AVVERTENZE Il contenuto di questo file comprende testi e figure che sono stati mostrati e spiegati agli studenti nel corso delle lezioni di Farmacologia.

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1 AVVERTENZE Il contenuto di questo file comprende testi e figure che sono stati mostrati e spiegati agli studenti nel corso delle lezioni di Farmacologia tenute per il Corso di Laurea in Scienze Motorie, Sport e Salute dell’ Università di Genova, per l’Anno Accademico Lo scopo esclusivo di tale presentazione è quello di fornire agli studenti una copia del materiale didattico precedentemente mostrato a lezione onde evitare che essi siano obbligati a copiare testi e tabelle e che quindi possano seguire più agevolmente le lezioni. Il materiale qui contenuto non ha alcuna pretesa di organicità e dovrebbe solo servire a supporto dell’attività didattica precedentemente svolta in aula. Non deve quindi in alcun modo ritenersi sostitutivo delle lezioni o dei libri di testo consigliati. Ne è consentito esclusivamente un uso interno da parte degli studenti del Corso di Laurea in Scienze Motorie, Sport e Salute, dell’Università di Genova. Se ne vieta pertanto la divulgazione e qualsiasi altro uso che non sia quello di un ausilio per la preparazione dell’esame di Farmacologia. GENOVA, Marzo 2013

2 STEROIDI ANTINFIAMMATORI ED ANABOLIZZANTI

3 Steroidi cortico-surrenalici
Sono ormoni prodotti dalla porzione corticale delle ghiandole surrenali. Si distinguono in: Ormoni corticosteroidi Mineralcorticoidi Glucocorticoidi Ormoni androgeni

4 TUTTI GLI STEROIDI CORTICO-SURRENALICI DERIVANO DAL COLESTEROLO
Pregnenolone Colesterolo Androgeni (zona fascicolata e reticolare) Aldosterone (zona reticolare) Idrocortisone (cortisolo) (zona fascicolata e reticolare)

5 Il precursore degli ormoni cortico-surrenalici è il colesterolo
Il colesterolo è convertito in pregnenolone e quindi in: Androgeni (testosterone) Mineralcorticoidi (aldosterone) Glucocorticoidi (cortisolo) I corticosteroidi, una volta sintetizzati, non sono depositati nella ghiandola ma vengono rilasciati continuamente, e quindi sono prodotti in funzione delle necessità dell’organismo. La loro produzione è sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisario

6 I MINERALCORTICOIDI

7 ALDOSTERONE-DEOSSICORTICOSTERONE.
Sono i mineralcorticoidi più importanti nell’uomo. La loro produzione è sotto il controllo dell’ACTH ipofisario e dell’enzima renina. Azione fisiologica. Stimolano riassorbimento di Na+ nel tubulo contorto distale e nei tubuli collettori renali. E’ un ormone ipertensivo (aumenta la pressione arteriosa). FLUDROCORTISONE. E’ il farmaco ad azione mineralcorticoide maggiormente utilizzato nel trattamento sostitutivo dell’insufficienza corticosurrenalica associata a ridotto rilascio di aldosterone.

8 I GLUCOCORTICOIDI

9 Sintesi del cortisolo Lo stimolo fisiologico per la sintesi ed il rilascio dell’ormone è la corticotropina (ACTH) prodotta dall’adenoipofisi, a sua volta regolata dal fattore ipotalamico corticotropin releasing factor (CRF). In condizioni basali la sintesi di cortisolo segue un ritmo circadiano con un picco plasmatico nelle prime ore del mattino e livelli minimi durante la notte. A seguito di stress fisico o emozionale, la secrezione di cortisolo può superare 10 volte le concentrazioni basali. Il cortisolo circola nel sangue legato per il 90% ad una alfa2-globulina (transcortina), il rimanente è libero (5-10%) o legato in maniera labile all’albumina plasmatica (5%) e rappresenta la quota di ormone biologicamente attiva. L’emivita del cortisolo è di 80 minuti, l’eliminazione avviene attraverso il rene dove l’ormone è trasformato in metaboliti inattivi (tra cui il cortisone).

10 Il legame GR-GC libera il recettore dalle subunità regolatrici
GLI STEROIDI CORTICOSURRENALICI (ES. GLUCOCORTICOIDI) AGISCONO SULLA TRASCRIZIONE GENICA I glucocorticoidi attraversano la membrana grazie alla loro idrofobicità GC GC Il complesso GC-GR trasloca nel nucleo, si lega al DNA e modifica la trascrizione genica GC GR GC GR NUCLEO GC GR In assenza di stimolazione il recettore per i glucocorticoidi è nel citoplasma associato a subunità regolatrici Il legame GR-GC libera il recettore dalle subunità regolatrici

11 Effetti metabolici del cortisolo
In condizioni fisiologiche il cortisolo è attivo a concentrazioni plasmatiche molto basse (fra 2 e 20 ug/100mL) e gli effetti esercitati essenzialmente di tipo metabolico. Azioni metaboliche: attiva il metabolismo dei carboidrati (gluconeogenesi e la glicogenosintesi epatica) e inibisce la captazione del glucosio nei tessuti. Stimola la conversione degli amminoacidi in glucosio. Stimola la lipolisi L’importanza del cortisolo si evidenzia soprattutto in condizioni di stress metabolico (es. durante il digiuno) quando mantiene livelli di glicemia adeguati al corretto funzionamento delle attività cerebrali.

12 EFFETTI ANTIANABOLICI DEL CORTISOLO
Il cortisolo ha effetti catabolici ed antianabolici in numerosi tessuti tra cui: Tessuto linfatico Tessuto connettivo Tessuto lipidico Tessuto osseo Tessuto muscolare Tesuto cutaneo. La somministrazioni di cortisolo e suoi derivati a dosi superiori a quelle fisiologiche portano a riduzione delle masse muscolari, debolezza, osteoporosi ed assottigliamento cutaneo. Le azioni antianaboliche dei glucocorticoidi rappresentano la principale limitazione al loro utilizzo in terapie a lungo termine (specialmente in bambini ed adolescenti).

