PDTA per i pazienti con Leucemia mieloide cronica Ph+

Presentazione sul tema: "PDTA per i pazienti con Leucemia mieloide cronica Ph+"— Transcript della presentazione:

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2 PDTA per i pazienti con Leucemia mieloide cronica Ph+
Descrizione dei percorsi di diagnosi e cura previsti dalla LG (screening, sequenza trattamenti standard, follow up) inseriti nella pratica clinica italiana (approccio specialistico/ strutture di presa in carico, informatizzazione, DRG, preparazione/ erogazione dei farmaci, indicatori di processo), rapporto della medicina primaria vs specialistica

3 Claudia battistutta Francesca temporin

4 Indice della presentazione
Dr.ssa Francesca Temporin Inquadramento della Patologia Descrizione delle terapie Usate ed in uso Dr.ssa Claudia Battistutta PDTA definizione e struttura PDTA LMC Analisi del contesto in AOP

5 Myeloproliferative diseases: Definizioni e classificazione
Le patologie Mieloproliferative (Myeloproliferative neoplasms (MPNs)) sono disordini delle cellule staminali caratterizzate da: Leucocitosi Trombocitosi Eritrocitosi Splenomegalia iperproduzione cellulare del midollo spinale e sono classificate in: Polycythemia vera (PV) Essential thrombocytosis (ET) Primary myelofibrosis (PMF) Chronic myelogenous leukemia (CML) Chronic eosinophilic leukemia and eosinophilic syndrome WHO classification 4° ed. 2008

6 Generalità su LMC: Ambito Oncologico
E’ generata dall’espansione clonale di cellule progenitrici emopoietiche causata da una specifica aberrazione genica E’ la malattia la cui patogenesi è la meglio conosciuta a livello molecolare Incidenza di 1-2 casi/ ab (stima Veneto ) per anno Prevalenza 1/ abitanti

7 Epidemiologia della LMC
Età mediana di insorgenza: anni Aumento di incidenza con l’età Fino al 30% dei pazienti ha più di 60 anni Incidenza lievemente superiore nel sesso maschile Rapporto maschi/femmine: 1.3:1 Alla presentazione 50% diagnosticati attraverso le analisi di laboratorio 85% diagnosticati durante la fase cronica Messaggi: Evoluzione pipeline Novartis nel tempo: cambiamento strategico, dovuto al successo di Glivec,verso farmaci “target” Sawyers CL, N Engl J Med 1999; 340: Faderl S et al, Ann Intern Med 1999; 131:

8 …Generalità su LMC: biologia molecolare
Leucemia Mieloide Cronica (LMC) Disordine proliferativo delle cellule staminali emopoietiche Stadi clinici ben caratterizzati Cromosoma Philadelphia (Ph) Anomalia cromosomica unica Tirosin chinasi Bcr-Abl Singola anomalia molecolare che determina la trasformazione di un progenitore emopoietico in un clone neoplastico Messaggi: Evoluzione pipeline Novartis nel tempo: cambiamento strategico, dovuto al successo di Glivec,verso farmaci “target” Sawyers CL, N Engl J Med 1999; 340: Faderl S et al, Ann Intern Med 1999; 131:

9 Generalità su LMC: biologia molecolare
Segno caratteristico è la presenza in TUTTE le cc del sangue di uno specifico marker citogenetico “Cromosoma Philadelfia (Ph)” E’ una traslocazione bilanciata, t(9;22)(q34;q11), tra il braccio lungo del cromosoma 9 e il braccio lungo del cromosoma 22 Per effetto di questa traslocazione si genera la giustapposizione del protooncogene ABL(Abelson) al gene BCR (Breakpoint Cluster Region) che da origine al gene BCR/ABL Proteina di fusione BCR/ABL con attività tirosin-chinasica che rappresenta la causa della LMC 9

10 …Generalità su LMC: biologia molecolare
Il gene ABL NORMALMENTE codifica per una proteina NON recettoriale della famiglia delle tirosinKinasi (TK) che associandosi a proteine recettoriali trasmebrana, permetteno la trasduzione del segnale regolando la crescita e la proliferazione cellulare. Il gene Chimerico BCR/ABL altera la regolazione TK della proteina che permanendo in uno stato ATTIVATO, GENERA: Proliferazione e differenziazione cellulare INCONTROLLATA Inibizione dell’apoptosi Adesione delle cellule staminali emopoietiche allo stroma midollare 10 Goldman JM, Lancet 2000; 355:

