Aspetti fisiopatologici pancreatite acuta

Presentazione sul tema: "Aspetti fisiopatologici pancreatite acuta"— Transcript della presentazione:

1 Aspetti fisiopatologici pancreatite acuta
G.Borgonovo Azienda Ospedale-Università “San Martino”

2 Fasi della pancreatite
Prima fase: danno cellulare Seconda fase: infiammazione locale Terza fase: infiammazione sistemica Quarta fase: infezione della necrosi

3 Fase1: danno cellulare Attivazione zimogeno
meccanismi potenziali Autoattivazione del tripsinogeno Attivazione catepsina B Attivazione inappropriata del tripsinogeno Ruolo del Ca++ pH NF-kB Scan fig 1

4 Eventi iniziali Distruzione o insulto dell’acino
Leakage enzimi pancreatici nell’interstizio dove sono attivati Autodigestione con edema, danno vascolare, emorragia e necrosi

5 Fase1: danno cellulare apoptosi vs necrosi
Pancreatite = morte cellulare apotosi necrosi Tipo di morte condiziona gravità Indurre apoptosi = riduzione gravità

6 Apoptosi = non infiammazione Necrosi= infiammazione
Apoptosi vs necrosi Cupio dissolvi, Freud 1922 ? Apoptosi = non infiammazione Necrosi= infiammazione

7 Apoptosi vs necrosi attivazione della caspasi
Esecutore molecolare dell’ apoptosi Caspasi-8 inizio della cascata poteolitica che conduce ad apoptosi La caspasi regola negativamente la necrosi e l’attivazione della tripsina

8 Apoptosi vs necrosi citochine e apoptosi
TNF-α o interleuchina-1β (neutrofili e cellule acinari) inducono apoptosi La deplezione leucocitaria induce un aumento di cell che va incontro ad apoptosi Siero anti-neutrofili riduce il grado di necrosi e di infiltrati infiammatori Meccanismo TNF mediato ?

9 Fase I: danno cellulare trattamenti
Eliminare noxa lesiva Stop attivazione tripsinogeno Inibizione proteasi (Cavallini 96, Buchler 93) Magnesio e vitamine nella pancreatite ereditaria? (Studio EUROPAC ) Sperimentale: Chelanti calcio (Sutton 2003) Inibitori catepsina B (Acker 2002) Stabilizzazione pH citosolico (clorochina) Induzione apoptosi cell acinare selettiva (siero antineutrofili)

10 Fase II: Infiammazione locale
Caratteristica è l’infiammazione con reclutamento eccessivo di leucociti Mediatori infiammazione fondamentali nella patogenesi e nelle risposta infiammatoria Fare scan con pancreas o pancreatite edematosa. Mediatori pro-infiammatori TNF-α, IL-1β, IL-6, Platelet Activating Factor(PAF), IL-8, Monocyte Chemoatractant Protein-1 (MCP-1), sostanza P, NF-KB, ICAM-1, Selectine, AP-1 Mediatori anti-infiammatori IL-10, IL-2, PAR-2, Componente C5a del complemento, recettori solubili del TNF(sTNFr), antagonisti del recettore IL-1(IL-1ra), Neutral Endopeptidasi (NEP)

11 Fase II: Infiammazione locale
RUOLO DEL TNF-α Pancreatite moderata Pancreatite moderata Lavoro oruc Pancreatite severa Oruc,Ann Surg, 2004

12 Fase II: Infiammazione locale
Lavoro oruc Oruc, Ann Surg, 2004

13 Infiammazione e pancreatite TNF-α e IL-1β
Livelli elevati in corso di pancreatite Inibizione TNF e IL-1β attenua la gravità della pancreatite in modelli sperimentali Blocco recettori IL-1β riduce gravità

14 Infiammazione e pancreatite IL-1β
Mieloperossidasi marker indiretto infiltrazione leucociitaria Inibitore interleuchina 1β Inibitore interleuchina 1β Lavoro Paskowky 2002 ann surg Paskowsky, Ann Surg, 2002

15 Infiammazione e pancreatite IL-6
Prodotta da: Monociti/macrofagi, cellule endoteliali, fibroblasti e cellule muscolari liscie dietro stimolo di endotossine, TNF, IL-1B e da miofibroblasti periacinari. Si correlano con anomalie emodinamiche Si correla con la gravità della pancreatite

16 Infiammazione e pancreatite IL-10
IL10 correla con la gravità, andamento del IL10 postop Pizzelli, Dig Dis Sci, 1997

17 Infiammazione e pancreatite IL-10
Rongione, Gastroenterology, 1997

18 Infiammazione e pancreatite IL-10
IL-10 ricombinante (Utile nella PA post_ERCP) Studio clinico deviere che mostra vantaggio della somministrazione di IL10 nella ERCP Deviere,Gastroenterology,2001

19 Fase II: Infiammazione locale
Non esiste nessuna terapia basata su evidenza scientifica Anticorpi anti PAF (lexipafant) (studio fase III) (Johnson, Gut,2001) Approccio sperimentale Blocco attivazione fattore NF-κB (curcumina) (Gukovsky, 2003) Blocco TNF-α (infliximab) (Oruc,2004) Antagonisti ICAM-1 (Foitzik,1999)

20 Fase 3:infiammazione sistemica
ARDS MEDIATORI MIF (Macrophage migration Inhibitor Factor) MCP-1 (Monocyte chemoattractant cytokyne) GM-CSF (Granulocyte Colony-stimulating Factor) NO COX-2 ipoperfusione Traslocazione batterica MECCANISMI Alterazione barriera mucosa intestinale Ipoperf./ischemia Overgrowth batterico indotto da antibiotici MEDIATORI NO Endotelina-1 Sostanza P

21 Fase 3:infiammazione sistemica
Anti COX non specifici (diclofenac) riduce la pancreatite in pazienti sottoposti a ERCP (Murray,2003) Anticorpi anti MIF mortalità e TNF-α nei polmoni di animali con pancreatite (Sakai,2003) Uso di antiossidanti per bilanciare effetti dei radicali liberi sull’ ipotensione da NO (Virlos,2003). Non utile nell’uomo

22 Fase 3:infiammazione sistemica
Inibizione selettiva COX-2(rifecoxib) Limitata attivazione neutrofili Inibizione espressione heat-shock proteins Inibizione espressione NF-κB Effetti trombo-embolici gravi (infarto e ictus) Riducono gravità della pancreatite Slogoff J Gastrointest Surg, 2004

23 Fase 4: infezione necrosi
30-70% delle pancreatiti necrotiche diventa infetta Interviene dopo 2-4 settimane Mortalità doppia Vie di infezione Ematogena,reflusso duodenale,diffusione transperitoneale,traslocazione via linfatici intestinali.

24 Fase 4: infezione necrosi
Terapia intensiva In caso di dubbio agoaspirato TC o etg Indicazione chirurgica Timing? Trattamento?

25 CONCLUSIONI Pancreatite grave Pancreatite lieve PRO-INFIAMMATORI
IL-1 TNF-a IL-6 PAF ICAM-1 IL-8 GRO-a/CINC MIP-1a MCP-1 Sostanza P ANTI-INFIAMMATORI NE C5a IL-10 IL-1ra sTNFR Morte cellulare: apoptosi Morte cellulare: necrosi

26 grazie

27

28 Fase1: danno cellulare Attivazione zimogeno

29 Apoptosi vs necrosi Morte cellulare segno caratteristico della pancreatite Morte cell avviene per necrosi o per apoptosi Tipo di morte condiziona gravità della pancreatite Induzione della apoptosi riduce la gravità della pancreatite sperimentale.