GENERALI RADIOFARMACIA

Presentazione sul tema: "GENERALI RADIOFARMACIA"— Transcript della presentazione:

1 GENERALI RADIOFARMACIA
Corso: Radiofarmaci II° anno TSRM

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4 FARMACO Un medicinale viene definito come
” ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o animali, nonché ogni sostanza o composizione da somministrare all’uomo o all’animale allo scopo di stabilire una diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo o dell’animale”

5 RADIOFARMACO per radiofarmaco “qualsiasi medicinale che, quando è pronto per l’uso, include uno o più radionuclidi, incorporati per uso sanitario” (direttiva CEE 89/343, decreto legislativo 187).

6 RADIOFARMACO 2 il termine “pronto per l’uso” si riferisce al
momento e alla sede in cui il radiofarmaco risulta idoneo all’impiego nell’uomo, si tratta spesso di eseguire nel servizio di medicina nucleare delle operazioni di chimica sui costituenti che richiedono assicurazione di qualità delle fasi di preparazione

7 RADIOFARMACO 3 Un radiofarmaco per sua definizione non deve indurre modificazioni nell’organismo in cui viene introdotto, generalmente la quantità ponderale di sostanza è estremamente piccola , una volta introdotta nell’organismo se non fosse radioattiva, sarebbe difficilmente rilevabile chimicamente. Anche per questa ragione le reazioni avverse sono da ritenersi eventi eccezionali e quando occorrono, sono di entità molto limitata. Tali concetti si applicano anche ai radiofarmaci per uso terapeutico in radioterapia metabolica, infatti non è la sostanza introdotta ad esercitare l’effetto terapeutico, ma la radioattività legata alla molecola che ne determina l’affinità per taluni tessuti.

8 RADIOFARMACO 4 I radiofarmaci sono da considerare preparazioni farmaceutiche contenenti uno o più radionuclidi, somministrabili : per via endovenosa (ev) via orale (po) via intradermica / sottocutanea per inalazione per via endocavitaria localmente “in situ” (solo per terapia)

9 RADIOFARMACO 5 Secondo il tipo di radionuclide i radiofarmaci possono essere da uso Diagnostico: Per l’imaging ( gamma, beta+ ) Non-imaging (gamma, beta -, beta+) Terapeutico ( beta-, alfa)

10 RADIOFARMACO 5 DIAGNOSTICI TERAPEUTICI Emissione radioattiva
Gamma, beta + Beta -, EC (elettroni di conversione), alfa Emivita effettiva Fitting con il destino metabolico Fitting con il destino metabolico e residenza nel target Stabilità in vivo Tollerabile una degradazione parziale massimale Impurità <5% <<3%

11 RADIOFARMACO 6 La Forma farmaceutica finale può essere:
soluzione , ad es Na I131 sospensione colloidale (ad es 99mTc-solfuro colloidale) o sospensione di particelle aerosol gas ( es. Xe 133) gas in soluzione (es Xe 188 in soluzione fisiologica) capsule (es di 131 I)

12 Presentazione commerciale:
RADIOFARMACO 7 Presentazione commerciale: pronti per l’uso, quindi già presenti nella forma fisica e chimica utilizzabile direttamente generatore, l’utilizzatore otterrà il radiofarmaco o meglio il nuclide in forma ionica, eluendo il generatore stesso kit inattivo, di solito in forma liofila, l’utilizzatore dovrà provvedere alla marcatura della sostanza

13 RADIOFARMACO 8 Confezione: flaconi (vial) tipo penicillina
fiale di vetro (di solito monodose) siringhe (di solito monodose) ampolle ( di solito multidose) capsule di gelatina con o senza supporto (di solito monodose)

14 IONE RADIOATTIVO RADIONUCLIDE DA GENERATORE (ad es. Na 131-I)
(ad es. 99mTc 04 -) UTILIZZO DIRETTO IMPIEGO PER MARCARE ALTRE MOLECOLE IMPIEGO PER MARCATURE CELLULARI MOLECOLA MARCATA già pronta per l’uso (ad es. 123-I MIBG)

