I RECETTORI IONOTROPI E METABOTROPI

Presentazione sul tema: "I RECETTORI IONOTROPI E METABOTROPI"— Transcript della presentazione:

1 I RECETTORI IONOTROPI E METABOTROPI
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2 Recettori ionotropi il recettore è un canale ionico
I neurotrasmettitori liberati per esocitosi dalla cellula presinaptica si legano ai recettori sulla cellula postsinaptica, facendo aprire (o chiudere) canali ionici I recettori postsinaptici hanno il ruolo di: - riconoscere il neurotrasmettitore (legarlo) - attivarsi e attivare i rispettivi effettori Si dividono in due classi principali: ionotropi e metabotropi il recettore è un canale ionico sono recetori ionotropi: nAChR, GABAA, glicina, NMDA, AMPA, kainato azione rapida (ms) Recettori ionotropi Sinapsi_4

3 Recettori metabotropi
Il recettore metabotropo non è un canale. E’ una proteina con 7 a-eliche transmembranali, che interagisce con una proteina G che a sua volta attiva altri effettori (canali e/o secondi messaggeri) Sono recettori metabotropi: mAChR, GABAB, glutamatergici, a- e b-adrenergici, neuropeptidergici, dopaminergici, serotoninergici, purinergici (ATP), …. Azione lenta (100 ms-100 s) La proteina G, attivata dal recettore, attiva (o chiude) direttamente i canali ionici. dal recettore, attiva (o inibisce) enzimi che producono secondi messaggeri che, a loro volta attivano o chiudono canali ionici. Sinapsi_4

4 I NEUROTRASMETTORI ED I LORO RECETTORI
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5 Principali neurotrasmettitori
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6 Neurotrasmettitori peptidici
(più di 100 peptidi, composti da 3 a 36 amminoacidi) Met-encefalina molecole costituite da un numero variabile di aminoacidi (3-36) contenuti in vescicole di dimensioni maggiori Sinapsi_4

7 Sintesi e rilascio di neurotrasmettitori a basso PM
La sintesi avviene a livello presinaptico in presenza di enzimi Gli enzimi sono sintetizzati nel soma e trasportati lungo l’assone Sintesi e rilascio di neurotrasmettitori a basso PM I peptidi sono sintetizzati come pre-proteine nel reticolo endoplasmatico rugoso La pre-proteina risultante attraversa l’apparato di Golgi e viene immagazzinata in vescicole trasportate assonalmente All’interno delle vescicole si completa la formazione del peptide: scissione proteolitica, modificazione delle estremità del peptide, glicosilazione, fosforilazione, formazione dei ponti disolfuro. Sintesi e rilascio di neurotrasmettitori peptidici Sinapsi_4

8 I RECETTORI IONOTROPI DEL GLUTAMMATO
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9 principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale
Glutammato principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale l’attività eccitatoria dei neuroni del cervello e del midollo viene regolata da tre tipi di recettori ionotropi del glutammato sono recettori-canale normalmente chiusi che quando sono attivati (aperti) dal glutammato causano depolarizzazione Recettori ionotropi del glutammato Tre tipi: AMPA (Na+, K+) NMDA (Na+, K+, Ca2+) kainato (Na+, K+) proteine formate da 4 o 5 subunità (2a, b, g, d) attivato da 2 molecole di glutammato l’apertura del recettore NMDA è potenziata dalla glicina. il Mg2+ blocca il canale NMDA a riposo Il sito della glicina è sulla stessa subunità dove si lega il glutammato. Il secondo sito del glutammato (non indicato) è sulla subunità speculare a sinistra. Sinapsi_4

