APOTEMA Accelerator-driven Production Of TEchnetium/Molybdenum

Presentazione sul tema: "APOTEMA Accelerator-driven Production Of TEchnetium/Molybdenum"— Transcript della presentazione:

1 APOTEMA Accelerator-driven Production Of TEchnetium/Molybdenum
for medical Applications Responsabile Nazionale: Juan Esposito, LNL OBIETTIVO GENERALE: Sviluppo di bersagli di potenza per la produzione, mediante acceleratori, di Mo-99 e Tc-99m per uso diagnostico nella medicina nucleare diretta:100Mo(p,2n)99mTc indiretta:100Mo(p,x)99Mo  “generatore” 99Mo/99mTc Produzione Tc-99m SEZIONI PARTECIPANTI (Resp. Locale) LNL, Juan Esposito FE, Mauro Gambaccini MI, Mauro Bonardi PD, Paolo Rossi

2 99mTc: why so important? Cheap (…right now)
Massively used in nuclear medicine as specific pharmaceuticals labeling agent: ~25 million medical diagnostic investigations performed worldwide (>80% out of total) every year. USA the greatest user (~65% world demand), mainly for heart tests. Ideal radionulcide for imaging: - parent nuclide (99Mo) relatively long half-life (66 hrs) 99mTc - 99mTc relatively short half-life (6 hrs), 143 KeV  emission 99Tc - daughter nuclide (99gTc) very long half-life 2.15x105 yr (~stable) (minimum dose to patient and medical operators) Cheap (…right now) 2

3 Simplified 99Mo decay chain
99mTc 99gTc 99Ru (stable) b- decay T1/2 = hr g transition T1/2 = 6.01 hr b- decay T1/2 = 2.1 X 105 yr 12.4% events 87.6% In realtà non si produce il Tc-99m, ma il Mo-99

4 99mTc may be linked to many molecules with high uptake selectivity in biomedical research. An example: Gamma‐Ray Scintigraphy by 99mTc

5 The current massive production method of 99Mo
235U σ(n,f) = Maxwell avg. at eV = b Fission spectrum avg = b Fission yield for thermal neutron fission of U-235. 99Mo 6% HEU (Highly Enriched Uranium), weapon-grade (>80 wt% 235U) is used. Under the strict IAEA control to avoid the proliferation on nuclear weapons. Recent tests to use LEU (Low Enriched Uranium) (<20 wt% 235U): Problems to get purity levels requested by separation from transuranic actinides (Pu, Am, Cm) Production efficiency: As  Ci/g 235U. Current World demand: 12,000 Ci/week (6-Day Curie) Questo pone di fatto la produzione di Mo99 sotto stretto controllo dell’AIEA, dopo anni di verifiche che i severi regolamenti imposti vengano rispettati. Ogni anno servono 70 tonnellate (?) di U-235!!!! L’uranio poco arricchito produce 25 vote tanto di Pu-239. Bastano 2 chili per fare una bomba termonucleare.

6 99Mo/99mTc generators The cost for a 99m Tc patient dose (~30 mCi) in hospital is generally less than 15€ (but this cost is rising). The cost of neutron irradiation inside reactors of the target is today less than 1€. The physics process is therefore ~5% only of the final product cost Plot of typical Mo-99 and Tc-99m activity on a logarithmic scale versus time for multiple elution of a technetium generator.

7 Main 99Mo world suppliers
Producer Country Main Supply region ％fornitura mondiale % fabbisogno USA* MDS-Nordion Canada North America, South America, Europe, Asia 40 60 Covidien USA Netherlands USA, South America, Europe, Middle Est 25 IRE Belgium Europe 20 NTP South Africa Africa, Australia, Europe 10 Other Argentina, Australia, Russia South-America, Japan 5 (*) Data referred to the period before the unscheduled NRU reactor stop

8 Nuclear Research Reactors currently used by Large-Scale producers of 99Mo
Location Owner Starting year Scheduled shut-down NRU Chalk River (CAN) AECL 1957 2010? HFR Petten (NED) European Commission 1961 2016 BR2 Mol (BEL) Centre d’Etude de L’Energie Nucléaire 2016−2020 OSIRIS Saclay (FRA) Commissariat à l’Energie Atomique 1966 2014−2015 SAFARI-1 Pelindaba (RSA) Nuclear Energy Corporation of South Africa 1965 2030

9 The origin of 99Mo production crisis
May 2008 MAPLE -1,2 program failure two new reactors dedicated to 99Mo mass production to replace the old NRU reactor next to being permanently shut-down. Construction completed in year Commissioning phase not passed Consequences: non-compliance with safety rules of Canadian Nuclear Safety Commission’s (CNSC). High costs required for necessary changes Final Result: reactors closed, project abandoned in 2008 Produzione soggetta quindi alle incertezze di funzionamento di reattori vecchi di anni che hanno bisogno di lunghi periodi di manutenzione. May 2009 Stop operation for the old NRU reactor for extraordinary (non scheduled) repairs because of vessel (calandria) loss of D2O. The re-opening, originally scheduled a few weeks later, was first moved in March 2010, then postponed to early August The reactor is currently running….but such a stop started customers to think about alternative arrangements.