15 Identificazione di un radiofarmaco.
radionuclide (simbolo e numero di massa) ad es 111 In forma chimica, ad es ioduro di sodio (Na I) radioattività alla data ed ora specificata, a sua volta definita da radioattività totale in Bq o multipli (di frequente è ancora presente il corrispettivo in Ci) attività specifica , cioè il rapporto tra radioattività e massa ( grammo o mole) della molecola radioattiva, ad es MBq / nmole concentrazione radioattiva, cioè rapporto tra la radioattività e il volume della soluzione (MBq/ml) volume totale della soluzione

16 RADIOFARMACO 9b radioattività totale in Bq o multipli (di frequente è ancora presente il corrispettivo in Ci) attività specifica , cioè il rapporto tra radioattività e massa ( grammo o mole) della molecola radioattiva, ad es MBq / nmole concentrazione radioattiva, cioè rapporto tra la radioattività e il volume della soluzione (MBq/ml)

17 LA MISURA DELLA RADIOATTIVITA’
IL CALIBRATORE DI DOSE

18 Atomlab 100

19 Volume dependence of dose calibrator (CRC-12) dial setting, DS, on filling mass, m, in 3-mL Ace Glass v-vials. The uncertainty bars correspond to an expanded uncertainty interval with a coverage factor of k 5 2. The line through the data is the resulting fit using an equation of the form (DS)21 5 a 1 b/m, where a and b are fitting constants. The data indicate no mass (volume) dependence for these vials over the range 0.96 g to 2.12 g, Because the sources used in this study were dispensed by mass instead of by volume, the results of the dose calibrator studies are given in terms of mass dependence. Conversion between mass and volume can be achieved by dividing the dispensed mass by the density (r g · mL21).

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21 Qualità di un radiofarmaco
Purezza radionuclidica: Purezza radiochimica, Purezza chimica:

22 RADIOFARMACO 10a Purezza radionuclidica: cioè il rapporto tra la radioattività del radionuclide considerato e la radioattività totale espresso come percentuale; un concetto analogo è la purezza radioisotopica , ovvero il rapporto tra il nuclide considerato e la radioattività totale dovuta agli isotopi dello stesso elemento

23 RADIOFARMACO 10b Purezza radiochimica, rapporto percentuale tra la radioattività del nuclide nella forma chimica dichiarata e la radioattività totale del medesimo radionuclide presente nel radiofarmaco

24 RADIOFARMACO 10c Purezza chimica: rapporto percentuale tra massa della molecola nella forma dichiarata e la massa totale, fatta eccezione per solventi ed eccipienti

25 RADIOFARMACO 11 Altre caratteristiche sono: dimensioni della colloide o delle particelle, loro numero per unità di volume pH sterilità apirogenicità atossicità

26 FARMACOPEA In parecchie nazioni, i radiofarmaci sono equiparati ai farmaci, molte farmacopee contemplano i radiofarmaci con capitoli speciali. La monografia di un radiofarmaco riporta: nome del prodotto caratteristiche saggi di identificazione saggi analitici, chimici e biologici misura della radioattività Conservazione Etichettatura

27 (T1/2 fisico x T1/2biologico)
EMIVITA Si definisce il concetto di emivita (T ½) fisica, biologica ed effettiva. L’emivita fisica è quell’unità di tempo dopo la quale la radioattività si è dimezzata per il decadimento fisico. E’ indipendente dal fatto che un radiofarmaco stia nel suo contenitore o sia stato introdotto in un organismo. L’emivita biologica è quell’unità di tempo dopo la quale la radioattività si è dimezzata per fenomeni di eliminazione dall’unità biologica (organismo, tessuto, unità cellulare ecc.) in cui il radiofarmaco è stato introdotto L’emivita effettiva è quell’unità di tempo dopo la quale la radioattività si è dimezzata sia per i fenomeni fisici (decadimento radioattivo) sia per quelli biologici. E’ definita da questa formula: (T1/2 fisico x T1/2biologico) (T1/2 fisico + T1/2 biologico)

28 Questo limite di tempo tiene conto di più fattori che includono :
SHELF-LIFE è il limite di tempo entro il quale un radiofarmaco può essere utilizzato. Questo limite di tempo tiene conto di più fattori che includono : il decadimento radioattivo, la stabilità chimica della molecola o particella, la stabilità del legame tra radionuclide e molecola, l’accumulo di prodotti di decadimento con emivita fisica superiore a quella del nuclide di interesse