11 La PROTEINA TirosinKinasi catalizza il trasferimento di un gruppo fosfato da ATP a

12 Approcci terapeutici della LMC: l’evoluzione nel tempo
Arsenic Splenic irradiation Busulphan Auto-SCT 1850 1900 1950 2000 Hydroxyurea Allo-SCT Interferon -alfa Imatinib Dasatinib Nilotinib Inibitori delle tirosin-chinasi Messaggi: Evoluzione pipeline Novartis nel tempo: cambiamento strategico, dovuto al successo di Glivec,verso farmaci “target” Modified from Pavlu et al, Blood 2011, 117;

13 Year after diagnosis Survival propability 13 n =3140
Imatinib, 2002 – 2010 (CML IV) 5-year survival 91% n =3140 IFN or SCT, 1997 – (CML IIIA) 5-year survival 71% Survival propability IFN or SCT, 1995 – 2001 (CML III) 5-year survival 63% (CML I, II) IFN, 1986 – year survival 53% Hydroxyurea, 1983 – 1994, 5 yr surv. 46% Busulfan, 1983 – year survival 38% Year after diagnosis German CML Study Group

14 Bcr-abl P ATP TKI SIGNALING
At the molecular level, imatinib targets a specific part of the tyrosine kinase region in KIT, BCR-ABL, and PDGFRα and PDGFRβ, preventing phosphorylation and interrupting proliferation and survival signaling pathways within the cell.1,2 Imatinib is an ATP-mimetic agent that binds to the ATP binding site of KIT with greater affinity than ATP.1 The tyrosine kinase activity of KIT is dependent on its ATP activity.1 This competitive blockade by imatinib prevents ATP binding and hydrolysis and thereby inhibits the tyrosine kinase action of KIT.1 1. Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate—a new oral targeted therapy. N Engl J Med. 2002;346: 2. Scheijen B, Griffin JD. Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease. Oncogene. 2002;21: SIGNALING 1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346: 2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21: 14

15 Quali terapie ci sono oggi per una nuova diagnosi di LMC?
IMATINIB DASATINIB NILOTINIB 15

16 Quali farmaci potremmo avere ancora a disposizione?

17 Imatinib A selective tyrosine kinase inhibitor of
KIT Bcr-Abl PDGFR-A/B First used in Ph+ CML Messaggi: Evoluzione pipeline Novartis nel tempo: cambiamento strategico, dovuto al successo di Glivec,verso farmaci “target” Imatinib le Coutre et al. Poster presented at ASCO; Journal of Clinical Oncology. 26: 2008 (May 20 suppl; abstract 7050)

18 International Randomized Interferon vs Imatinib Mesylate (IRIS) Study:
Efficacy of First-Line Therapy Kaplan-Meier Estimates P<0.001 Imatinib mesylate P<0.001 IFN- + ara-C P=0.001 % of patients O’Brien et al. N Engl J Med. 2003;348:994. 18

19 Indicazioni terapeutiche Imatinib
pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr–abl) positivo (Ph+) di nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima linea. pazienti adulti e pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone–alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica. pazienti adulti e pediatrici con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) di nuova diagnosi integrato con chemioterapia. pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria come monoterapia. pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate a riarrangiamenti del gene del recettore per il fattore di crescita di origine piastrinica (PDGFR). pazienti adulti con sindrome ipereosinofila avanzata (HES) e/o con leucemia eosinofila cronica (LEC) con riarrangiamento FIP1L1– PDGFRα.

20 Effetti collaterali Imatinib
Gli effetti collaterali più comuni sono a carico di: fegato (aumento delle transaminasi) apparato GI ( nausea, diarrea) Cute (rash-eritema) Ritenzione di liquidi (edemi, versamenti pleurici) Leucopenia Piastrinopenia Nel 8-10% dei casi sono stati osservati fenomeni di resistenza all’imatinib

21 MUTAZIONI DI BCR-ABL BCR-ABL dipendenti: BCR-ABL indipendenti:
Amplificazione genica Overespressione della P-glicoproteina o α1-glicoproteina Evoluzione citogenetica Mutazioni del sito di legame con imatinib o nel loop che lega l’ATP BCR-ABL indipendenti: Attivazione di percorsi alternativi di trasduzione del segnale Acquisizione di eventi oncogenici 21 21

