ANEMIA: RIDUZIONE DELLA QUANTITA’ TOTALE DI Hb LIEVE 10 g/dl < Hb < 11.5 g/dl MODERATA 8 g/dl < Hb < 10 g/dl SEVERA Hb < 8 g/dl

ANEMIA - SINTOMI E SEGNI CLINICI ANEMIA ACUTA: A RAPIDA INSORGENZA CON DIFFICILE ADATTAMENTO DA PARTE DEL PAZIENTE SINTOMATOLOGIA OBIETTIVITA’ ASTENIA INTENSA  PALLORE CUTE E DISPNEA AL MINIMO SFORZO MUCOSE CARDIOPALMO  SOFFIO SISTOLICO CEFALEA PULSANTE  TALVOLTA ITTERO - VERTIGINI E LIPOTIMIE SUBITTERO

ANEMIA - SINTOMI E SEGNI CLINICI ANEMIA CRONICA: AD ANDAMENTO INSIDIOSO, SPESSO SENZA SINTOMATOLOGIA ECLATANTE SINTOMATOLOGIA MODERATA ASTENIA DISPNEA DA SFORZO RIDUZIONE CAPACITA’ DI CONCENTRAZIONE E MEMORIA OBIETTIVITA’ PALLORE CUTE E MUCOSE SE ANEMIA GRAVE: SOFFIO SISTOLICO

CLASSIFICAZIONE ANEMIE I GRUPPO RIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROBLASTI II GRUPPO RIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROCITI III GRUPPO RIDOTTA SINTESI DI EMOGLOBINA IV GRUPPO RIDOTTA SOPRAVVIVENZA DEGLI ERITROCITI

MECCANISMO PATOGENETICO GRUPPO I II III IV ERITROBLASTOGENESI difettiva normale normale normale ERITROCITOFORMAZIONE normale difettiva normale normale SINTESI EMOGLOBINICA normale normale difettiva normale SOPRAVVIVENZA ERITROCITI normale normale normale difettiva

ANEMIE - I GRUPPO RIDOTTA FORMAZIONE ERITROBLASTI ANEMIA NORMOCROMICA, NORMOCITICA RIDUZIONE DI EMATOCRITO, NUMERO ERITROCITI, Hb; RIDUZIONE O ASSENZA RETICOLOCITI; ASSENZA ERITROBLASTI; IPERSIDEREMIA ERITROBLASTOPENIA CONGENITA ERITROBLASTOPENIA ACQUISITA ANEMIA DA INSUFFICIENZA RENALE

ANEMIE - II GRUPPO RIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI ANEMIA NORMOCROMICA, MACROCITICA RIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI SPESSO MACROCITI RIDUZIONE RETICOLOCITI IPERPLASIA ERITROBLASTICA CARENZA Vit. B12 o FOLATI (anemie megaloblastiche) ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE ANEMIA SATURNINA

ANEMIE MEGALOBLASTICHE LA CAUSA PRINCIPALE DELLA ANEMIE MEGALOBLASTICHE E’ UN DIFETTO NELLA SINTESI DEL DNA. A LIVELLO DEGLI ERITROBLASTI SI VERIFICA UNA SPROPORZIONE FRA LA SINTESI DI EMOGLOBINA CHE CONTINUA E LA SINTESI DI DNA CHE E’ RITARDATA GLI ERITROBLASTI DIVENTANO PIU’ GRANDI E MUOIONO CON FACILITA’ ALL’INTERNO DEL MIDOLLO QUELLI CHE ARRIVANO A MATURARE COMPLETAMENTE DANNO ORIGINE A GLOBULI ROSSI DI DIMENSIONI AUMENTATE (MACROCITI)

DIFETTO DI SINTESI DEL DNA: CAUSE CARENZA DI VITAMINA B12 CARENZA DI FOLATI FARMACI

VITAMINA B12 IL FABBISOGNO GIORNALIERO E’ DI 2.5 g, NORMALMENTE FORNITI DA UNA DIETA ADEGUATA L’ORGANISMO E’ IN GRADO DI IMMAGAZZINARE 2-5mg, DI CUI LA META’ NEL FEGATO IN CARENZA DI INTRODUZIONE O IN CASO DI MALASSORBIMENTO OCCORRONO ALCUNI ANNI PRIMA CHE SI MANIFESTI L’ANEMIA