29 GENERATORI

30 I generatori sfruttano il principio del decadimento in serie e della separazione cromatografica
il “genitore” a emivita fisica medio-lunga, decade in un isotopo “figlio” a emivita media-breve il genitore è adsorbito su un supporto solido, impaccato in genere in una colonna di vetro, simile a una colonna cromatografica, da qui il nome di “colonna generatrice” spesso utilizzato al posto di “generatore” il figlio viene generato dal decadimento del genitore il figlio può essere separato dal generatore utilizzando un appropriato solvente che, fatto passare attraverso la colonna, lo trascina con sé poiché il genitore ed il figlio sono elementi chimicamente differenti, il genitore rimane legato al supporto della colonna, mentre il figlio non si lega al supporto solido della colonna pertanto il “solvente” o “eluente” discioglie il figlio , mentre il genitore continua a decadere nel “figlio” pertanto il generatore può essere rifluito ad intervalli di tempo dipendenti dalla velocità di accrescimento del figlio fino a che tutti gli atomi del genitore non sono decaduti

31 Il numero di generatori potenzialmente utilizzabile in medicina nucleare è molto ampio, sono invece abbastanza limitati quelli che soddisfano le seguenti esigenze: emivita del genitore compatibile con le esigenze di produzione e trasporto all’utilizzatore emivita e caratteristiche fisiche del nuclide figlio solvente non tossico, iniettabile non-rilascio del genitore e/o del supporto solido durante le procedure di eluizione % di decadimento genitore/figlio alta elevata concentrazione radioattiva dell’eluato resa di eluizione elevata, ovvero la capacità di estrarre il nuclide figlio durante il passaggio dell’eluente attraverso la colonna

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33 RESA DI ELUIZIONE 100 mCi di Mo decadono a 87 di Tc 99m, il restante 12% a Tc 99. Il Tc 99 si comporta chimicamente come il Tc99m , ma in pratica è come se fosse un elemento stabile la resa di eluizione è di circa l’80% del Tc99m teoricamente disponibile pertanto considerando una colonna tarata a 100 mCi di 99 Mo, otterremo un eluato contenente circa 70 mCi di 99mTc

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35 Il Mo99 (nuclide padre) può essere ottenuto in differenti modi che caratterizzano il generatore:
Mo 99 da reattore, con purezza radionuclidica più elevata; tuttavia l’attività di questi generatori è piuttosto bassa e oggi poco utilizzati Mo 99 da fissione hanno il vantaggio di un’attività specifica piuttosto elevata e pertanto il volume di allumina necessario all’adsorbimento è piccolo, quindi anche le colonne hanno volume contenuto volume di eluizione piccolo, tutta l’attività può essere eluita in 3-5 ml essendo più compatti, la schermatura è più agevole

36 I generatori possono essere “umidi” o “secchi”
UMIDI: i generatori sono forniti collegati ad un reservoir contenente fisiologica che mantiene sempre umida la colonna, quelli SECCHI invece sono caratterizzati dal fatto che dopo ogni eluizione la colonna viene completamente prosciugata. Ognuno presenta vantaggi e svantaggi.

37 generatori “umidi” o “secchi”
Umido: la sacca di fisiologica ( ml) consente un’elevata flessibilità di eluizione il rischio di contaminazione batterica è ridotto manualità semplificata l’allumina essendo sempre umida evita il formarsi di “spaccature” con creazione di canali preferenziali per l’eluente con ridotta efficienza di eluizione Secco le differenze di pressione atmosferica (ad es. nelle spedizioni per via aerea) non possono determinare eluizioni spontanee i fenomeni di autoradiolisi sono ridotti precisione e ripetibilità dei volumi eluiti, sono elevate

38 Eluizioni ripetute di un generatore 99Mo/99mTc

39 I KIT TECNEZIATI

40 KIT TECNEZIATI 1 Il Tecnezio è il primo elemento artificiale, ha una chimica molto simile a quella del renio (Re). Ha diversi stati di ossidazione da -1 a +7. Il +7 è il più stabile e poco reattivo ed è quello ottenuto dall’eluizione delle colonne come pertecnectato Tc O4- .

41 KIT TECNEZIATI 2 E’ necessario pertanto ridurre il pertecnectato a stati di ossidazione +4 o +5 per poterlo legare alle molecole. L’agente riducente più largamente impiegato è il cloruro di stagno (Sn Cl2) anidro o didrato E’ indispensabile evitare la presenza di ossigeno che ossida nuovamente il Tc ridotto a pertecnectato, quindi vanno evitati gli aghi di reazione che comportano un ingresso di aria nel vial di reazione.