13 IMPIEGO TERAPEUTICO DEL CORTISOLO
A dosi alte i cortisolo ha effetti antinfiammatori ed immunosoppressivi che sono essere sfruttati in terapia. Azione antinfiammatoria ed immunosoppressiva: rientra, in condizioni normali, nel meccanismo omeostatico di contenimento nei confronti di eccessive reazioni dei sistemi difensivi dell’organismo. Il cortisolo è il prototipo dei farmaci antinfiammatori steroidei. Sono farmaci importantissimi nel trattamento dei disordini immunitari e nella immunoterapia per prevenire il rigetto in pazienti trapiantati. Sono anche utilizzati in un gran numero di patologie infiammatorie sistemiche e locali.

14 TERMINOLOGIA Steroide: Molecola contenente l’anello steroideo del colesterolo. Corticosteroide: Ormone steroideo prodotto dalla porzione corticale del surrene. Glucocorticoide: Corticosteroide ad azione anti-anabolica e catabolica sul metabolismo glucidico. Mineralcorticoide: Corticosteroide ad azione sul bilancio salino. Antinfiammatori steroidei (steroidi antinfiammatori): corticosteroidi naturali o di sintesi ad azione antiifiammatoria ed immunosoppressiva (sono talvolta chiamati farmaci cortisonici). Gli antinfiammatori steroidei hanno azione prevalentemente glucocorticoide. Steroidi anabolizzanti: Ormoni steroidei prodotti nelle ghiandole surrenali e nelle gonadi che stimolano la sintesi proteica.

15 Azione anti-infiammatoria ed immunosoppressiva del cortisolo
L’azione anti-infiammatoria del cortisolo è dovuta a diverse azioni inibitorie tra cui: Inibizione della migrazione dei leucociti dai capillari ai tessuti infiammati. Inibizione della capacità dei macrofagi di presentare gli antigeni ai linfociti e di produrre citochine infiammatorie. Inibizione degli enzimi fosfolipasi e riduzione della sintesi di prostaglandine e leucotrieni. Inibizione dell’attività dell’enzima cicloossigenasi 2 (COX-2).

16 Il cortisolo è il prototipo dei farmaci anti-infiammatori steroidei (glucocorticoidi)
Inibizione della permeabilità capillare e della migrazione leucocitaria Inibizione della sintesi e dell’attività della PLA. Inibizione della COX-2 GC Inibizione della sintesi di PAF (fattore attivante le piastrine) Induzione di apoptosi nei linfociti Inibizione del rilascio di citochine

17 - PGH2 AZIONE ANTI_INFIAMMATORIA DEI GLUCOCORTICOIDI
ACIDO ARACHIDONICO Fosfolipidi di membrana Fosfolipasi A (PLA) COX-2 lipossigenasi I glucocorticoidi inducono l’espressione della proteina lipocortina che inibisce le fosfolipasi PGH2 LEUCOTRIENI FANS/COXIB - Glucocorticoidi PGI2 PGE2 TXA2

18 Antinfiammatori steroidei. Farmacocinetica
Gli antinfiammatori steroidei disponibili in commercio possono essere somministrati per via orale, parenterale, intra-articolare, topica (aerosol, gocce oculari, spray nasali, creme, oli, schiume). Dopo somministrazione orale, sono completamente assorbiti e raggiungono la massima concentrazione in 30 minuti. Sono metabolizzati a livello epatico e vengono eliminati per via renale.

19 L’applicazione topica circoscrive l’azione dei corticosteroidi antinfiammatori alle sedi di applicazione (meno effetti collaterali). Tuttavia un uso inappropriato o particolari condizioni del sito di applicazione possono favorire l’assorbimento sistemico e la comparsa di importanti effetti collaterali. Dopo applicazione cutanea l’assorbimento dipende da tipo di derivato, veicolo, durata dell’esposizione, estensione della superficie di applicazione, dall’idratazione e dalla sottigliezza della cute, dall’innalzamento della temperatura e dalla presenza di abrasioni cutanee.

20 Uso clinico degli antinfiammatori steroidei
-Terapia sostitutiva (insufficienza surrenalica) -Terapia antiinfiammatoria/immunosoppressiva 1) Asma bronchiale (via inalatoria o sistemica) 2) Patologie infiammatorie della pelle, naso, occhio, orecchio, osteoartiti (via topica) 3) Stati di ipersensibilità (reazioni allergiche) 4) Malattie autoimmuni (psoriasi, lupus, artrite reumatoide, malattie infiammatorie dell’intestino, anemie emolitiche, polimiositi, arteriti) 5) Prevenzione del rigetto di trapianti (organi o midollo) -Nelle malattie neoplastiche 1) In associazione a farmaci citotossici nel trattamento di tumori ( linfoma Hodgkin, leucemie) 2) Per ridurre l’edema cerebrale in pazienti con metastasi o tumori cerebrali 3) Come anti emetici in corso di terapia con chemioterapici

21 Antinfiammatori Steroidei

22 Effetti collaterali Metabolismo dei carboidrati: iperglicemia
Metabolismo proteico: riduzione della massa muscolare, assottigliamento della cute, fragilità capillare (formazione di strie e smagliature violacee) , ritardata cicatrizzazione delle ferite. Metabolismo lipidico: aumento della lipolisi con ipertrigliceridemia e ridistribuzione del grasso: addome, viso e dorso. Metabolismo idrosalino: edemi e ipertensione dovuti a ritenzione idrica e di sodio) ipopotassemia, alcalosi metabolica. Suscettibilità alle infezioni: candidosi orale, infezioni cutanee (uso dermatologico)

23 Effetti gastrointestinali: ulcera peptica, emorragie gastriche
Effetti oculari: cataratta (30% di incidenza), glaucoma Effetti dermatologici (petecchie, acne, strie cutanee) Turbe neurologiche: insonnia, sindromi maniaco-depressive, psicosi Effetti endocrini: irsutismo, rallentamento della crescita nei bambini Effetti osteo-scheletrici: osteoporosi, aum. incidenza di fratture, necrosi asettica testa femore/omero, miopatie Atrofia della corteccia surrenalica (crisi surrenalica acuta da cessazione improvvisa) La somministrazione prolungata di antinfiammatori steroidei riduce la secrezione ipofisaria di ACTH e provoca conseguente atrofia funzionale della corteccia surrenalica. La sospensione della terapia deve quindi essere effettuata gradualmente. Sono generalmente necessari 2-9 mesi per il ripristino della funzione ipofisaria e della produzione di cortisolo.