10 Possible alternative solutions
Are basically the following: To wide the number of reactors: - FMR II (Germany); - RJH (France) - PALLAS (Netherlands) are foreseen to increase the 99Mo mass production in Europe. Additional minor productions in reactors located in Poland, Belgium, Czech Rep., Romania. IAEA suggests to get a wide number of reactors to reduce/maintain production cost. Use of Low Enriched Uranium (LEU) (<20% 235U enrichment) instead of HEU in order to avoid the strict IAEA control/restrictions on HEU for nuclear weapon proliferation Use of alternate, more flexible production routes based on accelerators

11 Accelerators available at INFN-LNL for a possible 99Mo/99mTc production
Two new proton accelerators having complementary features will be available at the Legnaro National labs in the next years: Radio Frequency Quadrupole (RFQ)+Drift Tube Linac (DTL) already developed for LINAC4 project at CERN: beam energy fixed, beam current variable Ep = 5  25 MeV Ip = 1.5 mA, 3% duty cycle (50 mA peak current) H+ Cyclotron: both beam energy and current variable Ep = MeV Ip = 500 μA max

12 Alternative 99Mo/99mTc production routes using accelerators
100Mo(p,pn)99Mo 100Mo(,n)99Mo 98Mo(n,)99Mo 100Mo(n,2n)99Mo 100Mo(p,2n)99mTc 98Mo(d,n)99mTc 98Mo(p,)99mTc parent 99Mo production 99Mo T1/2 = 66 h direct 99mTc production 99mTc T1/2 = 6 h C’è anche la possibilità di usare la fissione del Th-232 che ha una sezione d’urto di fissione di 1,2 barn ad MeV di protoni Il F-18 ha meno di 2 ore di emivita. Isotopic natural abundance 98Mo: 24,1 % Monat 100Mo: 9,6%

13 Possible 99Mo/99mTc production routes using LNL accelerators
100Mo(p,pn)99Mo 100Mo(,n)99Mo 98Mo(n,)99Mo 100Mo(n,2n)99Mo 100Mo(p,2n)99mTc 98Mo(d,n)99mTc 98Mo(p,)99mTc parent 99Mo production 99Mo T1/2 = 66 h Productions expected by neutron capture reactions have shown to be not competitive by preliminary estimations taking into account a neutron source driven by both accelerators proposed direct 99mTc production 99mTc T1/2 = 6 h C’è anche la possibilità di usare la fissione del Th-232 che ha una sezione d’urto di fissione di 1,2 barn ad MeV di protoni Il F-18 ha eno di 2 ore di emivita. Isotopic natural abundance 98Mo: 24,1 % Monat 100Mo: 9,6%

14 Feasibility study on direct 99Mo/99mTc production based on the SPES cyclotron
100Mo-enriched sample Proton beam Ep=40-70 MeV (or degraded to 25 MeV) Ip =500 A max The following irradiation conditions have been investigated to assess both nuclides production, all based on the hypotheses of either a thick-target, or thin-target irradiations on 100Mo enriched samples: Ep= 40 MeV Ip=500 μA Mo production Ep= 70 MeV Ip=500 μA Ep= 40 MeV Ip=500 μA mTc production Ep= 25 MeV Ip=500 μA

15 Specific activity /Activity concentration
99Mo / 99mTc In-target production expected, EOB (12 hrs beam /day): thick / thin samples Production system 100Mo(p,x)99Mo 100Mo(p,2n)99mTc thick sample thin sample In-target Activity [Ci] Ep = 70 MeV , 500 W/cm2 49.5 43.4 --- Specific activity [mCi/g] 96.3 109.5 Ep = 40 MeV , 500 W/cm2 14.9 10.9 77.6 74.0 Specific activity /Activity concentration 132.5 174.8 720.2 687.5 Ep = 25 MeV , 500 W/cm2 3.0 58.2 56.6 98.2 124.8 1884.6 2329.4

16 OBIETTIVI del PROGETTO APOTEMA
Target Progettazione e realizzazione prototipo/i bersaglio di potenza (NATMo)  test termomeccanici (densità potenza media ~ 500 W/cm2) Irraggiamento campioni (100Mo arricchito 99.5%)  misure sperimentali di produzione, contaminanti e sezioni d’urto (es. Tc-99g) Attività sperimentali Breve termine (2012): Realizzazione prototipo/i del bersaglio. Test imaging in vivo con Tc99m spillato da generatori Mo/Tc a tempi >24 hr per determinare valore massimo del rapporto Tc-99g/Tc-99m per cui si hanno ancora analisi scintigrafiche valide Medio termine (2013): Test termomeccanici e affidabilità bersagli di potenza presso centro ARRONAX (Nantes) Misure sperimentali di produzione 99Mo e contaminati. Ottimizzazione processamento radiochimico, resa nuclidica ( contaminanti !!). Lungo termine (2014): Misure sperimentali di produzione per Tc99m Ottimizzazione processamento radiochimico, resa nuclidica ( contaminanti !!). Misure sperimentali di produzione del Tc99g TANDEM-XTU (LNL), e validazione delle sezionid’urto teoriche (TENDL2009) NO DATI SPERIMENTALI