42 KIT TECNEZIATI 3 il kit di marcatura è costituito da un vial contenente il riducente e la molecola complessante in forma liofila, spesso vi è anche una soluzione tampone od altri eccipienti. Il vial è sottovuoto o contiene un gas inerte (ad es. argon a pressione positiva).

43 Atmosfera di gas inerte
Setto di gomma perforabile Ghiera di metallo a tenuta stagna Atmosfera di gas inerte Riducente Molecola complessante

44 KIT TECNEZIATI 4 Il kit, come viene inviato dal produttore non è radioattivo Dopo l’aggiunta del 99mTc diviene un radiofarmaco p.d. Non è una semplice operazione di ricostituzione di un liofilo, ma una reazione chimica

45 KIT TECNEZIATI 5 Dopo l’aggiunta della soluzione di 99mTc pertecnectato ( 99mTc O4- ), si verifica una reazione tra i tre costituenti principali (pertecnectato, riducente e molecola complessate) con la formazione di: RADIOFARMACO IMPURITA’

46 KIT TECNEZIATI 6 Con l’aggiunta di 99mTc O4- si ottiene pertanto
molecola di interesse a cui è legato chimicamente il Tc ridotto e costituisce il radiofarmaco vero e proprio che si localizzerà preferibilmente nell’organo target di interesse con un tropismo dettato dalla molecola complessate stessa, tuttavia sono inevitabili impurità costituite da Tc pertecnectato, ovvero del Tc che non è stato ridotto (Tc libero, Tc O4- , free ), che tenderà ad accumularsi in tiroide, stomaco, gh. Salivari ed intestino Tc ridotto, ma non legato ( ridotto idrolizzato,Tc O2, reduced unbound) che tende a formare delle microcolloidi, che verranno captate dal sistema reticolo-endoteliale (fegato, milza, midollo osseo) Molecole denaturate ( frammenti, polimeri etc) marcate con Tc

47 KIT TECNEZIATI sommario
99-mTcO4- costituisce l’anione di partenza per la produzione dei radiofarmaci tecneziati ed è una specie molto stabile. Per preparare un radiofarmaco è necessario che il 99mTc formi nuovi legami di coordinazione con dei leganti (L), cioè è necessario rimuovere in parte o completamente gli atomi di ossigeno legati al metallo e sostituirli con atomi coordinanti dei nuovi leganti. In questo processo il 99m-Tc viene ridotto ( si abbassa il suo n° di ossidazione). La reazione comunemente utilizzata nella preparazione di radiofarmaci tecneziati è la seguente: 99mTcO R + L = 99-mTc (L)n in cui R = riducente, L = legante.

48 KIT TECNEZIATI sommario
I riducenti più comunemente usati sono sali di Sn++ . La rimozioni degli atomi di ossigeno legati al tecnezio avviene attraverso la formazione di Sn(OH)4. L’atomo di tecnezio, liberato dall’ossigeno, si può coordinare con L. Il legante L deve essere scelto in modo che formi un complesso con il Tc il più stabile possilbile così da non permettere di ricombinarsi con atomi di ossigeno che sono sempre presenti in soluzione: in questo modo si riformerebbero le specie ossigenate del tecnezio, 99-mTcO e 99-mTcO2 che costituiscono le impurezze. Se non fosse presente il ligando la riduzione del 99-mTcO porterebbe alla formazione del diossido termodinamicamente stabile (tecnezio colloidale, 99-mTcO2). Quando tutto il riducente viene consumato il complesso radiofarmaco-Tc rischia di essere ossidato a 99-mTcO ; per questo è necessario usare i radiofarmaci tecneziati entro un limite di tempo relativamente breve dalla loro preparazione

49 Resa di marcatura , generalmente è accettabile una resa > 95%
MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : NORME GENERALI Le operazioni di marcatura di una molecola con 99mTc devono essere eseguite in modo da ottimizzare le seguenti caratteristiche: Resa di marcatura , generalmente è accettabile una resa > 95% Purezza chimica Purezza radiochimica purezza radionuclidica pH osmolarità stabilità in vitro comportamento biologico distribuzione nei tessuti e metabolismo stabilità in vivo aspetti farmaceutici

50 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : NORME GENERALI
Per quanto riguarda la resa di marcatura e la purezza radiochimica, il ruolo dell’operatore è estremamente rilevante. Se le operazioni di marcatura sono eseguite correttamente, è prevedibile che la stabilità in vitro e in vivo siano ottimizzate e che la biodistribuzione del radiofarmaco sia quella attesa. è necessaria una stretta osservanza delle procedure scritte di marcatura (package insert / procedure del servizio), ogni deviazione dalle stesse deve essere “giustificata” e registrata. La mancata osservanza, soprattutto se ne deriva un detrimento all’accuratezza diagnostica, costituisce responsabilità deontologica e penale.

