Recettori per le citochine

Presentazione sul tema: "Recettori per le citochine"— Transcript della presentazione:

1 Recettori per le citochine
RECETTORI ad ATTIVITA’ TIROSINCHINASICA Recettori per le citochine Interleuchine, Fattori di crescita, Interferoni, Insulina, ecc. Bloccanti dei recettori Imatinib, erlotinib, gefitinib (bloccanti delle chinasi) Anticorpi monoclonali* Contro fattori di crescita, contro Ag cellulari, contro interleuchine, integrine, ecc. (bevacizumab, infliximab, natalizumab, rituximab, ustekinumab, trastuzumab, etanercept, ecc.) * Somministrabili per via e.v., in genere ottenuti con tecnica DNA ricombinante).

2 Farmaci che interferiscono con le citochine
formano complessi IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina-ciclofillina A Tacrolimus-FKPB inibizione dell’attività fosfatasica della calcineurina  inibizione attivazione del fattore di trascrizione inibizione migrazione nel nucleo inibizione della produzione IL2

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4 Farmaci che interferiscono con le citochine
formano complessi IMMUNOSOPPRESSORI Sirolimus / Everolimus – FKPB  lega e inibisce attivazione mTOR inibizione varie chinasi inibizione della proliferazione linfociti T in risposta a IL2

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6 Immunosoppressori Farmaci che interferiscono con le citochine
Micofenolato (tramite metabolita attivo acido micofenolico) inosina monofosfato deidrogenasi - sintesi de novo purine proliferazione linfociti T e B - -

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8 Immunosoppressori Farmaci che interferiscono con le citochine
Azatioprina (antipurinico) diminuzione della proliferazione dei linfociti T e B

9 Immunosoppressori Farmaci che interferiscono con le citochine
Glicocorticoidi (azione antinfiammatoria, inibizione produzione citochine, ecc.)

10 Immunosoppressori Antimetaboliti
Azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina) sintesi de novo delle purine proliferazione linfociti T e B - - Leflunomide (profarmaco della malonitrilamide) * sintesi de novo delle pirimidine - - proliferazione linfociti T e B * Interferisce pure con i recettori per citochine e fattori di crescita

11 Recettori intracellulari, agonisti ed antagonisti
Tipo Sito Agonista Antagonista Estrogenici Androgenici Progestinici Ormoni tiroidei Vitamina D Acido retinoico Mineralcorticoidi Glicocorticoidi nucleo citoplasma estradiolo testosterone progesterone tiroxina aldosterone cortisolo tamoxifene ciproterone mefepristone spironolattone nucleo tiazolidinedioni PPAR

12 Recettori intracellulari
Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR)* continua Tipo Sito Funzione Ligando endogeno Agonista a metabolismo lipidico e lipoproteico acidi grassi fibrati 1, tesaglitazar nucleo (fegato, muscolo, grasso bruno) g nucleo (grasso bianco) differenziazione cellulare, adipogenesi, funzione dell’insulina acidi grassi tiazolidinedioni 2 (rosiglitazone pioglitazone tesaglitazar) *tre isoforme (a,b,g) a diversa distribuzione cellulare; 1 >lipoproteinlipasi, < trigliceridi, > HDL; 2 < FFA circolanti, < citochine infiammatorie, < insulino-resistenza, > adiponectina

13 secondo gradiente di concentrazione ed elettrochimico
Diffusione semplice secondo gradiente di concentrazione ed elettrochimico Pompe e trasportatori Diffusione facilitata secondo gradiente di concentrazione mediante proteine trasportatrici Trasporto attivo contro gradiente con consumo di energia UNIPORTO SINPORTO ANTIPORTO

14 Na+/K+ATPasi Ubiquitaria (a livello renale ed intestinale; distribuzione asimmetrica: membrana basale dell’epitelio) Funzione antiporto Bersaglio dei glicosidi cardioattivi Aldosterone (aumenta la trascrizione del gene che codifica per questa pompa a livello renale) Funzione Regola il contenuto di acqua e il trasporto dei soluti Mantiene i gradienti ionici Lega 3 ioni e ATP sul versante interno. La fosforilazione induce rotazione verso l’esterno ed espulsione del sodio che viene scambiato con 2 ioni potassio. La defosfori- lazione riporta la pompa nella posizione iniziale con recu- pero di potassio

15 CA2+ATPasi Membrana cellulare e reticolo sarcoplasmatico Funzione
Estrusione di 1 ione calcio per 1 mole di ATP Trasporto di 1 ione calcio per 2 moli di ATP (sarcoplasma)

16 Scambiatori Na+/CA2+ E’ presente in tutti i tessuti eccitabili
Funzione Scambia (in entrambe le direzioni) 3 ioni sodio con 1 di calcio modulando così la - liberazione di neurotrasmettitori - la contrazione del miocardio - il tono e la contrattilità dei vasi

17 H+/K+ATPasi (pompa protonica gastrica)
Membrana apicale cellule parietali (all’interno di strutture tubulo vescicolari) Bersaglio dell’omeprazolo (blocco previo legame con i gruppi sulfidrilici della pompa) Funzione Responsabile della secrezione cida (lo stimolo secretorio comporta fusione degli organuli intracellulari e contatto con il potassio extracellulare) Scambia H+ con K+ e Cl- con HCO3 - (direzione interno- esterno, regolata dal ciclo fosforilazione-defosforilazione).

18 Antiporto Cl-/HCO3- Eritrociti Funzione
Catalizza lo scambio di 1 ione cloro con uno bicarbonato - circolo sistemico: entra Cl- esce HCO3- - circolo polmonare: entra HCO3- ed esce Cl- Fondamentale per la eliminazione di CO2 prodotta dai tessuti che l’anidrasi carbonica * trasforma in HCO3- * Importanti sedi in cui opera l’anidrasi carbonica : eritrociti, rene (tubulo prossimale), occhio (corpo ciliare), cervello (plessi corioidei, glia), stomaco, pancreas.

19 Cotrasporto Na+/K+/Cl-
continua  Presente in molte cellule Ghiandole esocrine (controllo del volume cellulare, della secrezione di liquidi e sali) Epitelio renale (tratto spesso dell’ansa: bilancio idrosalino)  Funzione Ingresso di Na+, K+ e Cl- (contro gradiente chimico ed elettrico) sfruttando quello elettrochimico per Na+, creato dall’ATPasi Na+/ K+ attiva sul versante basolaterale (rapporto stechiometrico 1 K+:1 Na+:2 Cl-). Retrodiffusione nel tubulo dell’eccesso di K+ con conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++.  Bersaglio di Diuretici dell’ansa perdita di sodio, potassio, cloro, calcio e magnesio

20 Cotrasporto Na+/Cl- Epitelio renale (tubulo contorto distale) Funzione
 Ingresso di ioni potassio e cloro  E’ attiva una ATP asi Na+/K+  Manca la retrodiffusione di K+ e conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++ (Ca++ viene riassorbito attraverso canali specifici e tramite scambiatore Na+/Ca++)  Bersaglio di Tiazidici e clortalidone perdita di sodio e potassio

21 P-glicoproteina Espressa in zone normalmente deputate all’eliminazione di xenobiotici Membrana biliare degli epatociti Orletto a spazzola del tubulo renale prossimale Mucosa ileale e digiunale Midollare del surrene Funzione Trasporto di farmaci Responsabile (almeno in parte) della “multi drug resistance” (MRD) E’ inibita da amiodarone, atorvastatina, ciclosporina, chinidina, claritromicina, verapamile