22 Dasatinib: A Novel Oral Multi-Targeted Kinase Inhibitor
Dasatinib inibisce l'attività della chinasi Bcr-Abl e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT e il recettore PDGFβ. Un nuovo inibitore della chinasi con attività nelle linee cellulari ematologiche e di tumori solidi1 Dasatinib si lega al BCR-ABL in entrambe le conformazioni attiva e inattiva1,2 Induce risposta ematologica , citogenetica e molecolare BMS competes with adenosine triphosphate (ATP) for the ATP-binding site in the kinase domain of targeted oncogenic receptor and nonreceptor tyrosine kinases, including BCR-ABL, SRC-family kinases, c-KIT, EPH, and PDGF receptors.1 These kinases have been strongly linked to multiple forms of human cancer, and the dysregulation of these kinases is critical to the development and progression of cancer cells — uncontrolled proliferation, inappropriate adhesion, heightened motility and potential metastases, resistance to apoptosis, and promotion of angiogenesis.1 For patients with chronic myeloid leukemia (CML), in vitro assays have shown BMS binds to the BCR-ABL kinase in both the active and inactive conformations with inhibitory activity at low nanomolar concentrations.2,3 Shah NP, Tran C, Lee FY, et al. Science. 2004;305: Sawyers CL, Shah NP, Kantarjian HM, et al. ASH Abstract 1. Lee FY, Lombardo L, Camuso A, et al. BMS potently inhibits multiple selected oncogenic tyrosine kinases and possesses broad-spectrum antitumor activities in vitro and in vivo. Presented at: Annual Meeting of the American Association of Cancer Research; April 16-20, 2005; Anaheim, Calif. Abstract Data on file, Bristol-Myers Squibb. 3. Shah NP, Tran C, Lee FY, Chen P, Norris D, Sawyers CL. Science. 2004;305: 22 22

23 Indicazioni terapeutiche Dasatinib
2007 - Trattamento di adulti con Leucemia Mieloide Cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato. Trattamento di adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) ed LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia. 2011- Leucemia Mieloide Cronica in fase cronica, con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi

24 Posologia e modo di somministrazione
Dasatinib Posologia e modo di somministrazione La dose raccomandata è di 100 mg una volta al giorno. Le compresse non devono essere masticate o frantumate, devono essere deglutite intere. Può essere assunto con o senza cibo e sempre al mattino o alla sera. Effetti collaterali Leucopenia e piastrinopenia, epatotossicità, nausea, rash cutanei

25 Dasatinib Warning…. 1- Prolungamento dell’intervallo QT: deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell'intervallo QTc. Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri prodotti medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina. 2- Nota informativa Aifa sull’utilizzo di Dasatinib in pazienti con Ipertensione polmonare arteriosa devono essere valutati per segni e sintomi di patologie cardiopolmonari pre-esistenti all’inizio della terapia con dasatinib, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio per patologie  cardiache  o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea o affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni La terapia con dasatinib deve essere interrotta o il dosaggio deve essere ridotto durante questa valutazione.

26 Nilotinib Nilotinib è stato sviluppato per colpire in modo mirato e
è più selettivo nel legare la conformazione inattiva del dominio chinasico ABL Imatinib Nilotinib Messaggi: Evoluzione pipeline Novartis nel tempo: cambiamento strategico, dovuto al successo di Glivec,verso farmaci “target” Nilotinib è stato sviluppato per colpire in modo mirato e preferenziale la causa riconosciuta della LMC Ph+: Bcr-Abl le Coutre et al. Poster presented at ASCO; Journal of Clinical Oncology. 26: 2008 (May 20 suppl; abstract 7050) 26

27 Indicazioni terapeutiche Posologia e modalità di somministrazione
Nilotinib Indicazioni terapeutiche 2008- Trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed accelerata resistenti od intolleranti a precedenti terapie che includono imatinib 2011- Trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica di nuova diagnosi. Posologia e modalità di somministrazione La dose iniziale raccomandata è di 300 mg due volte al giorno Deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non deve essere assunto con il cibo. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non deve essere assunto cibo per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose.

28 Leucopenia, piastrinopenia, ritenzione di liquidi, eventi cardiaci,
Nilotinib Effetti collaterali Leucopenia, piastrinopenia, ritenzione di liquidi, eventi cardiaci, Prolungamento del tratto QT: Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli: - con sindrome congenita del QT lungo - con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT. E’ consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con Tasigna e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia.