51 ispezione visiva del liofilo verifica dell’etichetta del vial,
MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELL’OPERATORE In particolare l’operatore dovrà prendere in considerazione i seguenti parametri: ispezione visiva del liofilo verifica dell’etichetta del vial, verifica dell’integrità del vetro del flacone ,del tappo di gomma e dell’anello metallico di tenuta attività totale e volume dell’eluato “età” dell’eluato, compatibilità dell’eluato Eventuale necessità di diluizione,

52 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELL’OPERATORE 1,2,3
ispezione visiva del liofilo contenuto nel vial, prima dell’impiego, questi deve presentarsi come una polvere senza agglomerati umidi verifica dell’etichetta del vial ( le cui caratteristiche devono corrispondere a quelle riportate sulla confezione che contiene i vial) e della data di utilizzo verifica dell’integrità del vetro del flacone ,del tappo di gomma e dell’anello metallico di tenuta

53 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELL’OPERATORE 4,5
attività totale e volume dell’eluato, le cui quantità devono essere compatibili con: Caratteristiche della marcatura (package insert /procedure di servizio) Utilizzo previsto “età” dell’eluato, cioè il tempo trascorso dall’eluizione e dall’eluizione precedente. La quantità di Tc99 è proporzionale all’età, esso compete con il Tc99m nel processo di marcatura . Questo parametro è particolarmente rilevante : nella eluizione del lunedì mattina (eluizione precedente il venerdì o sabato) e nella marcatura di alcune molecole critiche come HMPAO

54 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELL’OPERATORE 6
6. COMPATIBILITA’ dell’eluato di un determinato generatore con la marcatura di un determinato kit. abitualmente nel package insert sono riportate le compatibilità con vari tipi di generatore. Attualmente questo aspetto è meno importante, in pratica tutti gli eluati dei generatori presenti sul mercato occidentale ( in particolare EU) sono utilizzabili per la marcatura dei vari tipi di kit presenti sul mercato

55 7. la diluizione se necessaria, deve essere eseguita:
MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELL’OPERATORE 7 7. la diluizione se necessaria, deve essere eseguita: sull’eluato stesso con soluzione fisiologica F.U., prima dell’aggiunta al vial contenente il liofilizzato. La diluizione di un radiofarmaco già marcato con 99mTc provoca quasi sempre la produzione di impurità radiochimiche (Tc libero o idrolizzato)

56 8. REGISTRAZIONE nome del RADIOFARMACO Ditta produttrice Lotto
MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELL’OPERATORE 8 8. REGISTRAZIONE nome del RADIOFARMACO Ditta produttrice Lotto ELUATO : generatore VOLUME dell’eluato e sua conc. Attiva Concentrazione attiva finale del radiofarmaco Data e ora di preparazione preparatore

57 MARCATURA DI RADIOFARMACI CON ISOTOPI DELLO IODIO

58 MARCATURA DI RADIOFARMACI CON ISOTOPI DELLO IODIO
La chimica dello iodio è ben conosciuta , e i vari isotopi sono stati utilizzati per marcare una vasta gamma di molecole, in particolare le proteine come l’albumina, fibrinogeno, anticorpi. Generalmente però i radiofarmaci iodinati non vengono preparati nel reparto di medicina nucleare, ma vengono forniti dal produttore già pronti per l’uso. Un’eccezione è stata rappresentata dall’introduzione in alcuni paesi di kit per la marcatura con 123 I (T ½ ore) di alcune molecole come l’hippuran, anfetamine, MIBG; utilizzando generalmente un metodo a scambio ionico e senza necessità di purificazione del prodotto finale. Attualmente tale approccio è stato però quasi completamente abbandonato per ragioni commerciali.