10 il glutammato si lega agli AMPA-R e NMDA-R
I meccanismi alla base del potenziamento a lungo termine (LTP, plasticità sinaptica) il glutammato si lega agli AMPA-R e NMDA-R a riposo gli NMDA-R sono bloccati dal Mg2+ e non conducono. Si aprono solo quando la membrana è ripetutamente depolarizzata ad alta frequenza ripetute depolarizzazioni della m. postsinaptica indotte dagli AMPA-R rimuovono il blocco del Mg2+ dei NMDA-R, permettendo al Ca2+ di entrare nel bottone sinaptico. il Ca2+ attiva delle proteine chinasi che inducono modificazioni strutturali e funzionali dei bottoni post-sinaptici Il concetto di plasticità sinaptica è legato al ruolo del recettore NMDA che a riposo è chiuso e bloccato dal Mg2+ ed è l’unico recettore-canale in grado di condurre Ca2+. Il Ca2+ è un 2o messaggero fondamentale per iniziare una cascata di eventi che portano a modificare la struttura e le funzioni del terminale post-sinaptico: 1 – aumentato rilascio di neurotrasmettitore 2 – aumento dei canali del Ca2+ presinaptici 3 – aumento dei recettori Glut postsinaptici 4 – aumentato numero di spine dendritiche Con le ripetute depolarizzazioni post-sinaptiche indotte dall’apertura dei canali AMPA, che conducono solo Na+ e K+ (potenziale di inversione circa –10 mV), il blocco del Mg2+ viene rimosso (il Mg2+ viene spinto verso l’esterno dall’azione del potenziale) e il recettore NMDA inizia a condurre Na+ e Ca2+. Ripetute stimolazioni ad alta frequenza (tetaniche) causano un’aumentata ampiezza dell’EPSP nei neuroni piramidali ippocampali delle corna di Ammone (CA1) ms

11 L’LTP recluta sinapsi silenti e crea nuove spine dendritiche
L’LTP è causata dall’aumentata incorporazione di AMPA-R Permane per settimane o mesi L’LTP recluta sinapsi silenti e crea nuove spine dendritiche Sinapsi che non rispondono a stimoli depolarizzanti (silenti) diventano funzionali dopo LTP grazie all’aumentata espressione di AMPA-R Il concetto di plasticità sinaptica è legato al ruolo del recettore NMDA che a riposo è chiuso e bloccato dal Mg2+ ed è l’unico recettore-canale in grado di condurre Ca2+. Il Ca2+ è un 2o messaggero fondamentale per iniziare una cascata di eventi che portano a modificare la struttura e le funzioni del terminale post-sinaptico: 1 – aumentato rilascio di neurotrasmettitore 2 – aumento dei canali del Ca2+ presinaptici 3 – aumento dei recettori Glut postsinaptici 4 – aumentato numero di spine dendritiche Con le ripetute depolarizzazioni post-sinaptiche indotte dall’apertura dei canali AMPA, che conducono solo Na+ e K+ (potenziale di inversione circa –10 mV), il blocco del Mg2+ viene rimosso (il Mg2+ viene spinto verso l’esterno dall’azione del potenziale) e il recettore NMDA inizia a condurre Na+ e Ca2+. C’è formazione e maturazione di nuove spine dendritiche durante l’LTP

12 I RECETTORI IONOTROPI DEL
GABA E DELLA GLICINA Sinapsi_4

13 GABA e glicina Il recettore GABAA
principali neurotrasmettitori inibitori del sistema nervoso centrale il GABA (acido g-amino butirrico) e la glicina sono neurotrasmettitori inibitori attivano recettori-canale permeabili al Cl- Il recettore GABAA costituito da 5 subunità a, b, g, d, r permeabile al Cl- che entra all’interno della cellula iperpolarizza quando è attivato dal GABA Sinapsi_4

14 Modulazione del GABAA barbiturico benzodiazepina sito di legame per benzodiazepine e barbiturici (ansiolitici), che potenziano l’effetto inibitorio del GABA. il potenziale inibitorio è più ampio e persiste più a lungo in presenza di ansiolitici. Benzodiazepine (diazepam, alprazolam, Valium) Barbiturici (pentobarbital, Nembutal) L’azione dei due tipi di farmaci è additiva e può risultare letale se i farmaci sono somministrati in combinazione. Hanno effetti depressori sui centri del respiro bulbo-pontini e potrebbero causare blocco della respirazione. Il recettore GABAB è un recettore metabotropo Sinapsi_4

15 Integrazione sinaptica
Sul soma e dendriti dei neuroni centrali si formano un numero elevato di sinapsi inibitorie ed eccitatorie Gli EPSP e IPSP si propagano elettrotonicamente lungo il soma Se a livello del monticolo assonico la somma algebrica (spaziale e temporale) degli EPSP e IPSP supera la soglia di attivazione, si genera un PA che si propaga lungo l’assone Il monticolo assonico ha la “soglia” più bassa, perché contiene densità di canali del Na+ V-dipendenti più alte che nel soma Sinapsi_4