24 Controindicazioni all’uso degli steroidi antinfiammatori
Ulcera gastro-duodenale Cardiopatie (soprattutto insufficienza cardiaca) Ipertensione Diabete Glaucoma (anche per anamnesi famigliare) Osteoporosi Storia personale o famigliare di patologie psicotiche Precauzioni durante l’uso degli steroidi antinfiammatori Nei pazienti deve essere controllata la comparsa di: Iperglicemia-glicosuria Ipertensione-ritenzione di sodio-edemi Ipopotassemia Ulcera peptica Infezioni

25 Idrocortisone (cortisolo)
Somministrato per via endovenosa è il farmaco di prima scelta per Terapia sostitutiva dell'insufficienza surrenalica acuta, primitiva o secondaria. Trattamento d'emergenza in corso di stati anafilattici gravi, shock chirurgico, cardiogeno, ecc., a motivo della sua azione sia glucocorticoide che debolmente mineralcorticoide. In forma esterificata (acetato, fosfato, butirrato) è impiegato in formulazioni per uso topico (colliri, creme, schiume, spray) indicate per il trattamento di punture di insetti, eritemi, leggere ustioni. Queste preparazioni (es. Lenirit) sono dotate di moderata attività antinfiammatoria e scarsi effetti collaterali.

26 Cortisone È il precursore naturale (inattivo) del cortisolo ed allo stesso tempo metabolita (cortisone e cortisolo sono metabolicamente interconvertibili). Analogamente al cortisolo, il cortisone è utilizzato per la somministrazione orale dell'ormone nella terapia sostitutiva dell'insufficienza surrenalica e nel trattamento di alcune affezioni di interesse reumatologico. Dopo assorbimento intestinale è trasformato (idrossilato) nel fegato (metabolismo di primo passaggio) in idrossicortisone (cortisolo).

27 Prednisone (Deltacortene), prednisolone (soludacortin), metilprednisolone (Medrol, Solumedrol, Urbason, Asmacortone) Prednisone e prednisolone sono analoghi rispettivamente del cortisone e dell'idrocortisone. Il prednisone ed il prednisolone sono i glucocorticoidi sintetici maggiormente usati nella terapia orale di: Processi infiammatori cronici (artrite reumatoide, a. gottosa, spondilite anchilosante). Allergie (riniti gravi, dermatiti, asma). Patologie su base autoimmune (lupus, psoriasi, eritema multiforme). Prevenzione del rigetto di trapianti d'organo. Il prednisolone è talvolta utilizzato per via endovenosa in situazioni di emergenza (shock anafilattico). Rispetto al cortisolo ha minor attività mineralcorticoide alle dosi necessarie per ottenere un’attività antinfiammatoria significativa

28 Il metilprednisolone (seppur utilizzabile in sostituzione del prednisolone) è indicato preferenzialmente per controllare episodi infiammatori acuti. Viene somministrato soprattutto per via orale per via parenterale (im, ev) e per applicazione topica. Indicazioni terapeutiche. Episodi acuti in patologie reumatologiche croniche (artrite reumatoide, a. psoriasica, a. gottosa, spondilite anchilosante). Borsite acuta e subacuta, tenosinovite acuta. Patologie autoimmuni (lupus eritematosus, psoriasi grave, eritema multiforme grave) Condizioni allergiche gravi intrattabili con i farmaci convenzionali (rinite allergica , dermatiti, orticaria, asma bronchiale). Processi infiammatori gravi dell’occhio (ulcerazioni corneali allergiche, congiuntivite allergica, herpes zoster corneale, uveiti..etc)

29 Triamcinolone (Triacort, Triamvirgi)
È un derivato del prednisolone dotato di minori effetti mineralcorticoidi È disponibile in formulazioni per somministrazione orale, intramuscolare, intra-articolare e topica. È usato nella terapia delle malattie allergiche (principalmente per rinite allergica, ma anche per asma, pollinosi, dermatosi) e infiammatorie osteoarticolari.

30 Betametasone (Bentelan, Ecoval, ecc.)
È usato nella terapia di processi infiammatori e allergici non gravi e in numerose malattie steroido-sensibili. E utilizzato in forma idrosolubile per somministrazione orale (compresse effervescenti) e parenterale (im, ev). È anche disponibile in forma liposolubile in numerosi preparati per uso topico (pomate e gel) per trattare stati infiammatori locali. Desametasone (Decadron, ecc.) È un isomero del betametasone (metilato in C16-cis). E’ somministrato per via orale e parenterale (im, ev). Trova specifico impiego in alcune forme di edema cerebrale.

31 STEROIDI ANTINFIAMMATORI IMPIEGATI NELLA TERAPIA ANTIASMATICA
Gli steroidi antinfiammatori sono i farmaci di elezione per la profilassi dell’asma bronchiale cronica. Determinano: Riduzione della vasodilatazione dei capillari bronchiali e conseguente minor edema delle mucose. Riduzione della liberazione di citochine, leucotrieni e prostaglendine dai macrofagi. Riduzione della broncocostrizione. Il trattamento con antinfiammatori steroidei in associazione con agonisti adrenergici b2 permette anche di controllare gli attacchi di asma acuta.

32 STEROIDI ANTINFIAMMATORI IMPIEGATI NEL CONTROLLO DELL’ASMA
Gli steroidi antinfiammatori utilizzati per controllare forme lievi o moderate di asma sono somministrati per via inalatoria. Le dosi sono valutate in base alla risposta del paziente (range mg/die). La terapia prevede generalmente due somministrazioni giornaliere. Il tempo di insorgenza degli effetti antinfiammatori degli steroidi per inalazione è di 6-8 ore. Gli steroidi antinfiammatori aiutano a prevenire l’insorgenza degli attacchi asmatici, ma non hanno effetto sull’attacco in corso (in questo caso i farmaci di elezione sono gliagonisti adrenergici a breve durata d’azione) La loro somministrazione orale è indicata per forme asmatiche particolarmente gravi.