59 Marcatura con radionuclide dello Iodio-METODI
monocloruro di iodio: Il metodo è assai blando e non denatura la proteina; solo basse attività specifiche sono ottenibili; cloramina T (sodio p-toluene solfurocloramina): permette di lavorare con Nal* «carrier - free» e quindi di ottenere elevatissime attività specifiche.è però assai forte: denatura in modo abbastanza importante le proteine ,difficile controllo elettrolisi: l'elettrolisi libera iodio isotopico (I2*) da ioduro I* di sodio: la proteina da marcare è posta con Nal* nello scompartimento anodico formato da un crogiuolo di platino di una cella elettrolitica:. Il catodo è separato da una membrana da dialisi, la proteina non viene mai a contatto con agenti ossidanti, pertanto il metodo è assai blando e non denatura la proteina. Alte attività specifIche lattoperossidasi: catalizza l'azione ossidante di piccolissime quantità di H2O2sullo ioduro di sodio; il metodo è assai poco denaturante anche ad elevate attività specifIche; coniugazione: si basa sulla preparazione di coniugati di iodio -3-(p-idrossifenil) - acido propionico-N-idrossi-succinamide (o altre molecole simili) con gli amino gruppi liberi delle proteine: Si provvede quindi alla reazione di scambio dello Iodio inattivo con lo Iodio radioattivo; iodogen (1, 3, 4, 6 tetracloruro - 3a - 6a- difenil glicolurea): lo iodogen,disciolto in CH2C12,è evaporato nel flacone di reazione, forma una pellicola sulle pareti del flacone. Insolubile in acqua, la reazione di ossidazione avviene alla interfaccia pellicola di iodogen-soluzione di proteina.

60 MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111
L’In 111 viene fornito come In Cl3 in soluzione acida; per la marcatura si utilizzano le proprietà chimiche dell’In di precipitare a partire da pH di circa 2 e di formare complessi assai stabili con un gran numero di chelanti. Generalmente si sfrutta il legame tra l’In e un complesso formato dalla molecola da marcare e un chelante intermedio, il più frequentemente usato è il DTPA (acido dietilentriaminopentaacetico)

61 MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111
111 In DTPAMolecola ATTENZIONE!!!! GLI IONI METALLICI PREESENTI NELLA SOLUZIONE O RILASCIATI DA AGHI , TAPPI ETC COMPETONO CON L’In PER IL LEGAME CON IL DTPA Fe DTPAMolecola 111 In -

62 MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111
Con 111 In vengono attualmente marcate parecchie molecole di peptidi coniugate con un chelante intermedio, anticorpi monoclonali. parecchie molecole coniugate possono essere marcate sia con 111 In che con Y90 (ittrio), in questo modo si può con la stessa molecola ottenere un’informazione diagnostica ( con l’In) e praticare la terapia radiometabolica (con l’ittrio).

63 ANTICORPI MONOCLONALI MONOCLONAL ANTIBODIES MAb

64 MAb

65 MAb

66 MAb

67 MAb

68 MAb

69 MAb

70 TEST DI IDENTIFICAZIONE e CONTROLLO DI QUALITA’

71 Lo scopo dei Controlli di Qualità (QC) dei radiofarmaci è quello di assicurare che un prodotto abbia gli standard necessari alla somministrazione ed all’uso che se ne intende fare.

72 QC statistici saltuari di routine a priori a posteriori
Esistono diverse categorie di QC controlli di identificazione controlli fisici controlli chimici controlli radionuclidici controlli radiochimici controlli biologici I QC possono essere: statistici saltuari di routine a priori a posteriori

73 QC Alcuni di questi controlli sono effettuabili su piccole quantità di soluzione o sospensione; lo stesso preparato su cui si effettua il controllo potrà essere somministrato al paziente. Altri controlli devono invece essere effettuati su tutto il preparato o su quantità importanti: sono controlli distruttivi che devono essere effettuati su un campione rappresentativo del lotto e non sullo stesso preparato da somministrare.