29 Quali farmaci potremmo avere ancora a disposizione?
Bosutinib: trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), in fase cronica (FC), in fase accelerata (FA), in fase blastica (FB), trattati in precedenza con uno o più inibitori della tirosin–chinasi e per i quali l’imatinib, il nilotinib e il dasatinib non sono considerati opzioni terapeutiche appropriate.

30 BOSUTINIB Bosutinib inibisce la chinasi Bcr-Abl anormale che promuove la LMC, legando il dominio delle chinasi Bcr-Abl. Bosutinib è anche un inibitore delle chinasi della famiglia Src, che comprende Src, Lyn e Hck; bosutinib inibisce in modo minimo il recettore del PDGF e il c-Kit. Il Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) ha inserito Bosutinib nell’elenco degli “Orphan Medicinal Product”, per il trattamento della leucemia mieloide cronica in quanto: Malattia potenzialmente mortale o disabilitante Prevalenza della malattia <5 su Beneficio significativo rispetto alle terapie esistenti

31 Posologia e modalità di somministrazione
La dose raccomandata è 500 mg di bosutinib una volta al giorno. Il trattamento deve essere mantenuto fino alla comparsa di progressione di malattia od intolleranza del paziente. Bosulif deve essere assunto per via orale una volta al giorno con del cibo Effetti collaterali Mielosoppressione, diarrea, aumento delle transaminasi

32 Ponatinib Iclusig è indicato in pazienti adulti affetti da: • leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica, accelerata o blastica resistenti o intolleranti a dasatinib o nilotinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato, oppure in pazienti nei quali è stata identificata la mutazione T315I • leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLAPh+) resistenti o intolleranti a dasatinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato, oppure in pazienti nei quali è stata identificata la mutazione T315I.

33 Ponatinib PONATINIB è stato progettato per inibire l'attività enzimatica di BCR-ABL ad altissima potenza e ampia specificità. PONATINIB era destinato a colpire non solo nativo BCR-ABL, ma anche le sue isoforme che trasportano mutazioni che conferiscono resistenza al trattamento con inibitori della tirosina chinasi esistenti, tra cui in particolare la mutazione T315I per il quale non esiste una terapia efficace. Con una potenza farmacologica considerata 500 volte superiore a quella dell’IM per quanto riguarda la capacità di inibire l’attività chinasica di Bcr/Abl, ponatinib è il primo TKI per il quale sia stata dimostrata efficacia anche in presenza della mutazione T315I. Il Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) ha inserito Ponatinib nell’elenco degli “Orphan Medicinal Product”, per il trattamento della leucemia mieloide cronica e Leucemia linfatica acuta Ph+ in quanto: Malattia potenzialmente mortale o disabilitante Prevalenza della malattia <5 su Beneficio significativo rispetto alle terapie esistenti

34 Posologia La dose raccomandata inizialmente è 45 mg di ponatinib una volta al giorno. Per la dose standard di 45 mg una volta al giorno, è disponibile una compressa rivestita con film da 45 mg. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Effetti collaterali Occlusione vascolare, pancreatite, mielosoppressione, secchezza cutanea, dolore addominale

35 Riepilogando…. Imatinib Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib
FC I linea X FC FA FB T315I Reg Aifa x

36 Registro di monitoraggio Aifa

37 Registro di monitoraggio Aifa

38 Registro di monitoraggio Aifa

39 Come è cambiato l’obiettivo della CML
Come è cambiata la terapia della CML Passato Migliorare la OS Migliorare la PFS Presente Ridurre la Malattia Minima residua Futuro Interrompere la terapia Guarire i pazienti Passato Chemioterapia/IFN Presente Imatinib, inibitore di I generazione Futuro TKI di II generazione/ interruzione trattamento

40 PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE (PDTA) LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
è uno strumento di “Clinical Governance”che, attraverso un approccio per processi, consente di strutturare e integrare attività e interventi in un contesto in cui diverse specialità, professioni e aree d’azione sono coinvolte nella presa in cura del cittadino che presenta problemi di salute.

41 PDTA: PERCORSO il termine "percorso", più di altri termini, rende ragione sia dell’esperienza del cittadino/paziente, sia dell'impatto organizzativo che lo strumento dei PDTA può avere nella realtà aziendale che lo utilizza.