33 CARATTERISTICHE DEGLI ANTINFIAMMATORI STEROIDEI IMPIEGATI NELLA TERAPIA DELL’ASMA BRONCHIALE
Gli steroidi antiasmatici devono essere preparati in forma liposolubile Somministrati per via inalatoria (erogatore con distanziatore) Essere soggetti a ridotto assorbimento sistemico Dopo l’inalazione è importante il risciacquo della bocca per eliminare il farmaco dalla mucosa orale. L’effetto immunodepressivo dei corticosteroidi favorisce l’insorgenza di candidosi oro-faringee.

34 BECLOMETASONE (Becotide, Clenil, Ventolin-flogo)
E’ uno degli steroidi antinfiammatori maggiormente impiegato nella terapia antiasmatica. E’ un eccellente sostituto all’utilizzo orale di prednisone. 400 mg al giorno (4 inalazioni due volte al giorno) hanno la stessa efficacia antiasmatica di mg/giorno di prednisone orale e presenta effetti collaterali molto minori. Indicazioni terapeutiche. Trattamento dell’asma bronchiale in alternativa al prednisone. Trattamento dell’asma bronchiale in associazione al prednisone (allo scopo di ridurre le dosi del secondo). Il beclometasone può assere disponibile sia come singolo principio attivo sia in associazione con l’agonista b2 adrenergico salbutamolo. FLUTICASONE (Aliflus, Flixotide, Fluspiral, Seretide) ha le stesse indicazioni terapeutiche del beclometasone, ma è associato con l’agonista b2 adrenergico salmeterolo

35 La terapia sintomatica dell’asma utilizza combinazioni di steroidi antinfiammatori e broncodilatatori (agonisti b2 adrenergici) e segue una posologia di dosaggio crescente in base alla gravità dei sintomi ed al loro controllo terapeutico. Fase 1. Attacchi occasionali e di lieve entità. Si impiegano agonisti adrenergici b2 a breve durata d’azione . Fase 2. Attacchi ripetuti nella giornata e di entità ingravescente. Si rende necessario l’uso regolare di agonisti b2 adrenergici o beclometasone per via inalatoria ( mg/giorno. Fase 3. Alte dosi di steroidi antiinfiammatori per inalazione (beclometasone o fluticasone fino a 1 mg/giorno) o dosi standard di glucocorticoidi associati a agonisti b2 adrenergici a lunga durata d’azione. Fase 4. alte dosi di steroidi antiinfiammatori per inalazione e uso regolare di agonisti b2 adrenergici. Fase 5 Somministrazione regolare di steroidi antiinfiammatori per via orale in aggiunta al broncodilatatori agonisti b2 adrenergici.

36 ASMA INDOTTA DA ESERCIZIO
L’asma indotta da esercizio (EIA, exercise-induced asthma) è una sindrome broncocostrittiva acuta scatenata dall’esercizio aerobico intenso. La sua incidenza nella popolazione normale è di circa il 3-7%, ma può aumentare fino al 15% negli atleti sottoposti a allenamenti molto intensi (come in prossimità delle Olimpiadi). Negli individui affetti da EIA, un esercizio aerobico particolarmente intenso provoca, dopo un’iniziale broncodilatazione, una successiva broncocostrizione simile ad un attacco asmatico.

37 IMPIEGO DEGLI STEROIDI ANTINFIAMMATORI NELLA TERAPIA DELL’ EIA
La terapia di elezione per prevenire gli attacchi prevede l’utilizzo di agonisti b2 adrenergici (salbutamolo, terbutalina, salmeterolo) somministrati 30 minuti prima dell’attività fisica. Questo approccio terapeutico è particolarmente utile per prevenire gli attacchi di EIA in bambini ed adolescenti (soprattutto il salmeterolo che ha la maggior durata d’azione). Negli atleti impegnati in competizioni o allenamenti molto intensi, il pretrattamento con steroidi antinfiammatori per via inalatoria (tipicamente 1 mese prima delle competizioni) produce un miglioramento della funzione polmonare a riposo e una migliore risposta agli agonisti b2 adrenergici.

38 GLI STEROIDI ANTINFIAMMATORI SONO INSERITI NELLA LISTA DEL CIO/WADA DELLE SOSTANZE VIETATE
L’impiego degli steroidi antinfiammatori per la prevenzione dell’asma da esercizio o per alleviare infiammazioni transitoria causata da traumi sono pratiche permesse. Al contrario, il loro utilizzo ripetitivo per mascherare condizioni infiammatorie più gravi o per aumentare le capacità aerobie negli allenamenti sono considerati abusi farmacologici e puniti dal CIO. L’abuso di steroidi antinfiammatori non ha azioni anabolizzanti, ma è potenzialmente pericolosa per la salute degli atleti. La somministrazione per via topica (oftalmica o dermatologica), intra-articolare o inalatoria di steroidi antinfiammatori sono ammesse se accompagnata da notificazione alla Commissione Medica del CIO. Al contrario, la somministrazione sistemica (orale, intramuscolare ed endovenosa) di steroidi antinfiammatori è considerata una procedura illecita.

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41 GLI STEROIDI ANABOLIZZANTI

42 Steroidi anabolizzanti endogeni
Testosterone. E’ l’ormone androgeno più importante per l’uomo (assieme al suo derivato diidrotestosterone). La concentrazione plasmatica di testosterone nell’uomo adulto è di circa 0,6 mg/dL. E’ prodotto per il 95% dai testicoli e per il 5% dalle ghiandole surrenali. La produzione di testosterone è controllata dalla secrezione di LH da parte dell’ipofisi. Nella donna adulta è di la concentrazione plasmatica di testosterone circa 0,03 mg/dL e deriva in parti uguali dalle ovaie, dalle ghiandole surrenali e dalla trasformazione periferica in altri organi. Il testosterone ha attività sia androgenizzante (formazione e mantenimento dei caratteri sessuali maschili secondari), sia anabolizzante (sviluppo dell’apparato muscolare e scheletrico) Androstenedione, deidroepiandrosterone (DHEA). Sono ormoni ad azione prevalentemente anabolizzante prodotti in maniera maggiore dalla corticale del surrene rispetto ai testicoli. Ad essi si deve la crescita pilifera e la maturazione dello scheletro.)