74 IDEALMENTE SEMPRE, PRIMA DI PROCEDERE ALLA SOMMINISTRAZIONE
QC – QUANDO? IDEALMENTE SEMPRE, PRIMA DI PROCEDERE ALLA SOMMINISTRAZIONE ma….. Impiego di risorse non trascurabile Il tempo necessario al QC non sempre compatibile con le esigenze cliniche/logistiche Affidabilità dei prodotti in commercio

75 QC – QUANDO? Indicato: ACCETTAZIONE DI UN NUOVO PRODOTTO
ACCETTAZIONE DI UN NUOVO LOTTO ACCETTAZIONE DI UN NUOVO GENERATORE O FORNITORE DI NUCLIDE PER MARCATURA FREQUENZE PRESTABILITE E/O RANDOM PRODOTTI NON REGISTRATI ( utile ottenere dal produttore copia dei certificati di analisi di quel lotto di prodotto impiegato). Talora è comunque necessario verificare in laboratorio la congruità delle caratteristiche del radiofarmaco

76 QC – QUANDO? Mandatorio:
IN CASO DI ANOMALA BIODISTRIBUZIONE NEL DUBBIO DI OPERAZIONI NON CONFORMI ALLA PROCEDURA QUANDO CI SI DISCOSTA,sulla base di evidenza scientifica, DALLE PROCEDURE DEL PRODUTTORE (split dose, attività maggiori) RADIOFARMACI PER TERAPIA, quando la marcatura avviene nella radiofarmacia della Med.Nucl. “HOME” kit

77 QC In generale un test di QC deve essere: semplice
rapido (soprattutto il tempo di esecuzione deve essere tale da permettere l’utilizzo del radiofarmaco stesso) non-distruttivo richiedere una strumentazione /reagenti di comune utilizzo

78 QC Generalmente in una radiofarmacia si effettuano controlli della purezza radiochimica.(RP) il QC dei radiofarmaci, in particolare di quelli tecneziati, dovrebbe essere routinario. La F.U. e i produttori di radiofarmaci forniscono solitamente la documentazione che descrive la procedura raccomandata per il QC. E' stata sviluppata una serie di test veloci, efficaci e discriminanti applicabili ai radiofarmaci prima dell’uso Infatti spesso i radiofarmaci devono essere prodotti, testati e somministrati in un periodo di tempo molto breve. In generale è desiderabile una purezza radiochimica del 95 % (anche se non sempre ottenibile) poichè impurezze radiochimiche hanno una diversa biodistribuzione che altera l'imaging e riduce l’accuratezza del test La PR % viene determinata sia per verificare la qualità delle formulazioni standard o dei kit, sia per stabilire gli standard di una preparazione “in house”.

79 QC I CONTROLLI RADIOCHIMICI hanno lo scopo:
valutare la RP, cioè la % di attività dovuta al radionuclide nella forma chimica desiderata rispetto all’attività totale che può comprendere oltre al radiofarmaco desiderato ed il radionuclide precursore, eventuali sottoprodotti che si formano durante la fase di preparazione. La RP dipende dalla stabilità del radiofarmaco, evolve nel suo periodo di validità. Varia con il tempo trascorso dalla marcatura Possono esserci variazioni nei lotti

80 QC I tipi di impurezze radiochimiche che possono essere presenti nel radiofarmaco variano a seconda dello specifico prodotto in esame, del radionuclide e del metodo di marcatura. Possono essere presenti per esempio molecole marcate dovute a reazioni collaterali alla marcatura o perché già presenti nel prodotto inattivo di partenza molecole marcate in posizioni non desiderate radionuclide libero che non si è legato alla molecola da marcare ( per es.: 111-InCl3 nella preparazione di 111-In-DTPA oppure 131-I nella preparazione di 131-I-norcolesterolo).

81 QC Nei radiofarmaci marcati con Tc99m sono sempre presenti due tipi di impurezze (dovute alla chimica del tecnezio ed al riducente utilizzato): 99m-Tc-IDROLIZZATO RIDOTTO (HR,RU), costituito da biossido di tecnezio, 99-mTcO2, che ha la forma fisica di colloide 99m-Tc LIBERO NON-RIDOTTO (F), costituito dall’anione pertecnectato, 99-mTcO4-

82 QC I kit per la marcatura di prodotti tecneziati sono costituiti non solo dal ligando e dal riducente, ma anche vari eccipienti quali soluzioni tampone (buffer), antiossidanti ecc. L’identificazione chimica di questi eccipienti è teoricamente possibile, ma raramente soddisfa le caratteristiche sopra riportate. Da un punto di vista pratico è più appropriato considerare la componente radioattiva. L’analisi chimica è generalmente inappropriata in relazione alla quantità molto piccola di materiale presente nel kit.