METABOLISMO DELLA VITAMINA B12

CAUSE DI CARENZA DI VITAMINA B12 INSUFFICIENTE APPORTO Dieta vegetariana DEFICIT DI ASSORBIMENTO DEFICIT DI FATTORE INTRINSECO: anemia perniciosa, gastrectomia totale, gastroresezione parziale con gastrite atrofica del moncone, distruzione della mucosa PATOLOGIA ILEALE: ileite terminale, sprue tropicale, resezione dell’ileo, by pass ileale (fistole gastro-coliche o digiuno-coliche) AUMENTATO CONSUMO DA PARTE DI MICRORGANISMI INTESTINALI: diverticolosi del tenue, ansa cieca, infestazione Botriocefalo FARMACI : protossido di azoto

CLINICA SINTOMI DELL’ANEMIA PATOLOGIA GASTRO-INTESTINALE LESIONI NEUROLOGICHE

LABORATORIO POSSIBILE INCREMENTO DI BILIRUBINA, SIDEREMIA, FERRITINA AUMENTO DELLA LDH PROPORZIONALE AL GRADO DI ANEMIA: LDH1>LDH2 INCREMENTO DEL LISOZIMA SIERICO ERITROPOIETINA ALTA MA MENO CHE IN ALTRE ANEMIE DI PARI GRAVITA’. BRUSCO CALO DOPO 1 GIORNO DI TERAPIA (TROPPO RAPIDO PER ESSERE CONDIZIONATO DALL’EMATOCRITO) BASSI LIVELLI SIERICI DI VIT B12 (<100g/ml, VN:200-900) ELEVATI SIERICI DI ACIDO METILMALONICO E DI OMOCISTEINA, INDICATORI DEL DEFICIT TESSUTALE SGOT ELEVATE

TERAPIA SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE DI VIT B12 (1000g/die per 2 settimane, poi una volta al mese per tutta la vita) RAPIDA NORMALIZZAZIONE DI SIDEREMIA, BILIRUBINA, LDH, EPO RIDUZIONE DELLA MEGALOBLASTOSI, CHE INIZIA A 12 ORE ED E’ COMPLETA ENTRO 2-3 GIORNI RETICOLOCITOSI IN 3-5 GIORNI

FOLATI: SORGENTI I VEGETALI: NE CONTENGONO MEDIAMENTE 1mg per 100 g DI PESO SECCO LA FRUTTA: SPECIALMENTE LIMONI, BANANE, MELONI FEGATO, RENE, FUNGHI DIETE BILANCIATE CONTENGONO 400-600g di folati LA PERDITA DI FOLATI PUO’ ESSERE CAUSATA DA ECCESSIVA COTTURA SPECIE IN ABBONDANTE ACQUA

ACIDO FOLICO: FABBISOGNO IN UN INDIVIDUO NORMALE IL FABBISOGNO GIORNALIERO E’ DI 50g/die UNA DIETA ADEGUATA DEVE CONTENERE ALMENO 0.4mg/die L’ORGANISMO CONTIENE CIRCA 5mg TOTALI DI ACIDO FOLICO; IN CASO DI APPORTO INSUFFICIENTE (<5 g/die), L’ANEMIA SI INSTAURA IN 4 SETTIMANE

FOLATI: ASSORBIMENTO LUME INTESTINALE EPITELIO INTESTINALE CIRCOLAZIONE MESENTERICA

CARENZA DI FOLATI INSUFFICIENTE INTRODUZIONE DIETA INADEGUATA (anziani, alcolisti) AUMENTATO CONSUMO gravidanza, allattamento, accrescimento, emolisi cronica, eritropoiesi inefficace, neoplasie ALTERATO METABOLISMO farmaci inibitori della diidrofalato-reduttasi (metotrexate, pirimetamina, pentamidina)

ANEMIA DA CARENZA DI FOLATI CLINICA SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLA CARENZA DI VIT. B12 AD ECCEZIONE DEI SINTOMI NEUROLOGICI QUADRO EMATOLOGICO E MIDOLLARE: IDEM DIAGNOSI: DOSAGGIO DEI FOLATI SIERICI (6-20 ng/ml) ED ERITROCITARI TERAPIA: 1-5mg/die di folati per os. In alcuni giorni si verifica incremento dei reticolociti, l’emoglobina si normalizza in 1-2 mesi

FARMACI RESPONSABILI DI ANEMIA MEGALOBLASTICA ANTIFOLATI: metotrexate, pirimetamina, trimetoprim, clorguanina ANALOGHI PURINICI: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, acyclovir ANALOGHI PIRIMIDINICI: 5-fluorouracile, zidovidina INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE REDUTTASI: idrossiurea, citosina arabinoside ANTICONVULSIVANTI: fenitoina, fenobarbital, primidone CONTRACCETTIVI ORALI ACIDO p-AMINOSALICILICO NEOMICINA ARSENICO