43 Sintesi del testosterone
Ipotalamo (-) GnRH ipofisi ant. (-) S FSH LH (-) Cellule del Sertoli Inibina testicolo L S L ICSH= ormone stimolante cellule interstiziali del testicolo= LH Cellule di Leydig Proteine leganti gli androgeni Testosterone (mediamente nell’uomo 8 mg/die 90-95 % testicolo 5-10% surrene)

44 GLI ORMONI SESSUALI SONO CORTICOSTEROIDI

45 SINTESI DEL TESTOSTERONE

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47 Meccanismo d’azione del testosterone
Diffonde nelle cellule bersaglio E’ metabolizzato a diidrotestosterone dall’ enzima 5a-reduttasi (forma con massima attività) Si lega a recettori citoplasmatici Il complesso attivo trasloca nel nucleo legandosi a livello del DNA in regioni promotrici (siti di fattori di trascrizione) e modifica la trascrizione genetica

48 Schema del meccanismo d’azione

49 Proteine leganti gli ormoni sessuali
Sia gli androgeni che estrogeni si legano alle proteine plasmatiche; solo il 2% degli ormoni circolanti non sono legati: tale quota è quella biologicamente attiva. L’elevato legame prolunga l’emivita degli ormoni Albumine: non specifiche; bassa affinità; (58% legame) g-globuline: globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG); specifiche; alta affinità; (40% legame)

50 Organi bersaglio ed effetti fisiologici del testosterone e dei suoi metaboliti
SNC ( libido, benessere, aggressività) Ipotalamo/Ipofisi ( GnRH, LH, FSH;  GH) Laringe (abbassamento tono voce) Gh. mammaria(  dimensione) Fegato ( SHBG, HDL) Rene ( eritropoietina, ritenzione idrosalina) Genitali ( sviluppo, spermatogenesi, funzione erettile) Cute ( peli, produzione di sebo con conseguente acne) Ossa ( densità ossea) Muscolo ( massa magra, forza) Tessuto adiposo ( lipolisi,  grasso addominale) Sangue ( ematocrito) Sistema immunitario ( produzione anticorpi) Prostata ( dimensione) ICSH= ormone stimolante le cellule interstiziali del testicolo SHBG: globulina che lega gli ormoni sessuali (testosterone 95% legato Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG. Biological actions of androgens. Endocrine Reviews 1987;8:1-28.

51 EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ANDROGENI
Nell’embrione - differenziazione in senso maschile dei genitali interni ed esterni Alla pubertà - sviluppo caratteri sessuali secondari -aumento masse muscolari -raggiungimento picco massa ossea -modificazioni psichiche -sviluppo vis e libido e funzione spermatica Nell’adulto -mantenimento del comportamento sessuale -mantenimento caratteri sessuali secondari -mantenimento forza muscolare -mantenimento trofismo cutaneo -mantenimento massa ossea

52 Gli effetti fisiologici degli androgeni sono sfruttati in particolari terapie farmacologiche
Effetti virilizzanti. Utili nella regolazione della produzione di gonadotropine, nel mantenimento della spermatogenesi e nello stimolo dello sviluppo sessuale Effetti anabolizzanti. Utili nell’ incremento della densità ossea e della massa muscolare e nella stimolazione della produzione di globuli rossi. Queste due proprietà degli androgeni non sono separabili (se non in parte). Questa caratteristica è la principale limitazione all’utilizzo degli steroidi androgeni in terapia.

53 IMPIEGHI TERAPEUTICI DEGLI ANDROGENI COME FARMACI VIRILIZZANTI (TERAPIA ANDROGENICA SOSTITUTIVA).
Il trattamento con analoghi del testosterone è impiegato nella terapia dell’ipogonadismo (ridotta funzione testicolare) Ipogonadismo primario da disfunzione testicolare prepuberale. La terapia inizia 2-3 anni prima della pubertà e prosegue a basse dosi di mantenimento post-puberale. Ipogonadismo secondario, acquisito dopo la pubertà a causa di disfunzioni adenoipofisarie, infezioni testicolari, traumi..etc. Terapia della disfunzione erettile: solo nelle forme causate da insufficiente produzione di testosterone

54 IMPIEGHI TERAPEUTICI DEGLI ANDROGENI NELLA DONNA (rari)
Il testosterone è convertito in estradiolo ed in estrone ad opera di enzimi chiamati aromatasi presenti non solo nell’ovaio ma anche nel fegato e nel tessuto adiposo. Gli androgeni sono utilizzati con cautela in alcuni disturbi ginecologici tra cui: Infantilismo sessuale femminile. L’innesco della funzione ovarica in età puberale può essere stimolata da brevi trattamenti con ormoni androgeni. Come coadiuvanti nella terapia sostitutiva post-menopausale (in associazione con estrogeni). Come coadiuvante della chemioterapia in carcinomi mammari pre- menopausali

55 IMPIEGHI TERAPEUTICI DEGLI ANDROGENI COME FARMACI ANABOLIZZANTI
L’effetto anabolizzante degli steroidi derivati dal testosterone è utile nella terapia ricostitutiva per aumentare la massa magra (proteica) che è stata persa a seguito a lunghi periodi di digiuno o malattie particolarmente debilitanti (AIDS) In queste condizioni, la carenza glucidica causa l’attivazione di processi metabolici che ricavano energia a partire da proteine. Gli steroidi anabolizzanti sono talvolta utilizzati per correggere gravi forme di gracilità o bassa statura infantile non dipendenti da deficit ipofisario. Il trattamento non supera i 6 mesi per evitare di indurre pubertà precoce e saldatura prematura delle epifisi Gli steroidi anabolizzanti sono anche impiegati per trattare alcune forme di osteoporosi e di anemia

56 FORMULAZIONE FARMACEUTICA DEGLI ANDROGENI ANABOLIZZANTI
Il testosterone, assunto per via orale è praticamente inefficace perché è rapidamente inattivato dal fegato. Sono disponibili derivati esterificati ed alchilati del testosterone che limitano il metabolismo epatico. I derivati esterificati sono assunti intramuscolo, per via orale o mediante cerotti transdermici. I derivati alchilati (metiltestosterone, oxandrolone, stanazololo, danazololo) sono somministrabili per via orale o sublinguale.

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58 REAZIONI AVVERSE ALL’USO DEGLI ANDROGENI ANABOLIZZANTI
Gli effetti collaterali dell’utilizzo degli androgeni sono numerosi ed importanti. Sono riconducibili a: Effetti anabolici Effetti virilizzanti/femminilizzanti.