42 …PDTA i termini “Diagnostico", “Terapeutico" e “Assistenziale“ consentono di affermare la prospettiva della presa in carico attiva e totale - dalla prevenzione alla riabilitazione - della persona che ha un problema di salute, per la gestione del quale, spesso, diventano necessari interventi multi professionali e multidisciplinari rivolti in diversi ambiti come quello psico-fisico, sociale e delle eventuali disabilità.

43 PDTA:La Normativa 1996 legge finanziaria art.1 comma 28 -sui tetti di spesa: “i medici ..conformano le proprie autonome decisioni tecniche a PDTA cooperando in tal modo al rispetto degli obiettivi di spesa” DL 229/99 “.. Il PSN indica le linee guida ed i relativi Percorsi diagnostico terapeutici allo scopo di favorire..lo sviluppo di modalità sistematiche di revisione e valutazione della pratica clinica ed assistenziale e assicurare i LEA”

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45 Le fasi della creazione di un PDTA
􀂄Scelta del problema di salute Peso DRG elevati Casistica Difformità di trattamento Rischio Clinico elevato Costi 􀂄 Ricognizione dell’esistente 􀂄 Costruzione del percorso ideale 􀂄 Costruzione del percorso di riferimento 􀂄 Fase pilota 􀂄 Attuazione del PDTA all’interno dell’Azienda/Regione

46 Struttura di un PDTA Oggetto e scopo Campo di applicazione
Riferimenti normativi / documenti di riferimento Definizioni / acronimi Responsabilita’ Diagnosi Trattamento Monitoraggio della risposta Condizioni particolari

47 PDTA Consente di valutare la congruità delle attività svolte
rispetto agli obiettivi, alle linee guida di riferimento alle risorse disponibili conducendo, COME? Attraverso la misura delle attività e degli esiti, al miglioramento dell’efficacia e dell’efficienza di ogni intervento.

48 Unico PDTA reperibile dalla rete in Italia è:

49 PDTA LMC (Lombardia) 1-Oggetto e scopo 2-CAMPO DI APPLICAZIONE
Rappresenta la pianificazione logica e cronologica degli interventi necessari per la diagnosi e la cura della leucemia mieloide cronica (LMC); ha lo scopo di offrire, a tutti gli operatori interessati nel processo di diagnosi e cura di tale patologia, linee di indirizzo per la gestione del paziente, anche in rapporto alla diversa gravità 2-CAMPO DI APPLICAZIONE trova applicazione nelle U.O. coinvolte nella diagnosi, terapia e assistenza dei pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica. Deve essere definito ch deve applicare il documento 3-RIFERIMENTI NORMATIVI Decreto di istituzione Regionale Linee Guida di Riferimento 4-Definizioni e Acronimi Legenda con le relative definizioni 5-RESPONSABILITA’ sono tutti gli operatori delle U.O. coinvolte, in base alle proprie competenze. Il Direttore ed il Coordinatore di ciascuna U.O. sono responsabili della verifica dell’applicazione del PDTA.

50 PDTA LMC…. 6-DIAGNOSI esame emocromocitometrico e striscio di sangue periferico; analisi molecolare qualitativa del riarrangiamento BCR/ABL, da sangue periferico analisi molecolare quantitativa del riarrangiamento BCR/ABL (in International Scale, IS) da inviare presso centro standardizzato Labnet, da sangue periferico/midollare Valutazione midollare: (metodiche) ecografia addome per valutazione di eventuali organomegalie addominali All’esordio è utile la stratificazione in base agli score prognostici Sokal, Hasford ed EUTOS

51 7-Il Trattamento Il trattamento della LMC è fondato sull’impiego di Inibitori delle Tirosino-Kinasi (TKI) prima linea di terapia prevedeva l’impiego di imatinib (TKI di prima generazione) e i TKI di seconda generazione (dasatinib e nilotinib) venivano impiegati come seconda linea, nei pazienti resistenti o intolleranti a imatinib anche i TKI di seconda generazione possono essere impiegati nel trattamento di prima linea nella LMC in prima fase cronica, in considerazione dei dati di letteratura che hanno dimostrato maggiore profondità di risposta, in minor tempo e su una percentuale più elevata di pazienti.