17 Ruolo dei Lab. Naz. Legnaro 1°anno APOTEMA (2012):
Progettazione del/ prototipo/i del bersaglio di potenza (per la produzione di Mo99/Tc99m in condizioni ottimizate). Realizzazione del prototipo/i del bersaglio Partecipazione e supervisone alle attività sperimentali ed analisi dati Finanziamenti richiesti dai LNL (2012): 2 k€ MISSIONI INTERNE 2 k€ MISSIONI ESTERE 26 k€ CONSUMO: Acquisto materiale a purezza nucleare per la realizzazione del/i porta bersaglio/i non essendo dei componenti "usa e getta" TOTALE 30 k€

18 Ruolo della sezione di Ferrara 1°anno APOTEMA (2012):
Studio delle sezioni d'urto delle reazioni con protoni a diverse energie per la produzione di Mo-99 e Tc-99m (analisi dei contaminanti, es. Tc-99g) Valutazione del degrado dell'immagine SPECT su piccoli animali al variare del rapporto Tc-99m/Tc-99g in imaging planare della tiroide con collimatore pin-hole (collaborazione con INFN-Pd) Sviluppo di un sistema di conteggio beta in fase liquida per la quantificazione del rapporto di produzione Tc-99m/Tc-99g (misura sperimentale della sezione d’urto 100Mo(p,2n)99gTc) Finanziamenti richiesti dalla sezione di Ferrara (2012): 5 k€ MISSIONI INTERNE 5 k€ INVENTARIABILE (Sistema di conteggio β-) 6 k€ CONSUMO: Fantocci e strumentazione per imaging su piccoli animali; Provette e scintillatori liquidi per conteggio β- TOTALE 16 k€

19 Ruolo della sezione di Padova 1°anno APOTEMA (2012):
Valutare l’assorbimento fisiologico tiroideo del pertecnetato in modelli animali (topi), la relativa risoluzione spaziale ottenibile e la migliore definizione della dose tiroidea, con misure scintigrafiche presso il Laboratorio di Radiofarmaci e Imaging Molecolare” (LRIM) dell’Università di Padova sito presso i LNL. Tale laboratorio è abilitato all’uso di radioisotopi in fase liquida e alla sperimentzione animale (in collaborazione con la Facoltà di Veterinaria e il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Padova). Finanziamenti richiesti dalla sezione di Padova (2012): 3 k€ MISSIONI INTERNE 6 k€ INVENTARIABILE Potenziamento strumentazione (camere Yap e Compton) 6 k€ CONSUMO: Acquisto di generatori Mo/Tc per produrre di Tc99m in situ. Materiali elettronici e meccanici per adattamento dei rivelatori di raggi gamma esistenti per scintigrafia animale per questo tipo di misure TOTALE 15 k€

20 Ruolo della sezione di Milano 1°anno APOTEMA (2012):
Misure sperimentali per la determinazione quantitativa della produzione di Mo-99 e radionuclidi contaminanti, valutazione della purezza radionuclidica al termice del processo di separazione radiochimico mediante irraggiamento di campioni di 100Mo arricchito presso centro ARRONAX (Nantes). Misure sperimentali per la determinazione quantitativa della produzione di Tc-99m e radionuclidi contaminanti, valutazione della purezza radionuclidica al termice del processo di separazione radiochimico mediante irraggiamento di campioni di 100Mo arricchito presso TANDEM-XTU (LNL), TANDEM-Alpi (LNL). Finanziamenti richiesti dalla sezione di MIlano (2012): 2 k€ MISSIONI INTERNE 5 k€ MISSIONI ESTERE 4 k€ CONSUMO TOTALE 11 k€

21 RIEPILOGO GENERALE LNL 2 26 30 2.3 Fe 5 6 16 3.5 Pd 3 15 1.5 Mi 4 11
Sezioni Lab Missioni interne Missioni estere Inventariabile Consumo Tot. per sez/lab FTE previsto LNL 2 26 30 2.3 Fe 5 6 16 3.5 Pd 3 15 1.5 Mi 4 11 0.2 TOTALE 12 7 41 72 7.5

22 Distribuzione FTE partecipanti al progetto
PROGETTO APOTEMA: Distribuzione FTE partecipanti al progetto LNL FTE INFN-Mi Esposito J. 0.6 Bonardi M. 0.2 Comunian M. Rossi A. 0.4 Cerenkova O. Atroshenko K. 0.5 2.3 INFN-Fe INFN-Pd Gambaccini .M Fontana C.L. 0.3 Taibi A. Gisella G. Cardarelli Rossi P. Pupillo G. Zannoni R. Mucollari 1.5 Duatti A. Uccelli L. Pasquali 3.5 TOTALE FTE 7.5