59 EFFETTI COLLATERALI VIRILIZZANTI da iperstimolazione androgenica
2) FEMMINILIZZANTI da conversione in estradiolo 3)TOSSICI (aumento mortalità di circa 5 volte)

60 Effetti metabolici tossici degli steroidi
Le reazioni avverse più temibili dell’uso prolungato di steroidi anabolizzanti si avvertono principalmente sul sistema cardiovascolare e derivano dalla combinazione di effetti su più organi: Cardiaci diretti (cardiomiopatie), e indiretti. (l’ipertrofia delle masse muscolari accresce il carico di lavoro per il cuore). Aumentata produzione di globuli rossi. Aumento della viscosità del sangue. Ipertensione. La ritenzione salina porta all’ipertensione arteriosa ed alla formazione di edemi Dislipidemie (aumento LDL, diminuzione HDL con ipercolesterolemia). La somma di queste azioni porta ad un aumento significativo dell’incidenza di trombosi, ictus ed infarto del miocardio.

61 L’USO PROLUNGATO DI STEROIDI ANABOLIZZANTI HA EFFETTI EPATOTOSSICI E CANCEROGENI
Fegato Danno epatocellulare, ittero da epatite colestatica L’utilizzo prolungato di dosi elevate di steroidi anabolizzanti è associato ad un maggior incidenza di tumori epatici (epatocarcinoma)

62 CONSEGUENZE DELL’ABUSO DEGLI STEROIDI ANABOLIZZANTI E DALLA CATTIVA GESTIONE DEI LORO EFFETTI
Infezioni (dovute essenzialmente all’impiego di vie di somministrazioni parenterali in condizioni di non sterilità o di promiscuità). Infezioni batteriche, HIV, epatiti virali. Rotture muscolari e tendinee (da perdita di elasticità muscolare e dallo squilibrio tra la massa muscolare e le struttura tendinee)

63 Effetti virilizzanti nella donna
Amenorrea Atrofia del seno Irsutismo Ipertrofia del clitoride (non reversibile) Abbassamento tono della voce Acne e calvizie Irregolarità mestruali (da inibizione secr. GnH= amenorrea e infertilità) Per trattamenti brevi sono effetti reversibili ma possono divenire irreversibili e più gravi per trattamenti prolungati

64 Effetti virilizzanti Maschi adulti Bambini Fusione piastra epifisaria
Azoospermia e atrofia testicolare per somministrazione continua (riduzione del rilascio di LH ed FSH dall’ipofisi) = tentato come contraccezione maschile sperimentale Reversibile alla sospensione e con uso di gonadotropine corioniche Iperplasia prostatica Tumori prostatici Acne, calvizie Bambini Fusione piastra epifisaria Arresto della crescita Pubertà precoce

65 EFFETTI FEMMINILIZZANTI NELL’UOMO
Ginecomastia da conversione in estradiolo (prev. in bambini che hanno più aromatasi o in epatopatici in cui l’eliminazione è più lenta) Riduzione libido (per uso prolungato con derivati sintetici per inibizione della produzione di testosterone endogeno)

66 Reazioni avverse a livello del SNC
Euforia, mania, paranoia Aggressività, ira, tendenza all’omicidio, abusi sessuali Depressione, tendenza al suicidio durante l’astinenza La frequenza dei comparsa e l’intensità di questi effetti sono comunque ancora dibattuti

67 Dipendenza dagli steroidi anabolizzanti
Dipendenza psicologica frequente Dipendenza fisica controversa Sindrome d’astinenza (modello bifasico) Prima fase (1-2 settimane) agitazione, instabilità vasomotoria Può essere necessaria ospedalizzazione Seconda fase (mesi) depressione, debolezza Esacerbazione sintomatologia da stato ipogonadale

68 Clobestolo: Alfatrofodermin®, Trofodermin® DHEA: Gynodian depot®
Specialità medicinali, contenenti steroidi androgenizzanti ed anabolizzanti, per uso terapeutico in Italia Testosterone: Andriol®, Androderm®, Androgel®, Facovit®, TestoEnant®, Testogel®, Testovis®, Testoviron®, Sustanon® Clobestolo: Alfatrofodermin®, Trofodermin® DHEA: Gynodian depot® Nandrolone: Deca-Durabolin®, Dynabolon® Mesterolone: Proviron® Ossandrolone: Oxandrolone® Stanozololo: Winstrol ®

69 L’attività androgenizzante è ricercata nella terapia ormonale sostitutiva
Al contrario, gli steroidi con minore azione androgenica sono preferiti nelle terapie anabolizzanti

70 NANDROLONE (Deca-Durabolin) (1959)
E’ uno steroide anabolizzante derivato dal testosterone (19 nortestosterone). E’ uno dei primi androgeni ad essere stati impiegati in terapie non virilizzanti. Poiché non è convertito in dididrotestosterone, i suoi effetti androgenizzanti sono minori rispetto al testosterone. La sua azione è marcatamente anabolizzante Assunto per via intramuscolare possiede lunga durata d’azione (4-7 giorni). Le indicazioni terapeutiche del nandrolone sono il recupero da magrezza patologica ed il rallentamento dell’ osteoporosi. Il nandrolone è anche impiegato per ridurre la dose di eritropoietina necessaria per la terapia antianemica.

71 NANDROLONE Il nandrolone ha bassa affinità per le aromatasi ed è scarsamente trasformato in estradiolo (il suo impiego non provoca ginecomastia). Gli effetti collaterali più evidenti (acne, irsutismo ed edemi) compaiono con minor frequenza rispetto al testosterone. In virtù di minori effetti mascolinizzanti e effetti collaterali meno evidenti, il nandrolone è uno degli steroidi anabolizzanti maggiormente abusati nel doping sportivo (soprattutto in campo femminile). E’ anche prodotto in minime quantità nell’organismo e questo è stato spesso utilizzato per contestare il suo abuso (dosi maggiori di 2 ng/ml di nandrolone nelle urine sono considerate incompatibili con la sua produzione endogena e segno di doping)

72 STANOZOLOLO (Winstrol)
E’ un analogo sintetico del testosterone che possiede le maggiori proprietà anabolizzanti a scapito di quelle androgenizzanti. Non è soggetto alla trasformazione in estradiolo Stimola la sintesi proteica nelle cellule muscolari scheletriche Stimola la produzione di eritropoietina Stimola la proliferazione di osteoblasti e condroblasti. Stimola i sinovociti a produrre acido ialuronico. E’ impiegato nelle terapie di recupero dalla denutrizione e in terapie anti-anoressia. E’ utilizzato in alcune forme di anemia

73 Ben Johnson (velocista canadese)
Campionati del Mondo di Roma Olimpiadi di Seoul 1988 In due anni polverizzò il record sui 100 metri (appartenuto a Calvin Smith 9’’93) correndo in 9’’83 a Roma e in 9’’79 a Seoul. Pochi giorni dopo la vittoria di Seoul venne trovato positivo allo stanozololo Perse medaglie, primato (che passò a Carl Lewis, secondo con 9’’92) e carriera.

