasi cede elettroni all’ossigeno per formare acqua. Questa catena di trasferimento elettronico comporta anche il trasporto attivo di protoni attraverso la membrana mitocondriale da parte del Cyt bc1 e della Cyt c ossidasi; il gradiente elettrochimico che ne deriva viene sfruttato per la produzione di ATP (non mostrato). L’atovaquone antagonizza l’interazione tra ubichinone e complesso del citocromo bc1 del plasmodio, bloccando così la sintesi delle pirimidine attraverso l’inibizione della rigenerazione della DHOD ossidata.

22 FARMACI ANTI-MALARICI
MECCANISMO: Effetti mitocondriali (inibizione della citocromo c reduttasi) TOSSICITÀ: Disturbi GI e reazioni cutanee

23 FARMACI ANTI-MALARICI

24 Artemisinina e derivati
Meccanismo d’azione: Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari

25 Artemisinina e derivati
Meccanismo d’azione: Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari Meccanismo di resistenza: Non si sono ancora osservati ceppi resistenti Effetti collaterali: Non si sono riscontrati effetti collaterali nell’uomo

26 CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIMALARICI IN BASE ALL’ATTIVITÀ
Farmaci utilizzati per la cura clinica o soppressiva (schizonticidi ematici): derivati chinolinici 4-aminochinoline alofantrina e lumefantrina antifolati antibiotici artemisinina e derivati atovaquone Farmaci utilizzati per la cura radicale (schizonticidi tessutali): primachina Farmaci utilizzati per impedire la trasmissione dell’infezione (gametocidi): primachina pirimetamina proguanile Farmaci utilizzati per la profilassi: gli stessi del punto (1)

27 FATTORI CHE CONTRIBUSCONO ALL’AUMENTO DEI CASI DI MALARIA
Farmacoresistenza Resistenza agli insetticidi Guerre e altri fattori di carattere geo-politico Cambiamenti nelle condizioni ambientali Cambiamenti climatici Viaggi Aumento della popolazione

28 NUOVI SVILUPPI NEI METODI DI CONTROLLO DELLA MALARIA
Controllo dei vettori Interruzione del contatto uomo-vettore Trattamento intermittente della malaria in gravidanza Trattamento intermittente nei bambini Miglioramento nell’accesso ai trattamenti Miglioramento della compliance Sviluppo di forme farmaceutiche alternative Terapie combinate

29 CARATTERISTICHE IDEALI DI NUOVI
FARMACI ANTIMALARICI Azione rapida Somministrabile per via orale Mancanza di tossicità Basso costo Assenza di resistenza crociata con farmaci già in uso

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31 ALCUNE DIFFERENZE METABOLICHE
TRA PLASMODIO E UOMO Il Plasmodio non è in grado di effettuare la sintesi de novo delle purine, e dipende dalla via di recupero Il Plasmodio non è in grado di effettuare il recupero delle pirimidine, e dipende dalla sintesi de novo L’uomo non possiede un complesso enzimatico corrispondente alla sintetasi degli acidi grassi di tipo II (apicoplasto)