ANEMIE - III GRUPPO RIDOTTA SINTESI EMOGLOBINA ANEMIA IPOCROMICA E MICROCITICA; NUMERO NORMALE O RELATIVAMENTE ALTO DI ERITROCITI; TALASSEMIE CARENZA DI FERRO ANEMIA ASSOCIATA A FLOGOSI CARENZA vit. B6 CARENZA PROTEICA GRAVE

MOLECOLA DELL’EMOGLOBINA

MODIFICAZIONI EMOGLOBINA DURANTE LO SVILUPPO PRE E POST-NATALE 100 80 60 % Hb PRESENTE 40 20

EMOGLOBINOPATIE Le emoglobinopatie vengono trasmesse con vari meccanismi genetici: Autosomico codominante (sia il gene alterato che quello normale, vengono trasmessi). Autosomico dominante Autosomico recessivo Doppia eterozigosi: si verificano due diverse mutazioni

ANEMIA FALCIFORME HbS: aminoacido n°6 (glutamina) della catena ß è sostituito dalla valina. Quando la pO2 si riduce, le molecole assumono la configurazione Desossi, polimerizzano formano cristalli birifrangenti all’interno dell’eritrocita deformandolo a falce. Questi GR sono rigidi e vengono captati e distrutti dai macrofagi: anemia; agglutinano: infarti. CLINICA: anemia emolitica cronica, crisi dolorose per infarti ossei ed episodi tromboembolici

ANEMIA FALCIFORME DIAGNOSI: Fenomeno della falcizzazione dopo incubazione delle emazie con una sostanza riducente come il metabisolfito di sodio Elettroforesi dell’Hb : la HbS migra più lentamente dell’HbA

TALASSEMIE Gruppo eterogeneo di disordini genetici della sintesi emoglobinica caratterizzati da un disturbo della produzione delle catene globiniche. Nella maggior parte delle talassemie la struttura della catena è normale anomala è la sintesi proteica.Tuttavia alcuni tipi di talassemia risultano da una inefficiente sintesi di catene globiniche strutturalmente anomale.

TALASSEMIA MAJOR (I) I GENOTIPI DIVERSI DIFETTI GENETICI GRAVI STANNO ALLA BASE DELLA CLINICA E CAUSANO ° O + TALASSEMIE NELLE QUALI LA PRODUZIONE DI EMOGLOBINA A E’ SCARSISSIMA. A CAUSA DELLA PLURALITA’ DEI DIFETTI TALASSEMICI DEI GENI GLOBINICI, IL GENOTIPO DELLA MALATTIA NON E’ SOLO UNA OMOZIGOSI PER UN DIFETTO MICROCITEMICO GRAVE MA MOLTO PIU’ SPESSO UNA ETEROZIGOSI COMPOSTA PER DUE DIVERSE MUTAZIONI TALASSEMICHE

TALASSEMIA MAJOR (II) QUADRO CLINICO FANNO PARTE ORMAI DELLA STORIA DELLA MALATTIA. DAL PRIMO SEMESTRE DI VITA: ANORESSIA E ARRESTO DI CRESCITA RICORRENTI EPISODI FEBBRILI EPATO-SPLENOMEGALIA DI ENORMI DIMENSIONI AUMENTO DEL VOLUME DEL CAPO PER INGRANDIMENTO DELLE OSSA DEL CRANIO, DEFORMAZIONE DEI CARATTERI FACCIALI PER SPORGENZA DEGLI ZIGOMI, AVALLAMENTO DELLA RADICE NASALE, PROGNATISMO CON SPORGENZA DELLA ARCATA DENTALE SUPERIORE, MALOCCLUSIONE; SOLLEVAMENTO DEL LABBRO SUPERIORE. IN POCHI ANNI RAGGIUNGE CARATTERITICHE DI TIPO MONGLOIDE

ANEMIA SIDEROPENICA ANEMIA LEGATA A RIDUZIONE DEI DEPOSITI DI FERRO DELL’ORGANISMO. VIENE COMPROMESSA LA SINTESI DELL’EME, MENTRE LA PRODUZIONE MIDOLLARE DI ERITROBLASTI E LA VITA MEDIA DEGLI ERITROCITI E’ NORMALE

FERRO NELL’ORGANISMO UN ORGANISMO NORMALE POSSIEDE UN PATRIMONIO IN FERRO PARI A 2-5 GRAMMI NEL MASCHIO 50 mg/kg NELLA FEMMINA 35 mg/kg DEPOSITI NEL MASCHIO 1000 mg NELLA FEMMINA 200 - 400 mg