74 Altri anabolizzanti: il tibolone
Il tibolone (Livial® ) combina un’attività estrogenica e progestinica con una debole attività androgenica E’ Usato per la terapia dei sintomi vasomotori post-menopausali e per la profilassi della osteoporosi dovuta a carenza estrogenica. Rispetto alla terapia sostitutiva estrogenica classica, il tibolone causa una minore incidenza di carcinomi mammari.

75 Steroidi androgeni anabolizzanti e doping
Steroidi androgeni anabolizzanti e doping. La legge Italiana ammette l’utilizzo degli steroidi androgeni e anabolizzanti a scopo esclusivamente terapeutico. Ogni modalità di impiego di tutti gli steroidi androgeni anabolizzanti, non accompagnata da prescrizione medica è vietata dalla legge. La detenzione, la cessione e la vendita di steroidi anabolizzanti attraverso canali diversi dalle farmacie (pubbliche od ospedaliera) ed altre strutture autorizzate è punibile con l’arresto e la reclusione (anche l’atleta è perseguibile). Ai sensi della legge 376 del 14/dic/2000 “Disciplina della tutela sanitaria delle attività sportive e della lotta contro il doping”

76 Storia dell ‘abuso degli androgeni
Il testosterone è stato sintetizzato in vitro nel 1935. Il razionale del suo utilizzo risiedette inizialmente nella convinzione erronea che il decadimento fisico e cognitivo durante l’invecchiamento fosse da imputare soprattutto alla riduzione del funzionamento dei testicoli. Durante la seconda guerra mondiale i soldati tedeschi ricevevano alimenti addizionati con testosterone per aumentare le loro prestazioni e la loro aggressività in battaglia. Ne dopoguerra il testosterone ha trovato impiego clinico per aiutare il recupero da stati di grave denutrizione. Il testosterone è stato poi usato per trattare l’ipogonadismo pre- e post-puberale nell’uomo.

77 IMPIEGO DEGLI STEROIDI COME ANABOLIZZANTI NELLO SPORT.
A partire dagli anni 40 il testosterone ha cominciato ad essere utilizzato da atleti impegnati nelle discipline di sollevamento pesi per aumentare la forza e la massa muscolare. La prima evidenza del’utilizzo di steroidi per competizioni internazionali risale al 1952 (Olimpiadi di Helsinky) Nei decenni 50, 60 e 70 l’utilizzo di steroidi anabolizzanti da parte di atleti (soprattutto appartenenti alle Nazioni del Patto di Varsavia) di tutte le discipline ha subito un’ aumento esponenziale. Nel 1975 il Comitato Olimpico internazionale (CIO) ha inserito gli steroidi anabolizzanti nella lista di sostanze illecite. Nonostante questa restrizione, la pratica del doping anabolizzante (specialmente nella Germania dell’Est) ha coinvolto migliaia di atleti Olimpici, anche favorita dallo sviluppo di steroidi sintetici di difficile individuazione ai controlli anti-doping. Tutti gli steroidi anabolizzanti (in qualsiasi formulazione e modalità di assunzione) si trovano nella lista delle sostanze proibite della WADA.

78 USO DI STEROIDI ANABOLIZZANTI NEGLI USA
Almeno fino alla fine degli anni 90 l’utilizzo di derivati del testosterone è stato particolarmente diffuso tra gli studenti di High School e di College. La diffusione di queste sostanze è anche stata favorita dalla testimonianza di famosi giocatori di baseball (su tutti Marc McGuire e Berry Bonds che hanno ammesso che la gran parte dei giocatori della major league di baseball facevano uso di androstenedione, un precursore del testosterone) Negli anni tra il 2000 ed il 2004 gli steroidi anabolizzanti ed i loro precursori sono stati banditi dall’Agenzia anti-doping Statunitense (USADA) e da tutte le principali leghe di sport professionistico (NFL, NHL, NBA, MLB, MLS, ) e non professionistico (NCAA) Statunitense.

79 Steroidi anabolizzanti più comunemente utilizzati nel doping sportivo
Testosterone* Stanazolo Danazolo Nandrolone Diidrotestosterone (DHT) Deidropiandrosterone (DHEA) Androstenedione Metandienone Tetraidrogestrinone (THG) Ecc. ecc. Picture of C.J. Hunter, American shot putter, who testing positive 4X during summer of 2000 for nandrolone IN ROSSO GLI STEROIDI NATURALI C.J. Hunter: positivo per nandrolone (2000)

80 Androstenedione Reso famoso da Mark McGuire nel 1998 quando raggiunse il record di fuori-campo in una singola stagione E’ un pro-ormone, precursore del testosterone Venne commercializzato sulla base dell’ipotesi che venisse incontro al bisogno dell’organismo di testosterone senza forzarne la produzione. In realtà l’utilizzo diffuso di androstenedione rivelò gli stessi effetti collaterali dell’abuso di testosterone Dal 2004 è bandito dalla MLB ed inserito nella lista WADA delle sostanze proibite

81 Tetraidrogestrinone (THG)
Il tetraidrogestrinone (THG) è uno steroide anabolizzante specificatamente sviluppato come sostanza per aumentare la performance fisica e per cercare di evitare la sua individuazione nei test antidoping Atleti del baseball negli USA, quali Barry Bonds, Jason Giambi e Gary Sheffield, hanno testimoniato nel corso di un processo contro la Bay Area Laboratory Co-Operative (BALCO) Negli USA si è svolta una vera e proprio guerra prima di mettere al bando questa sostanza, particolarmente utilizzata nel baseball che ha avuto successo. Il caso del THG evidenzia la continua necessità di migliorare i metodi per la detenzione delle sostanze dopanti Il primo test antidoping in grado di rilevare il THG nelle urine è stato utilizzato alle Olimpiadi di Atene 2004.

