Che cosa è una leucemia? Malattia neoplastica derivante dalla trasformazione di una cellula staminale che perde la sua capacità maturativa e privilegia gli aspetti proliferativi. La proliferazione è il risultato di una sequenza di alterazioni genetiche che determinano una iperespressione di oncogeni e una diminuzione dell’attività di geni oncosoppressori Le alterazioni geniche spesso risultano da importanti alterazioni cromosomiche evidenziabili con esame del cariotipo

Leucemie acute: blocco maturativo + proliferazio-ne Incontrolla-ta Leucemie croniche: proliferazione incontrollata senza blocco maturativo ridotta produzione cellule del sangue mature; presenza di blasti Aumentata produzione cellule del sangue mature +/- funzionali

LEUCEMIA ACUTA MALATTIA NEOPLASTICA DEL SISTEMA EMOPOIETICO NELLA QUALE UN EVENTO TRASFORMANTE COLPISCE UNA CELLULA STAMINALE O UN PROGENITORE IN CUI VIENE PRIVILEGIATA L’ATTIVITA’ DI AUTOMANTENIMENTO RISPETTO A QUELLA MATURATIVA NE CONSEGUE L’ACCUMULO A LIVELLO DEL MIDOLLO E DEL SANGUE PERIFERICO DI CELLULE PIU’ O MENO IMMATURE DEFINITE BLASTI

TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DELLA APOPTOSI ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DEI PROCESSI MATURATIVI

LEUCEMIE ACUTE FISIOPATOLOGIA 1) INSUFFICIENTE E DIFETTIVA PRODUZIONE DI LEUCOCITI (infezioni); ERITROCITI (anemie) E PIASTRINE (emorragie); 2) INFILTRAZIONE DI TESSUTI E ORGANI NON EMOPOIETICI DA PARTE DELLE CELLULE BLASTICHE (organomegalia; danno funzionale) 3) LIBERAZIONE DI CITOCHINE (febbre, algie, calo ponderale, sudorazioni);

LEUCEMIE ACUTE CLINICA IL QUADRO CLINICO E’ FONDAMENTALMENTE SECONDARIO ALL’INSUFFICIENZA MIDOLLARE E SI STABILISCE RAPIDAMENTE: DA 2-3 SETTIMANE A 2-3 MESI. - INSUFFICIENTE PRODUZIONE ERITROCITI: astenia, cardiopalmo, dispnea; INFUFFICIENTE PRODUZIONE PIASTRINE: porpora, ecchimosi, epistassi, gengivorragie, disturbi del visus, ipermenorrea, metroraggie; piu rare: macroematuria, emorragie tratto GI, SNC; INSUFFICIENTE PRODUZIONE LEUCOCITI: infezioni

LEUCEMIE ACUTE CLINICA AI SINTOMI E SEGNI DI INSUFFICIENZA MIDOLLARE SI ASSOCIANO SINOMI GENERALI, SECONDARI ALL’ESPANSIONE DELLA MASSA LEUCEMICA E ALLA LIBERAZIONE DI CITOCHINE: artromialgie; sudorazioni; calo ponderale; astenia; sindrome febbrile (non sempre secondaria ad infezioni);

LEUCEMIE ACUTE ESAME OBIETTIVO SEGNI RELATIVI ALL’ANEMIA E ALLE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE; EPATOMEGALIA, SPLENOMEGALIA, LINFOADENO-MEGALIE E INTERESSAMENTO CUTANEO. SEGNI I INTERESSAMENTO DEL SNC E DEI NERVI CRANICI.

LEUCEMIE ACUTE DIAGNOSI SANGUE PERIFERICO; ASPIRATO MIDOLLARE (in rari casi completato con BIOPSIA OSSEA); IMMUNOFENOTIPO; CARIOTIPO; BIOLOGIA MOLECOLARE;

Leucemia Acuta Mieloide (LAM)

Leucemia Acuta Linfoblastica (LAL)

ANOMALIE CITOGENETICHE E CLASSIFICAZIONE DELLE LA ESAME DEL CARIOTIPO DIRETTAMENTE O DOPO COLTURA CON O SENZA AGENTI SINCRONIZZANTI EVIDENZIABILI CLONI PRINCIPALI E SUBCLONI CHE POSSONO CONTENERE ANOMALIE AGGIUNTIVE TALVOLTA ANOMALIE NON EVIDENZIABILI CON CARIOTIPO

ANOMALIE CITOGENETICHE E CLASSIFICAZIONE DELLE LA L’ALTERAZIONE GENOMICA CHE RISULTA DA UN RIARRANGIAMENTO CITOGENETICO PUO’ ESSERE IDENTIFICATA ATTRAVERSO UNA ANALISI DIRETTA DEL DNA O DELL’RNA MEDIANTE PCR L’ANALISI MOLECOLARE E’ INOLTRE UTILE AL MONITORAGGIO DELLA MALATTIA MINIMA RESISDUA

GENETICA MOLECOLARE DELLA LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE CIRCA IL 60% DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI “DE NOVO” (NON SECONDARIE) HANNO UNA ALTERAZIONE CROMOSOMICA NUMERICA O STRUTTURALE “NON RANDOM”, IDENTIFICABILE CON LE METODICHE DI ANALISI CITOGENETICA