FERRO CIRCOLANTE 0.1% DEL FERRO CIRCOLA NEL SANGUE LEGATO ALLA TRANSFERRINA IN QUESTO MODO IL FERRO ASSORBITO A LIVELLO DELLA MUCOSA GASTRICA ALL’ERITRONE MIDOLLARE SUCCESSIVAMENTE CIRCOLA SOTTO FORMA DI EMOGLOBINA NEI GLOBULI ROSSI E SUCCESSIVAMENTE IMMAGAZZINATO NEL SRE COME FERRITINA E EMOSIDERINA <2 mg/die ENTRA NELLE CELLULE EPATICHE DOVE E’ UTILIZZATO PER LA SINTESI DI ALTRE PROTEINE CONTENENTI FERRO

FERRO DEI DEPOSITI: FERRITINA PROTEINA UBIQUITARIA MA PARTICOLARMENTE CONCENTRATA NEL MIDOLLO, FEGATO, MILZA FORMA DI DEPOSITO IN CUI IL FERRO E’ RAPIDAMENTE MOBILIZZABILE PER COMPENSARE VARIAZIONI DI RICHIESTE. IN QUESTO MODO SI POSSONO RENDERE RAPIDAMENTE DISPONIBILI 700mg NEL MASCHIO E 230mg NELLA FEMMINA

ASSORBIMENTO ED ELIMINAZIONE DEL FERRO FERRO ALIMENTARE ~10-30mg/die % ASSORBITA / DIE ~ 5-10% FERRO ELIMINATO CON: BILE, URINE , SUDORE, DESQUAMAZIONE INTESTINALE 0.6-1.6mg/die MESTRUAZIONI 20-40mg/mese

FERRO NELL’ORGANISMO Composti funzionali -EMICI Emoglobina 1800 – 2800 mg Mioglobina 300 – 600 mg Enzimi 8 – 10 mg -NON EMICI Proteine e enzimi 1 mg Composti di trasporto -Transferrina 2 – 4 mg Composti di deposito -Ferritina Emosiderina 300 – 1200 mg Ferro totale nell’organismo 2410 – 4615 mg

CARENZA MARZIALE: CAUSE NEL SESSO FEMMINILE IPERMENORREA GRAVIDANZE PATOLOGIE GASTRO-DUODENALI (ulcera, resezioni, melena, ematemesi, ernia jatale) METRORRAGIE EMORROIDI DONAZIONI DI ANGUE PATOLOGIE INTESTINALI (colite ulcerosa, poliposi intestinale, ca.colon) EPISTASSI

BILANCIO MARZIALE IN GRAVIDANZA FERRO CEDUTO AL FETO 270 FERRO NELLA PLACENTA E CORDONE 90 PERDITA DI SANGUE DURANTE IL PARTO 150 PERDITE BASALI (URINE, FECI, SUDORE) 170 AUMENTO DELLA MASSA ERITROCITARIA 450 TOTALE 1.130 FERRO RECUPERATO DOPO IL PARTO 450 COSTO NETTO DELLA GRAVIDANZA 680

CARENZA MARZIALE: CAUSE NEL SESSO MASCHILE PATOLOGIA GASTRO-DUODENALE (ulcera, melena, ematemesi, gastroresezione, varici esofagee, ca. gastrico, ca.esofageo, ernia jatale) DONAZIONI DI SANGUE EMORROIDI E PROCTORRAGIE PATOLOGIE INTESTINALI (ca.colon, colite ulcerosa) EMATURIA EPISTASSI

ANEMIE - IV GRUPPO RIDOTTA SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA ACCORCIAMENTO VITA MEDIA ERITROCITI; ANEMIA NORMOCROMICA, NORMO O MODERATAMENTE MACROCITICA; ELEVATO NUMERO RETICOLOCITI; ALTERAZIONI DELL’ERITROCITA (strutturali, metaboliche) EMOLISI IMMUNE EMOLISI MECCANICA

ANEMIE EMOLITICHE SONO DOVUTE A UN ACCORCIAMENTO DELLA VITA MEDIA DEI GLOBULI ROSSI (120 gg) L’ERITRONE MIDOLLARE HA UNA CAPACITA’ DI RISERVA FUNZIONALE E PUO’ AUMENTARE LA SUA PRODUZIONE FINO A 6 VOLTE IL NORMALE (EMOLISI COMPENSATA) QUANDO LA VITA MEDIA DEL GLOBULO ROSSO E’ INFERIORE AI 20 GIORNI (1/6 DEL NORMALE) SI VERIFICA ANEMIA (EMOLISI SCOMPENSATA)

