GLI ANTIBIOTICI Prof. Annamaria Speciale

Presentazione sul tema: "GLI ANTIBIOTICI Prof. Annamaria Speciale"— Transcript della presentazione:

1 GLI ANTIBIOTICI Prof. Annamaria Speciale
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA Prof. Annamaria Speciale APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a GLI ANTIBIOTICI

2 Il triangolo dell’interazione
Agenti antimicrobici Uomo Microrganismi

3 Paul Erlich (1854 – 1915) Teoria del proiettile magico, Salvarsan o 606, struttura degli anticorpi, mastcellule, prima colorazione per il BK, ecc.

4 Principi fondamentali della chemioterapia antibatterica
Paul R. Ehrlich ( ) Erlich P. Chemotherapeutics: Scientific principles, methods and results. Lancet, 1913; II: Principi fondamentali della chemioterapia antibatterica Organotropismo: capacità di un farmaco di raggiungere l’organo bersaglio Parassitotropismo: capacità del farmaco di raggiungere il parassita, ucciderlo o impedirne la crescita

5 Gerhard Domagk: Prontosil Rubrum, 1939
Alexander Fleming: penicillina, 1945 Selman Waksman: streptomicina, 1952

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7 Gerhard Domagk ( ) (premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti antibatterici dei sulfonamidici) Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-) Sintesi della crisoidina sulfonamidica (Prontosil rosso) NH2 N H2N SO2NH2

8 L’impegno di Bayer nella terapia antinfettiva
1920 Germanin Bayer introduce in terapia la germanina, un derivato dell’urea tuttora in uso per il trattamento della tripanosomiasi 1929 Neostibosan Antiprotozoario di sintesi, efficace nel trattamento di numerose malattie tropicali 1932 Prontosil Rosso ll primo sulfamidico della storia, scoperto nei laboratori Bayer da Gerhard Domagk 1934 Resochin I laboratori Bayer sintetizzano la clorochina, tuttora l’antimalarico di riferimento 1957 Neoteben Domagk sintetizza l’isoniazide, farmaco tuttora fondamentale per il trattamento della tubercolosi 1967 Clotrimazolo Bayer sviluppa il primo antimicotico azoico per uso umano, ampiamente utilizzato in oltre 100 Paesi 1977 Acilureidopenicilline La nuova classe di penicilline ad ampio spettro Bayer 1980 Praziquantel In collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità, Bayer e Merck determinano una svolta nella lotta alla bilharziosi 1946 TB1/698 Antitubercolare di sintesi, scoperto da Gerhard Domagk 1950 Penicillina Immissione sul mercato tedesco della penicillina Bayer 1951 Streptomicina Sviluppo Bayer del primo aminoglicoside 1952 Miracil D, Leucomicina I ricercatori Bayer sintetizzano il Miracil D, il primo farmaco efficace per via orale nella bilharziosi, e introducono il cloramfenicolo (Leucomicina) 1955 Tetraciclina Lancio della tetraciclina Bayer 1981 Azlocillina e Mezlocillina Introduzione delle penicilline semisintetiche a spettro allargato Bayer 1987 Ciprofloxacina I laboratori Bayer sintetizzano ciprofloxacina, il fluorchinolone ad ampio spettro di riferimento attivo anche sui patogeni resistenti ad altri antibiotici, dal 1993 il secondo antibatterico al mondo per numero di prescrizioni 1998 Moxifloxacina Nasce il fluorchinolone Bayer di nuova generazione, progettato per il trattamento delle infezioni respiratorie sul territorio

9 It is time to close the book on infectious diseases
W Stewart, U.S. General Surgeon 1966

10 In un mondo in cui le malattie non conoscono confini e i microbi si spostano alla stessa velocità dei voli aerei internazionali, è chiaro che il controllo delle malattie trasmissibili rappresenta una priorità globale Bill Clinton, Messaggio al 40° ICAAC, Toronto 2000

11 La resistenza agli antibiotici
…..Il fenomeno della resistenza agli antibiotici, lungi dal regredire, continua la sua rotta di diffusione in tutti i patogeni delle infezioni COMUNITARIE e NOSOCOMIALI…..