83 QC - Test rapidi per la valutazione della purezza radiochimica
cromatografia su strato sottile (instant thin-layer chromatography - ITLC) CROMATOGRAFIA DI ADSORBIMENTO DI RIPARTIZIONE SCAMBIO IONICO ESCLUSIONE MOLECOLARE HPLC elettroforesi filtrazione

84 QC- ITLC

85 QC- ITLC Rf = Fc /Fs Fc: distanza dall’origine al centro della macchia
Fs: Distanza dall’origine al fronte del solvente

86 QC- ITL 99mTc

87 QC- 99mTc APT 30-51

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89 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA

90 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA
I compiti del TSRM, sono integrati con quelli del radiofarmacista e del medico nucleare. Da un punto di vista normativo le figure professionali tecniche in radiofarmacia non sono state ancora definite da chiari provvedimenti legislativi. Tali attività sono infatti spesso svolte da altre figure professionali ( quali ad es. perito chimico). Schematicamente sono: Approvvigionamento : preparazione dei radiofarmaci assicurazione di qualità: distribuzione: sicurezza: registrazione ed informazione: monitoraggio del risultato:. ricerca e sviluppo.

91 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA
Approvvigionamento : ordine, ricevimento, conservazione e registrazione/inventario dei radiofarmaci, farmaci ancillari, presidi medici e materiale correlato preparazione dei radiofarmaci: include la eluizione dei generatori, ricostituzione di kit, , preparazione di prodotti non disponibili commercialmente e altre operazioni di marcatura assicurazione di qualità: include la verifica funzionale di strumenti, dispositivi ed equipaggiamenti, controllo di qualità dei radiofarmaci (purezza radiochimica, radionuclidica, ecc.)

92 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA
4. dispensazione: di dosi singole o multiple secondo prescrizione medica 5. distribuzione: varie operazioni relative alla dose/i preparate in modo che possano essere utilizzate in luoghi differenti dalla camera calda 6. sicurezza: norme di radioprotezione e di sicurezza più generale impiegando sostanze chimiche o prodotti biologici.

93 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA
7. registrazione ed informazione: delle operazioni eseguite, sia per quanto riguarda il radiofarmaco che la singola dose/paziente

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95 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA
8. monitoraggio del risultato: gamma di attività che garantiscono l’ottimale svolgimento dell’attività (ad esempio che la preparazione del paziente sia adeguata, che siano state indagate possibili interferenze farmacologiche). 9. ricerca e sviluppo.

96 RADIOFARMACI PER LA PET

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99 Anatomic imaging detects structural abnormalities with high accuracy
Fundamental Differences between Anatomic (i.e., CT and MRI) and Molecular (i.e., PET) imaging Czernin J, 2003 Anatomic imaging detects structural abnormalities with high accuracy Size criteria fail to characterize structural abnormalities reliably as malignant or benign This implies that anatomical imaging generally has a high sensitivity for the detection of structural alterations, but a low specificity for further characterizing these abnormalities

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107 REAZIONI AVVERSE AI RADIOFARMACI

108 L’OMS definisce le reazioni avverse ai farmaci (ADR): “ogni effetto nocivo, non intenzionale ed indesiderato di un farmaco che avviene alla corretta posologia, quando esso venga somministrato a scopo di profilassi, diagnosi e terapia”. esclude gli insuccessi terapeutici, gli avvelenamenti accidentali ed intenzionali e l’abuso del farmaco. non include ADR in seguito ad errori di posologia o alla non-compliance dei pazienti. Reazioni avverse da radiofarmaci

109 Numerosità delle segnalazioni di Reazione Avversa ai Radiofarmaci all’EANM (1980-2004)
Reazioni avverse da radiofarmaci

110 Fig.3-Percentuale di ADR ai RadioFarmaci marcati con 99mTc, segnalate all’EANM (1980-2004)
Reazioni avverse da radiofarmaci

111 4-Numerosità delle segnalazioni di Reazione avversa e n
.4-Numerosità delle segnalazioni di Reazione avversa e n. di pazienti che hanno richiesto trattamento medico – EANM Reazioni avverse da radiofarmaci

112 5-Percentuale e numero delle segnalazioni e di pazienti che hanno richiesto trattamento medico per i RadioFarmaci 99mTc (Tc-Rf) e non tecneziati (altriRf)– EANM Reazioni avverse da radiofarmaci