16 Sommazione spaziale dei potenziali postsinaptici
Sommazione temporale Sinapsi_4

17 ALTERAZIONI DELL’ATTIVITA’ SINAPTICA
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18 1- Alterazione del rilascio
Molti farmaci, tossine o patologie esercitano i loro effetti alterando le diverse fasi della trasmissione sinaptica Questi effetti sono esercitati attraverso: 1) alterazione del rilascio di neurotrasmettitore 2) alterazione dell’interazione neurotrasmettitore-recettore 3) alterazione della rimozione del neurotrasmettitore dallo spazio intersinaptico 4) sostituzione di un neurotrasmettitore mancante Tetano e botulismo le tossina tetanica (TeNT) e le tossine botuliniche (BoNT) sono proteasi che bloccano la fusione vescicolare, riducono il rilascio di ACh e determinano una riduzione dello stato di contrazione muscolare scheletrica. la TeNT blocca il rilascio vescicolare di GABA dalle sinapsi inibitorie (cell. di Renshaw) che controllano l’attività dei motoneuroni spinali. I motoneuroni vengono permanentemente stimolati e producono le tipiche contrazioni tetaniche dei muscoli scheletrici. le BoNT bloccano il rilascio vescicolare di ACh della giunzione neuromuscolare riducendo l’attività elettrica e la forza di contrazione muscolare. 1- Alterazione del rilascio Sinapsi_4

19 2- Alterazione dell’interazione neurotrasmettitore-recettore
Schizofrenia nella schizofrenia alcune aree neuronali rilasciano quantità eccessive di dopamina si cura con farmaci antipsicotici: cloropromazina (Thorazine) e aloperidolo (Haldol) che riducono i sintomi bloccando i recettori della dopamina un tipico approccio è basato sull’uso di antagonisti recettoriali (molecole che si legano al recettore prevenendo l’azione del neurotrasmettitore endogeno, senza causare effetti) Ansia le benzodiazepine (diazepam, Valium) sono ansiolitici che agiscono sui recettori GABAA potenziando l’interazione del GABA con il recettore. producono un potenziamento dell’azione inibitoria GABAergica. un secondo approccio è basato sull’uso di molecole che favoriscono il legame del neurotrasmettitore al suo recettore. Sinapsi_4

20 3- Alterata rimozione del neurotrasmettitore dallo spazio intersinaptico
Depressione la depressione è una malattia neurologica associata ad una deficienza di serotonina e noradrenalina a livello del SNC. si cura con il Prozac (fluoxetina) che inibisce il trasportatore del re-uptake (presinaptico) della serotonina rilasciata in questo modo la concentrazione di serotonina nello spazio intersinaptico e l’attività delle sinapsi serotoninergiche aumentano. Malattia di Alzheimer nell’Alzheimer la perdita di memoria e l’insorgere della demenza è associata ad una forte perdita di neuroni colinergici e riduzione del numero di recettori nicotinici dell’area cognitiva pre-frontale con conseguente riduzione di ACh in quell’area le terapie più efficaci sono basate sull’uso di anticolinesterasici (tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina) che aumentano i livelli di ACh nello spazio intersinaptico riducendo la quantità di neurotrasmettitore idrolizzato dall’ACh-esterasi studi epidemiologici dimostrano che l’uso continuo di nicotina previene o ritarda l’insorgere della malattia Sinapsi_4

21 4- Sostituzione di un neurotrasmettitore mancante
Morbo di Parkinson il parkinsonismo è causato da una progressiva distruzione dei neuroni dopaminergici della sostanza nigra che innervano neuroni del caudato e del putamen con conseguente riduzione o mancanza di dopamina in quelle aree. la dopamina è rilasciata da neuroni che inibiscono i motoneuroni che controllano la contrazione muscolare scheletrica permettendo in tal modo una regolazione continua e precisa del movimento muscolare. nel morbo di Parkinson la perdita di inibizione produce tremore a riposo, rigidità muscolare e in alcuni casi demenza. si cura farmacologicamente con la levodopa (L-dopa), un precursore della dopamina, che è trasportato nell’assone terminale presinaptico dei neuroni dopaminergici ed è usato come substrato per la sintesi di nuova dopamina. Sinapsi_4