12 Il basso livello di colonizzazione con ceppi resistenti dovrebbe divenire un obiettivo di pubblica sanità, così come avere normali valori pressori e bassi livelli di colesterolo

13 Rilevanza clinica del fenomeno della
resistenza batterica e conseguenze Visite addizionali da parte del medico Ulteriori test diagnostici Ospedalizzazione Prolungata assenza dal lavoro Costi aumentati Impatto sulla qualità di vita

14 Nuovi antibatterici approvati negli Stati Uniti nel periodo 1983-2002
6 8 10 12 14 18 2 4 16 DM Shlaes et al., AMS News 2004

15 Numero di nuovi antiinfettivi
Nuove molecole antinfettive dichiarate in fase di ricerca e in programmi di sviluppo dalle 15 maggiori compagnie farmaceutiche mondiali Tipo di agente Numero di nuovi antiinfettivi Anti HIV 12 Altri antivirali 5 Antibatterici Antiparassitari Antifungini 3 Topici 1 Spellberg et al., CID 2004

16 Proprietà di un antibiotico ideale
Proprietà antimicrobiche azione selettiva sui microrganismi piuttosto che sulle cellule animali ampio spettro di attività attività citocida su batteri e funghi Proprietà farmacologiche non tossico per l’ospite lunga emivita plasmatica buona distribuzione tissutale (compreso il SNC) basso legame con le proteine plasmatiche somministrabile per via orale e per via parenterale assenza di interferenza con altri farmaci

17 Progetto razionale di un antibiotico
identificazione di una molecola attiva modificazione della molecola allo scopo di potenziarne l’azione valutazione dell’attività in vitro valutazione dell’attività e della tossicità in vivo trial clinici immissione nel mercato (ospedaliero prima ed eventualmente comunitario) mediamente 10 anni

18 Cosa bisogna sapere su un antibiotico
caratteristiche della struttura chimica Come agisce? bersaglio; meccanismo d’azione Dove si localizza? assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione Quando si usa? spettro di attività e uso clinico Che problemi dà? tossicità, resistenze Quanto costa? a parità di attività, si deve tener conto del costo

19 Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica
beta – lattamine penicilline, cefalosporine, carbapenemici, monobattamici glicopeptidi teicoplanina, vancomicina cicloserina bacitracina fosfomicina

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21 Meccanismo d’azione delle b-lattamine

22 Struttura del peptidoglicano

23 Reazione di transpeptidazione e suo blocco da parte delle b-lattamine
E = enzima (transpeptidasi o PBP); P = penicillina o altre b-lattamine

24 Meccanismo d’azione delle b-lattamine e delle b-lattamasi
PBP = Penicillin Binding Proteins (transpeptidasi e carbossipepetidasi)

25 Ac. 6-aminopenicillanico
Anello b-lattamico Penicillina G Ac. 6-aminopenicillanico Ac. 7-aminocefalosporanico

26 Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica

27 Glicopeptidi Lincosamidi
Vancomicina Teicoplanina Lincosamidi Lincomicina Clindamicina

28 Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica legandosi ai ribosomi
inibitori della subunità 30 S aminoglucosidi, tetracicline inibitori della subunità 50 S cloramfenicolo, macrolidi, ketolidi, lincosamidi, ac. fusidico, streptogramine

29 Principali aminoglucosidi
Streptomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina

30 Principali tetracicline
Clortetraciclina (aureomicina) Ossitetraciclina Tetraciclina Doxiciclina Minociclina

31 Inibitori della sintesi degli acidi nucleici
Inibitori della sintesi dei precursori sulfonamidi trimetoprim Inibitori della RNA polimerasi batterica rifampicina Inibitori della replicazione del DNA chinoloni

32 Bersagli delle sulfonamidi e di trimetropim

33 Rifampicina Inibisce l’azione della RNA polimerasi batterica.
Infatti l’enzima, impedendo la formazione di RNA messaggero e quindi la sintesi proteica, blocca la trascrizione del DNA.

34 (antisettici urinari) (antisettici urinari a spettro ampio)
Principali chinoloni Prima generazione (antisettici urinari) Seconda generazione (antisettici urinari a spettro ampio) Terza generazione (azione sistemica) Acido nalidixico Acido pipemidico Enoxacina Acido oxolinico Cinoxacina Norfloxacina Acido piromidico Ciprofloxacina Ofloxacina Pefloxacina Lomefloxacina

35 Meccanismo d’azione dei chinoloni

36 Meccanismo d’azione dei chinoloni

37 Principali chemioterapici antitubercolari
Prima scelta Rifampicina, battericida Isoniazide (idrazide dell’acido isonicotinico), battericida Etambutolo, batteriostatico Streptomicina, battericida (attualmente poco usata, tossica) Seconda scelta PAS (acido para-aminosalicilico), batteriostatico Amikacina, battericida

38 Principali chemioterapici anti-micobatteri atipici, specialmente MAC
Rifabutina Amikacina Ciprofloxacina Sparfloxacina Claritromicina (non attiva su M. tuberculosis) Azitromicina (attiva su M. avium complex)

39 Principali chemioterapici nella terapia delle infezioni da M. leprae
Solfoni (dapsone) Rifampicina Tiambutosina Claritromicina

40 Determinazione della Minima Concentrazione Inibente (MIC) e della Minima Concentrazione Battericida (MBC) di un antibiotico MBC

41 Antibiogramma secondo Kirby - Bauer

42 Antibiogramma con crescita batterica insufficiente