ANEMIE EMOLITICHE SEGNI DI EMOLISI SEGNI DI IPERFUNZIONE DELL’ERITRONE AUMENTO DEL BILINOGENO FECALE E DELL’UROBILINURIA AUMENTO DELLA BILIRUBINA NON CONIUGATA RIDUZIONE DELLA VITA MEDIA DELLE EMAZIE RIDUZIONE APTOGLOBINA SIERICA EMOGLOBINURIA SEGNI DI IPERFUNZIONE DELL’ERITRONE RETICOLOCITOSI IPERPLASIA ERITROBLASTICA AUMENTO DEL TURN-OVER DEL FERRO PLASMATICO

EMOLISI - LABORATORIO AUMENTO DELLA BILIRUBINA TOT. E INDIRETTA AUMENTO LDH RIDUZIONE DELL’EMOGLOBINA GLICOSILATA RETICOLOCITOSI SEGNI DI EMOLISI INTRAVASCOLARE: EMOGLOBINEMIA EMOGLOBINURIA RIDUZIONE DELL’APTOGLOBINA ASPIRATO MIDOLLARE IPERPLASIA ERITROPOIESI

EMOLISI - PATOGENESI A) CAUSE INTRACORPUSCOLARI ALTERAZIONE O MALFORMAZIONE INTRINSECA DELL’ERITROCITA es. anemie emolitiche da difetto di membrana, enzimopatie B) CAUSE EXTRACORPUSCOLARI AGGRESSIONE ESTERNA ALL’ERITROCITA es. anemie emolitiche autoimmuni C) CAUSE MISTE ERITROCITA ANORMALE CHE VA INCONTRO A LISI SOLO SE ESPOSTO A SOSTANZE PARTICOLARI es. anemia emolitica da deficit di G -6PDH

MEMBRANA ERITROCITARIA E’ COSTITUITA DA: - PROTEINE - 52% - LIPIDI - 40% - CARBOIDRATI - 8% DUE PARTI: 1. DOPPIO STRATO LIPIDICO 2. CITOSCHELETRO

MEMBRANA ERITROCITARIA GLICOFORINA COMPONENTE 3 ANCHIRINA SPECTRINA ACTINA

ANEMIA EMOLITICA DA FARMACI MECCANISMO D’AZIONE: IL FARMACO VIENE METABOLIZZATO INTER- AGISCE CON L’Hb GENERANDO PEROSSIDO DI IDROGENO FORMAZIONE DISOLFURI MISTI DI GLUTATIONE CON LA CISTEINA 93 DELL Hb PERDITA DELL’EME DALLA GLOBINA PRECI- PITAZIONE FORMAZIONE DI CORPI DI HEINZ RIGIDITA’ DI MEMBRANA LISI

ANEMIA EMOLITICA DA FARMACI - ACETANILIDE - PRIMACHINA - BLU DI METILENE - SULFACETAMIDE - ACIDO NALIDIXICO - SULFAMETOXAZOLO - NAFTALENE - SULFAILAMIDE - NIRIDAZOLO - SULFAPIRIDINA - NOTROFURANTOINA - TIAZOLSULFONE - PAMACHINA - BLU DI TOLIUDINA - PENTACHINA - TRINITROTOLUENE - FENILIDRAZIONA

ANEMIE EMOLITICHE IMMUNI 1. ANEMIA EMOLITICA ISOIMMUNE 2. ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE A) CRONICA B) ACUTA

ANEMIA NELLA PATOLOGIA ONCOEMATOLOGICA (1) L’anemia è una manifestazione comune E’ causa di morbidità e riduce la qualità della vita con ripercussioni di carattere assistenziale sul malato e i familiari Stanchezza, debolezza Il benessere fisico risulta migliore con valori di Hb  12 g/dl

ANEMIA NELLA PATOLOGIA ONCOEMATOLOGICA (2) Cause dell’anemia: Chemio/radioterapia Inadeguata produzione di EPO Ridotta risposta all’EPO endogena Infiltrazione midollare Perdite di sangue Terapia: Supporto trasfusionale per le forme gravi Considerare trattamento con EPO

IMPIEGO DELL’ERITROPOIETINA Linee-guida ASCO/ASH - Blood, JCO 2002 Raccomandazioni: l’uso di eritropoietina viene raccomandato come scelta terapeutica in pazienti con anemia associata a chemioterapia e con una concentrazione emoglobinica < 10 g/dl

Miglioramento della QoL al crescere dell’Hb 168 410 544 844 1426 1134 466 156 Gabrilove 160 313 391 547 753 770 352 59 Demetri 223 287 308 833 918 740 267 - Glaspy