52 Il Trattamento I dati relativi al trattamento della LMC con imatinib in prima linea si basano su un follow up di circa 10anni, mentre quelli relativi al trattamento in prima linea con dasatinib e nilotinib su di un follow up di 3anni. I pazienti che ottengono (e mantengono) una risposta ottimale con imatinib hanno un’attesa di vita sovrapponibile a quella della popolazione normale. Peraltro, recentissimi dati di letteratura sottolineano l’impatto prognostico della risposta molecolare (in termini di OS e PFS) a 3 e 6 mesi.

53 Il Trattamento A parità di profondità di risposta molecolare (< 10% IS a tre mesi e <1% IS a sei mesi) la PFS e l’OS dei pazienti trattati con imatinib o con TKI di seconda generazione sono sovrapponibili ma il numero di pazienti che ottengono questo livello di risposta è decisamente inferiore con imatinib. (vedi studi ENESTnd e DASISION). A titolo esemplificativo (Hochhaus, EHA 2012) si evidenzia quanto segue: Nilotinib vs Imatinib (a 3 mesi di trattamento) MR ≤ 10% 91% vs 67% MR ≤ 1% 56% vs 16%

54 Trattamento: Nuovi obiettivi
gli obiettivi del trattamento si stanno modificando, in base alle acquisizioni scientifiche, spostandosi sempre più da “sopravvivenza normale in trattamento” a “possibilità di sospensione del trattamento”; in quest’ottica, la qualità della risposta, le condizioni cliniche e l’età del paziente giocano un ruolo importante nella scelta di una strategia terapeutica. Per i pazienti in remissione molecolare completa per almeno due anni, è infatti possibile l’arruolamento in protocolli che prevedono la sospensione della terapia con Imatinib seguendo uno stretto monitoraggio clinico laboratoristico (mensile per i primi 6 mesi, bimestrale fino al compimento del primo anno e successivamente ogni 3 mesi) (Mahon et al, Lancet Oncol 2010; Lee et al, ASCO 2012).

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57 E ora un po’ di conti….

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59 Prevalenza della LMC Incidenza 1/100.000 Incidenza 1.5/100.000
Courtesy of Dr. J. Hasford, IBE, Munich

60 Totale pazienti 126 Trattamento N paz Imatinib media 9,8 aa (8-12) 23
Prevalenza 1/17000  294 Persone Veneto Trattamento N paz Imatinib media 9,8 aa (8-12) 23 Imatinib media 3,4 aa (1-7) 85 Sw IMA Vs DAS 22 Sw IMA Vs DAS vs NIL 6

61 Costi annui Anno Totale 18.439.664 2004 425.387 2005 521.828 2006
Anno Totale 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

62 Confronto Spesa TKI vs ATC L e Vs Farmaci in DD
2013 2014 2015 Spesa Farmaci Distribuzione Diretta Spesa Farmaci ATC L TKI

63 I LIMITI I dati amministrativi non danno nessuna misura degli esiti

64 7-MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA
Ematologica Monitorare l'emometria ogni 2 settimane fino a CHR e successivamente almeno ogni 3 mesi Citogenetica Monitorare a 3 e 6 mesi, poi almeno ogni 6 mesi fino a CCyR e in seguito ogni 12 mesi Molecolare Monitorare ogni 3 mesi fino a MMR, poi almeno ogni 6 mesi

65 Il sistema di valutazione: gli indicatori
In analogia ai criteri definiti per la valutazione anche gli indicatori possono misurare: la struttura = (le risorse utilizzabili nell’ambito del percorso quali operatori, dotazioni tecnologiche, posti letto) il processo e l’appropriatezza = appropriatezza clinica ( % prescrizione di una specifica classe di farmaci) appr. organizzativa ( es: tempi di intervento; % ricovero in DH) rispetto a Linee guida l’ output = i volumi di produzione (es: giornate di degenza, prestazioni erogate) l’ esito = il raggiungimento di un determinato traguardo per quanto riguarda l’evoluzione delle condizioni di salute del paziente ( decessi, disabilità) l’ equilibrio economico= impatto economico del PDTA

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67 DIAGNOSI E MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA DELLA LMC
Emocromo Risposta ematologica completa Normalizzazione emocromo e scomparsa splenomegalia Citogenetica Risposta citogenetica completa Scomparsa del cromosoma Ph Analisi molecolare Risposta molecolare maggiore Riduzione/ scomparsa del gene BCR-ABL Messaggi: Evoluzione pipeline Novartis nel tempo: cambiamento strategico, dovuto al successo di Glivec,verso farmaci “target” Risposta molecolare completa

68 PDTA

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