La ricerca di alterazioni citogenetiche e molecolari nella gestione clinica delle neoplasie ematologiche: E’ utilizzata routinariamente per: confermare la diagnosi morfologica ed immunofenotipica identificare fattori prognostici valutare la malattia minima residua

LEUCEMIE ACUTE REMISSIONE: CELLULE BLASTICHE MIDOLLARI<5%; NORMALIZZAZIONE DEL QUADRO EMA- TOLOGICO PERIFERICO; ASSENZA DI LOCALIZZAZIONI EXTRAMI- DOLLARI

LEUCEMIE ACUTE TERAPIA INDUZIONE: SOMMINISTRAZIONE DI AGENTI CITOTOSSICI AL FINE DI ERADICARE IL CLONE BLASTICO. I FARMACI PRINCIPALI SONO: CITOSINA ARABINOSIDE, ANTRACICLINE E SIMILI (adriamicina, doxorubicina, idarubicina, mitoxantrone); CONSOLIDAMENTO: PER CERCARE DI AVVICINARE LA “REMISSIONE” ALLA “GUARIGIONE” VENGONO SOMMINISTRATI ALTRI 1-2 CICLI DI POLICHEMIOTERAPIA;

LEUCEMIE ACUTE TERAPIA TERAPIA INIZIALE: POLICHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE (ARA-C, ANTRA- CICLINE) ALTRI FARMACI: MITOXANTRONE, VP-16, 6-TIOGUANINA, CICLOFOSFA-MIDE 15-20% RESISTENTI 5-15% DECESSI IN INDUZIONE 65-75% REMISSIONE

OPZIONI TERAPEUTICHE SUCCESSIVE LEUCEMIA ACUTE OPZIONI TERAPEUTICHE SUCCESSIVE AI CICLI DI INDUZIONE E CONSOLIDAMENTO CONCETTO DI ALTO RISCHIO

Fattori prognostici negativi Eta’ avanzata Cariotipo sfavorevole Espressione multidrug resistance Precedente mielopatia clonale Elevato numero di WBC alla diagnosi Piastrinopenia severa Elevata LDH Ipoalbuminemia Necessità di ventilazione meccanica Iperespressione Bcl-2 Mutazioni del gene del retinoblastoma Espressione del CD34 Espressione aberrante di CD56 Elevati valori di selelctina L Bassa espressione di Fms Mutazioni di Flt-3

LEUCEMIE ACUTE TERAPIA DI SUPPORTO INFEZIONI: ISOLAMENTO; RIDUZIONE CARICA BATTERICA E MICOTICA TUBO DIGERENTE; TRATTAMENTO ANTIBATTERICO ED ANTIMICOTICO AREE PERIORIFIZIALI E CAVO ORALE; TERAPIA ANTIBIOTICA ED ANTIMICOTICA GUIDATA DAL LABORATORIO IN CASO DI SDR. FEBBRILE; FATTORI DI CRESCITA;

LEUCEMIE ACUTE TERAPIA DI SUPPORTO ANEMIA: TRASFUSIONE DI UNITA’ DI GLOBULI ROSSI CONCENTRATI. Hb >9g/dl PIASTRINOPENIA: TRASFUSIONE DI PIASTRINE. PLT>20.000/mmc (generalmente 2-3 aferesi settimana) CID: supporto piastrinico giornaliero; acido tranexamico;

PROBLEMATICHE DEL PAZIENTE CON LEUCEMIA ACUTA Infezioni Supporto trasfusionale Emorragie Mucosite Gestione CVC Adeguata nutrizione Bilancio idrico

Complicanze infettive: cause Granulocitopenia Tossicità mucosale con perdita della barriera GI CVC

Complicanze infettive: procedure da attuare Profilassi antibatterica e antimicotica sistemica Profilassi antibatterica e antimicotica topica (colluttori) Indagini microbiologiche (tampone cavo orale-nasale, ricerca batteri e miceti nelle feci, nelle urine) Limitare e selezionare le visite ai malati Isolamento Igiene del malato e del personale (NB mani) Gestione CVC Emocolture/urinocolture Diagnostica radiologica (Rx standard/TAC) Impiego del fattore di crescita (G-CSF)

Complicanze emorragiche: cause piastrinopenia possibile CID infezioni/febbre Complicanze emorragiche: procedure terapeutiche valutazione clinica del paziente (cute, mucose, urine, feci …) supporto trasfusionale con piastrine supporto trasfusionale con plasma acido tranexamico no farmaci antiaggreganti e/o anticoagulanti

MUCOSITE CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA VIRUS ERPETICI DOLORE INFEZIONI INADEGUATA ALIMENTAZIONE ORALE

CVC TIPOLOGIA CVC FUNZIONI COMPLICANZE DA POSIZIONAMENTO COMPLICANZE TARDIVE GESTIONE

NUTRIZIONE MONITORAGGIO PESO IDRATAZIONE ORALE PARENTERALE

Monitoraggio bilancio idrico: quantità di liquidi infusi (farmaci, idratazione, trasfusione, NPT, …) quantità di liquidi assunti p.o. dal paziente urine delle 24 h diarrea (?) febbre (?) peso x 2-3 al dì stato di idratazione della cute e delle mucose presenza di edemi