82 Modalità di assunzione degli AAS come doping
Via somministrazione: orale o parenterale ma anche tramite gel o pomate Ciclica: tipicamente 6-8 settimane con uguale intervallo libero A dosi (10-40 volte quelle terapeutiche) crescenti e poi decrescenti (regime piramidale) Stacking: uso contemporaneo di più anabolizzanti (tipicamente uno per os e uno iniettivo) per evitare la tolleranza a un particolare steroide Sollevatori di peso e culturisti arrivano ad utilizzare dosi fino a 100 volte superiori a quelle terapeutiche Spesso si fa seguire agli steroidi anabolizzanti la gonodotropina corionica umana (hCG) per stimolare la produzione di testosterone endogeno soppresso dall’assunzione cronica degli steroidi L’ aumento della forza muscolare da AAS è potenziato da adeguati protocolli di allenamento

83 Terapia Post-Ciclo (PCT)
“PCT” – effettuata dopo ciascun ciclo di steroidi anabolizzanti per contrastare la soppressione del testosterone endogeno e cercare di ripristinare la funzionalità endocrina Tipicamente è una combinazione di: Clomifene o tamoxifene (Primary PCT drug) Anastrozolo – inibitore aromatasi HCG – Gonadotropine corioniche umane per ripristinare il bilancio ormonale

84 Terapia Post-Ciclo (PCT)
Finasteride (Propecia) – reduce la conversione del testosterone a DHT (riduce la comparsa di alopecia) E’ inutile nei casi in cui si utilizzino steroidi sintetici che non sono convertiti in DHT.

85 Le alterazioni morfologiche causate dall’abuso di steroidi anabolizzanti sono mascherate mediante politerapia farmacologica EFFETTO AVVERSO FARMACO GINECOMASTIA Tamoxifene (antagonista dei reccettori per gli estrogeni ) ATROFIA TESTICOLARE Gonadotropine corioniche EDEMI Diuretici AUMENTO DI PESO Tiroxina ACNE Antibiotici Gli effetti collaterali delle terapie mascheranti si aggiungono agli effetti collaterali degli steroidi anabolizzanti.

86 La diffusione del doping con gli steroidi anabolizzanti riguarda essenzialmente gli sport di potenza
Aumentano la massa muscolare, la forza e l’aggressività. Aumentano la capacità di sopportazione di allenamenti ripetuti e il recupero dopo carichi di lavoro intensi I giovani e le donne risentono maggiormente dell’effetto anabolizzante degli steroidi in termini di performance, ma sono anche coloro che hanno il maggior rischio di effetti collaterali. Per gli sport di resistenza, l’assunzione di steroidi anabolizzanti non produce miglioramenti altrettanto significativi.

87 Assumere testosterone senza esercizio non aumenta la massa muscolare in maniera significativa.
Gli steroidi potenziano in maniera sinergistica la risposta anabolica all’esercizio. La massa muscolare è aumentata per effetto anabolizzante in risposta all’esercizio con riduzione dei tempi di recupero dopo lo sforzo che però facilita le rotture muscolari.

88 IL DOPING ANABOLIZZANTE UTILIZZA TALVOLTA STEROIDI ANDROGENI INDICATI PER USO ESCLUSIVAMENTE VETERINARIO. Alcuni steroidi anabolizzanti impiegati (non in Italia) per aumentare la massa magra in cavalli da corsa, bovini da carne, pollame…etc sono talvolta utilizzati anche da frequentatori di palestre a scopi anabolizzanti. Le formulazioni per “abuso“ umano provengono esclusivamente dal mercato nero e sono spesso contraffatte e contaminate da eccipienti non controllati. Tutti questi farmaci non sono testati per la terapia nell’uomo. La loro vendita, acquisto e detenzione sono reati perseguiti al pari dello spaccio di sostanze stupefacenti.

89 BOLDENONE (Equipoise)
E’ un derivato dal testosterone, ma con maggior effetto anabolizzante. Utilizzato in veterinaria per stimolare appetito e crescita muscolare in cavalli da corsa. E’ purtroppo talvolta abusato da body builders in alternativa al nandrolone (anch’esso vietato) E’ assunto per via intramuscolare (tipicamente una iniezione settimanale). Non è mai stato approvato per l’uso nell’uomo. L a detenzione e vendita sono reati penali

90 Trenbolone E’ uno steroide anabolizzante usato in veterinaria per aumentare la crescita muscolare e l’appetito delle mucche da macello Ha affinità per il recettore degli androgeni 3 volte superiore al testosterone con un effetto anabolizzante dovuto soprattutto al potenziamento della sintesi proteica muscolare E’ anche abusato da bodybuilders per potenziare la massa muscolare (dosaggi da 200 a 1400 mg/sett intramuscolo). Il trenbolone non ha indicazioni approvate per l’uso nell’uomo e la sua vendita e detenzione sono punite dalla legge.

91 Tecniche antidoping per AAS
Steroidi sintetici: individuabili con gas-cromatografia o spettrofotometria di massa. HPLC-MS di metaboliti coniugati Per rilevare la somministrazione esogena di testosterone viene misurato il rapporto tra la concentrazione di testosterone e di epitestosterone (epimero inattivo che si forma naturalmente durante la sintesi del testosterone) nelle urine che nella maggior parte degli atleti non è maggiore di 2. (T/E > 4 è considerato sospetto) Altro rapporto sospetto: Testosterone /LH > 30

92 Rapporto Testosterone/epitestosterone
Il rapporto T/E è il valore su cui più di frequente si fa la diagnosi di doping Occorre considerare che possono esserci casi di rapporto T/E > 6 anche in atleti “puliti” Oggi il CIO e la WADA richiedono l’esecuzione di studi di follow-up per atleti con T/E > di 4 come strumento per la definizione dell’assunzione dopante di anabolizzanti Gli studi di follow-up servono anche per definire il range individuale di variazione di T/E Definito tale range, una misurazione fuori limite superiore del range individuale (media +/- 3 SD) è considerata dimostrazione di avvenuto doping